药物临床前研究概论.pptx

药物临床前研究概论药物临床前研究概论药物临床前研究概论第1页新药开发基础过程新药开发基础过程n选题与论证立题设计方案临床前研究临床试验申报与审批临床试验生产申报与审批转让或保护投产与销售药物临床前研究概论第2页什么是临床前研究什么是临床前研究n广义临床前研究（新药发觉、新药筛选、狭义临床前研究）n狭义临床前研究（药品注册管理方法第二十一条）P200药物临床前研究概论第3页什么是临床前研究什么是临床前研究n关键内容之一是毒理学评价n表达为新药临床前安全性评价药物临床前研究概论第4页药品安全性评价药品安全性评价n新药安全性评价药品审评中心负责n药品再评价及不良反应监测药品评价中心药物临床前研究概论第5页三个缩写三个缩写nDSE（Drug Safety Evaluation）药品安全性评价nSFDA（State Food and Drug Administration）国家食品药品监督管理局nICH（International Conference on Harmonization）国际(药品注册)协调会议 药物临床前研究概论第6页新药临床前安全性评价内容新药临床前安全性评价内容n详见第五章药物临床前研究概论第7页第一节第一节药品临床前研究目标和意义药物临床前研究概论第8页一、新药临床前安全性评价目标意义是什么药物临床前研究概论第9页目标目标n淘汰危害大n权衡有危害n经过危害小药物临床前研究概论第10页意义意义n使安全、有效、质量可控药品上市n为人类健康服务药物临床前研究概论第11页药害事件药害事件n检索药物临床前研究概论第12页二、药品研究开发机构要具备什么条件药物临床前研究概论第13页药品注册管理方法药品注册管理方法第二十三条第二十三条n人员n硬件n软件药物临床前研究概论第14页三、怎样正确评定新药临三、怎样正确评定新药临床前安全性评价床前安全性评价药物临床前研究概论第15页一分为二一分为二n科学性n不足药物临床前研究概论第16页科学性科学性n对应动物模型建立n能够对临床前毒理学评价进行预测药物临床前研究概论第17页不足不足n种属差异性n数量有限性n特异性反应n疾病干扰性n结果假象性药物临床前研究概论第18页第二节第二节 药品临床前研究内容药品临床前研究内容药物临床前研究概论第19页包含包含n同前药物临床前研究概论第20页一、新药研发过程是什么一、新药研发过程是什么n自学药物临床前研究概论第21页二、什么是新药研发模仿二、什么是新药研发模仿创新创新n自学药物临床前研究概论第22页三、怎样进行药品化学结三、怎样进行药品化学结构确证构确证药物临床前研究概论第23页普通采取方法普通采取方法n元素分析n官能团分析n四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）nX射线衍射药物临床前研究概论第24页基础标准基础标准n提供充分试验数据和图谱n正确进行解析n能够确凿证实药品分子结构药物临床前研究概论第25页四、怎样对药品进行规范四、怎样对药品进行规范化命名化命名n已经有药品：中国药品通用名称n新药品：依据n标准：科学、明确、简短；词干、系统性药物临床前研究概论第26页五、怎样进行药品合成工五、怎样进行药品合成工艺优选与研究艺优选与研究药物临床前研究概论第27页药品合成研制过程分为药品合成研制过程分为n试验室研究阶段n小量试制阶段n中试生产阶段药物临床前研究概论第28页试验室研究阶段任务试验室研究阶段任务n尽快合成n确证结构n测定理化参数n了解性质n分离纯化伎俩：重复分馏、屡次重结晶、各种层析技术药物临床前研究概论第29页小量试制阶段任务小量试制阶段任务n提供足够数量药品供临床前评价研究n提出一条基础适合于中试生产合成工艺路线药物临床前研究概论第30页工艺路线考虑原因工艺路线考虑原因n步骤越短、产率越高n流程简单、常规设备n原料充分、价格低廉n生产安全、环境保护n回收利用、降低成本药物临床前研究概论第31页中试生产阶段中试生产阶段n向工业生产过渡主要步骤药物临床前研究概论第32页六、怎样进行中药、天然六、怎样进行中药、天然药品有效成份或有效部位药品有效成份或有效部位提取方法研究提取方法研究n自学药物临床前研究概论第33页七、怎样进行药品理化性七、怎样进行药品理化性质研究质研究n药品化学结构决定药品理化性质n理化性质影响药品在体内吸收、分布、代谢和排泄过程药物临床前研究概论第34页性状性状药物临床前研究概论第35页物理常数物理常数药物临床前研究概论第36页溶解度溶解度药物临床前研究概论第37页分配系数分配系数nP=C油/C水n适当脂溶性，扩散经过生物膜n适当水溶性，有利于药品在体内运转药物临床前研究概论第38页分配系数分配系数n模拟生物体内药品在油相和水相之间分配n正辛醇/水n正辛烷/水药物临床前研究概论第39页解离度解离度n吸收：非解离形式n药效：解离形式药物临床前研究概论第40页多晶型多晶型n同质异晶体不但理化性质不一样，生物利用度和生物活性也往往有显著差异药物临床前研究概论第41页立体异构现象立体异构现象n几何异构和光学异构均可造成药理作用差异n相同药理作用但强度不一样n相反药理作用n不一样药理作用药物临床前研究概论第42页八、什么是原料、辅料？八、什么是原料、辅料？怎样对原料药起源进行管怎样对原料药起源进行管理理药物临床前研究概论第43页原料原料n对制剂来说，指活性药品成份n对化学合成药品来说，指反应原料、溶剂、催化剂等药物临床前研究概论第44页辅料辅料n指生产药品和调配处方时所用赋形剂和附加剂药物临床前研究概论第45页药品注册管理方法药品注册管理方法第二十五条第二十五条n确保原料药起源正当药物临床前研究概论第46页九、怎样进行药品剂型选九、怎样进行药品剂型选择和处方筛选择和处方筛选药物临床前研究概论第47页药品剂型定义药品剂型定义n药品应用于临床必须设计处方，加工成适宜于医疗或预防应用形式，称为药品剂型n广义药品剂型包含剂型、处方成份、辅料和制造工艺等药物临床前研究概论第48页药品剂型选择主要性药品剂型选择主要性n试验必需n最终供病人使用药物临床前研究概论第49页药品剂型选择最终目标药品剂型选择最终目标n研制出疗效好、毒副作用小、性能稳定和生产与使用方便药品剂型药物临床前研究概论第50页剂型设计主要影响原因剂型设计主要影响原因n临床需要n药品理化性质与药理特征n药品稳定性n辅料选择药物临床前研究概论第51页十、怎样进行化学原料药十、怎样进行化学原料药质量研究质量研究药物临床前研究概论第52页判别判别n定性试验，判别药品真伪n化学方法物理方法n灵敏度高、专属性强、重现性好和操作简便快速n红外光谱法n判别证伪轻易证真难药物临床前研究概论第53页含量测定含量测定n控制药品内在质量主要伎俩n容量法n药品并不要求百分之百纯度药物临床前研究概论第54页杂质检验杂质检验n杂质包含生产中使用原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物、外来杂质、药品分解产生杂质n不一样杂质不一样对待（普通性杂质、毒性较大杂质、影响药品稳定性杂质）n不明杂质，生物学方法测定药物临床前研究概论第55页药品质量标准药品质量标准n设计n管理n判断药物临床前研究概论第56页十一、十一、ICH是怎样要求药是怎样要求药品纯度品纯度n自学药物临床前研究概论第57页十二、什么是含量均匀度、十二、什么是含量均匀度、溶出度和释放度溶出度和释放度药物临床前研究概论第58页含量均匀度含量均匀度n指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉针等制剂中每片含量偏离标示量程度药物临床前研究概论第59页溶出度溶出度n指药品从片剂或胶囊剂等固体制剂在要求溶液、时间等条件下溶出程度或速度，以相当于标示量百分率表示n是一个模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出体外试验法药物临床前研究概论第60页释放度释放度n指口服药品从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在要求溶液中释放速度和程度药物临床前研究概论第61页十三、药品稳定性试验基十三、药品稳定性试验基础要求有哪些础要求有哪些药物临床前研究概论第62页新药稳定性研究必要性新药稳定性研究必要性n药品受外界影响，如光照、温度、湿度、空气会逐步发生改变，分解变质，造成药品减效、失效，甚至毒性增加，所以必须对新药进行稳定性研究药物临床前研究概论第63页药品稳定性包含药品稳定性包含n物理稳定性n微生物稳定性n化学稳定性药物临床前研究概论第64页物理稳定性物理稳定性n指药品因物理改变而引发稳定性改变n片剂硬度n崩解度改变药物临床前研究概论第65页微生物稳定性微生物稳定性n指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引发稳定性改变n药剂霉变药物临床前研究概论第66页化学稳定性化学稳定性n指药品因受外界原因影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引发稳定性改变n氧化、水解、还原、光解n最为常见，主要方面药物临床前研究概论第67页稳定性试验目标稳定性试验目标n考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期或货架寿命药物临床前研究概论第68页十四、原料药稳定性试验十四、原料药稳定性试验要做哪些要做哪些n影响原因试验n加速试验n长久试验药物临床前研究概论第69页影响原因试验影响原因试验n激烈条件下进行n了解影响稳定性原因及可能降解路径与降解产物，提供科学依据药物临床前研究概论第70页加速试验加速试验n超常条件下进行n经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，提供必要资料药物临床前研究概论第71页长久试验长久试验n实际储存条件n得出合理使用期药物临床前研究概论第72页十五、药品制剂稳定性试十五、药品制剂稳定性试验要做哪些验要做哪些n自学药物临床前研究概论第73页十六、原料药及药品制剂稳十六、原料药及药品制剂稳定性重点考查项目有哪些定性重点考查项目有哪些nP228，表3-3n相关物质：含降解产物及其它改变所生成产物药物临床前研究概论第74页十七、怎样进行临床前毒理十七、怎样进行临床前毒理学研究？主要内容有哪些学研究？主要内容有哪些n第五章药物临床前研究概论第75页十八、怎样进行临床前药代十八、怎样进行临床前药代动力学研究？其目标意义是动力学研究？其目标意义是什么什么药物临床前研究概论第76页药品代谢动力学药品代谢动力学npharmacokinetics，PKn简称药代动力学n研究药品在机体内代谢改变规律药物临床前研究概论第77页药品代谢动力学目标药品代谢动力学目标n了解药品在体内吸收、分布、代谢和排泄过程动态改变，并可定量描述药物临床前研究概论第78页药品代谢动力学意义药品代谢动力学意义n是临床前药理评价主要内容之一n对药效学评价有作用n对毒理学评价有作用n对药效评价有作用n对新药合成有指导意义药物临床前研究概论第79页十九、临床前药代动力学十九、临床前药代动力学研究内容与要求有哪些研究内容与要求有哪些n自学药物临床前研究概论第80页二十、临床前主要药效学二十、临床前主要药效学研究总要求是什么研究总要求是什么药物临床前研究概论第81页药品效应动力学药品效应动力学nPharmacodynamics，PDn简称药效学n研究药品对机体和病原体作用原理科学药物临床前研究概论第82页药效评价任务药效评价任务n发觉新药：用各种方法将原理作用不明化合物有效药理作用暴露出来n评价新药：经过系统严密科学设计将已发觉有效药品优缺点搞清楚，从而决定取舍药物临床前研究概论第83页临床前药效研究要求临床前药效研究要求n对方法要求n对指标要求n对剂量要求（ED50）n对给药方法要求n对对照要求药物临床前研究概论第84页二十一、临床前主要药效二十一、临床前主要药效学研究时怎样选择动物学研究时怎样选择动物n试验动物管理条例n自学药物临床前研究概论第85页二十二、对药效学研究中二十二、对药效学研究中用药剂量怎样测定用药剂量怎样测定n必须做各种剂量药效反应nED50越低，作用越强药物临床前研究概论第86页二十三、临床前安全药理二十三、临床前安全药理学研究目标意义是什么学研究目标意义是什么药物临床前研究概论第87页安全药理学研究安全药理学研究n系统药理学研究n普通药理学研究n普通药效学研究药物临床前研究概论第88页安全药理学研究安全药理学研究n是指新药主要药效作用以外广泛药理作用研究，为临床提供更多信息n应在人体试验前进行n详细试验可结合在毒性试验中或单独进行药物临床前研究概论第89页安全药理学研究意义安全药理学研究意义n了解新药全方面药理作用n有利于探索新药作用机制n有利于发觉新用途n补充毒性观察不足，为长久毒性试验设计提供参考药物临床前研究概论第90页二十四、临床前安全药理学二十四、临床前安全药理学研究内容与要求有哪些研究内容与要求有哪些n神经系统n心血管系统n呼吸系统n其它药物临床前研究概论第91页二十五、临床前药品作用机二十五、临床前药品作用机制研究目标意义是什么？在制研究目标意义是什么？在研究方法上应注意什么研究方法上应注意什么n自学药物临床前研究概论第92页二十六、怎样从天然产物二十六、怎样从天然产物中寻找新药中寻找新药n自学药物临床前研究概论第93页二十七、中药研发动向是二十七、中药研发动向是什么什么n路径n自学药物临床前研究概论第94页二十八、生物制品（尤其是新二十八、生物制品（尤其是新生物制品）特殊性有哪些生物制品）特殊性有哪些n生产方式、种属特异性、安全性较高、不稳定、基因稳定性主要、含有免疫原性、快速降解、受体效应、多项性活性、质量控制严格药物临床前研究概论第95页二十九、生物制品临床前二十九、生物制品临床前研究之前分为几个阶段研究之前分为几个阶段n自学药物临床前研究概论第96页第三节第三节 临床前研究药事管理临床前研究药事管理n自学药物临床前研究概论第97页一、对单独申请制剂化学一、对单独申请制剂化学原料药等有什么要求原料药等有什么要求药物临床前研究概论第98页二、对委托其它机构进行二、对委托其它机构进行药品研究等怎样要求药品研究等怎样要求药物临床前研究概论第99页三、对境外药品研究机构三、对境外药品研究机构提供资料有什么要求提供资料有什么要求药物临床前研究概论第100页四、药品监督管理部门怎四、药品监督管理部门怎样对研究情况进行核查样对研究情况进行核查药物临床前研究概论第101页五、对药品临床前研究技五、对药品临床前研究技术指导标准怎样要求术指导标准怎样要求药物临床前研究概论第102页