肺泡气流空气动力学数值模拟计算研究进展_欧新颖.pdf

综述肺泡气流空气动力学数值模拟计算研究进展欧新颖1，罗凤鸣2，万华靖2，王昭力1，阮畅1，陈宇11.四川大学力学科学与工程系，四川省生物力学工程实验室（成都 610065）2.四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，肺免疫炎症研究室（成都 610041）【摘要】肺部疾病因其种类繁多、成因复杂、发病率高、治疗困难等，已成为威胁人类生命健康的一大杀手，部分疾病会对肺泡形态学和组织学产生较为明显的影响。基于计算流体力学的肺泡数值模拟，即对肺泡力学响应及肺泡内流场信息、多相流、物质传递等方面进行数值模拟，对肺部疾病诊断、临床治疗和体外实验有重大意义。该文从几何模型和力学模型的简化及病理差异入手，分析并总结了其在肺泡气流动力学计算方法的条件设置与应用场景，以为肺泡区开展进一步的模拟与应用提供参考。【关键词】肺泡；肺部疾病；数值模拟；计算流体力学；几何模型Research progress in computational fluid dynamics simulation of alveolar airflowsOU Xinying1,LUO Fengming2,WAN Huajing2,WANG Zhaoli1,RUAN Chang1,CHEN Yu11.Department of Applied Mechanics,Sichuan Province Biomechanical Engineering Laboratory,Sichuan University,Chengdu,Sichuan610065,P.R.China2.Department of Pulmonary and Critical Care Medicine and Laboratory of Pulmonary Immunology and Inflammation,West ChinaHospital,Sichuan University,Chengdu,Sichuan 610041,P.R.ChinaCorresponding author:CHEN Yu,Email:yu_【Abstract】Due to their diverse types,complex causes,high incidence,and difficult treatment,lung diseases havebecome major killers threatening human life and health,and some lung diseases have a significant impact on alveolarmorphology and histology.Numerical simulation of alveolar mechanical response,alveolar flow field information,multiphase flow,and material transport based on computational fluid dynamics is of great significance for lung diseasediagnosis,clinical treatment,and in vitro experiments.Starting from the simplification and pathological differences ofgeometric and mechanical models,this paper analyzes and summarizes the conditions and application scenarios of theairflow dynamics calculation method in pulmonary alveoli,to provide a reference for further simulation and application ofthe alveolar region.【Key words】Pulmonary alveoli;lung diseases;numerical simulation;computational fluid dynamics;geometricmodel呼吸道与外部相通，极易因空气质量、感染、衰老、遗传和免疫等一系列的因素而发病，并伴随有一系列的并发症。近几年新型冠状病毒感染疫情肆虐，严重扰乱了社会秩序，给人类社会造成了巨大的经济损失。大量证据表明，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）是新型冠状病毒感染的严重并发症1-2。IPF临床表现为进行性呼吸困难，终末期特征是严重的肺动脉高压伴肺心病1。同时，作为治疗手段之一的机械通气，一定程度上也会引起肺损伤，从而诱发肺部疾病。肺部疾病种类多、并发症多、成因复杂、发病率高，对生命健康的威胁性可见一斑。常见的肺部疾病如 ARDS、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等，与肺泡形态学和组织学异常息息相关。弥漫性肺泡损伤是 ARDS、急性间质性肺炎、IPF 急性加重的典型病理改变，其主要机制是肺泡塌陷3。阻塞性肺气肿是慢阻肺的一种，肺泡扩张融合、组织弹性和黏性下降是其主要病理变化4-5。在过去几十年间，对肺部疾病与健康肺的肺泡模型对比及肺泡腔内流体力学特征的研究，能够DOI：10.7507/1002-0179.202212111基金项目：国家自然科学基金（32271542）；四川省科技计划项目（2022ZDZX0032，2021YFQ0030）；成都市科技项目（2018-CY02-00064-GX）；四川大学华西医院学科卓越发展 135 工程项目（ZYJC21023）通信作者：陈宇，Email：yu_华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 1107 http:/www.wcjm.org 帮助学者们更好地理解力学因素与相关疾病的联系及作用机制。对不同通气模式的模拟和药物气溶胶的沉积率计算则有助于改善相关治疗方式，提高救治率。同时，计算模拟的结果也会促进拟肺芯片等力学装置的研发与体外模拟实验的推进，更深入地探究微观尺度的病因与机制。因此，相关实验和模拟计算的研究是探寻力学-生物学耦合机制作用不可或缺的一环。1 肺泡力学特征对于肺组织的力学特征，学者们采用表面张力、肺阻力、肺顺应性等来表述。在呼吸过程中，肺泡随着呼吸收缩和膨胀，其行为会遵循肺回缩力与表面张力的正比关系，即遵从拉普拉斯定律6。肺泡表面有活性物质，会减小肺泡的表面张力，防止肺泡塌陷7。在呼吸过程中，肺器官往往会产生阻力，其主要来源之一是肺组织的黏弹性性质和肺泡隔膜上的黏液的作用，这会导致一定功的耗散8。肺阻力被定义为压力除以气流速率9。肺顺应性被定义为压力与体积的关系，讨论肺吸收同等体积气体施加力的能力，是肺功能的一项指标10。这往往用来表述肺组织的弹性特性，肺顺应性越低，其弹性阻力就越低，肺组织就越僵硬。在对于疾病的模拟计算中，吸气时肺气肿会因肺泡容量增大使肺顺应性增加，而呼气时其肺顺应性比健康肺泡更低11；纤维化肺则会使肺顺应性降低9。在呼吸过程中，尽管肺泡内流体的运动雷诺数很小，但依然呈现不可逆性12。只有在呼吸的过渡期间，近端肺泡才出现再循环13。但对于慢阻肺患者，其潮气量即使已经达到 714 mL，肺泡内也没有出现再循环11。再循环强度会对肺泡内气流和颗粒行为产生非常大的影响，这对药物气溶胶等的沉积率计算是一个相当重要的指标。气体会对肺泡壁产生应力，分为壁切应力和压力。壁切应力反映了气体与肺泡壁面的摩擦，压力是描述肺顺应性的一个重要物理量。2 肺泡的气流动力模拟2.1 几何模型2.1.1 医用影像技术在生物力学计算模拟中，医学影像技术是常用的构建三维模型手段之一，这种方法往往能构建更准确、更真实的模型。已有学者使用 CT 或 MRI 等技术，构建上呼吸道和部分气管支气管的三维几何模型以模拟计算14。但是与前者不同的是，肺泡体积小、难以定位且可及性低，使其真实三维模型的构建饱受限制。尽管有一些研究使用显微 CT 或基于 X 射线的生物样本成像等技术构建了小鼠的肺泡细胞15，但其操作之复杂耗时使其仍不能更广泛地应用于构建人体肺泡模型。因此许多研究基于肺组织观察和解剖尺寸，提出并应用了以下简化的理论模型。2.1.2 人工建模研究表明，肺泡几何形状对流场信息等计算结果影响较大16。因此几何模型的构建和选择十分重要，常见的肺泡简化模型主要有球形、十四面体和方位分割圆柱体等，其特点比较见表 1。根据 Weibel 等17建立的气道系统模型，人体的支气管分支有 23 级，17 级以下为肺泡区。支气管反复分支成无数细支气管，于末端膨大成囊，四周有突出的半球状小囊泡，即为肺泡。肺的微结构图片显示，肺泡壁大多数为六边形和矩形，少量为五边形18。肺泡间结缔组织为肺泡隔，上面的圆形小孔为肺泡孔。根据这种形态，不少研究均采用了球形作为肺泡的简化模型，但出于不同的研究目的，构建的肺泡囊仍大不相同，具体表现在球状肺泡的相对大小与位置排列的疏密程度上11,19-20。此外，与大多数直接长在柱形气管侧面的肺泡模型不同，Kolanjiyil 等21为球状肺泡延伸颈部，使其与相接的支气管组建成一种双分岔单元模型。Fung18基于分形几何理论，提出由 8 个六边形和 4 个正方形面构成的二阶十四面体肺泡理想模型。在此基础上，一些学者延伸出了呼吸性细支气管和蜂窝状的肺泡管（树）和肺泡囊的多肺泡理想模型18，并广泛应用9,22-26。Denny等27用线单元建立纤维束模型，并将其理想排列在十四面体上。除了前 2 种主流模型外，有些学者对肺泡几何模型的简化提出了不同的见解，如：Darquenne 等28、Ciloglu29使用了方位分割圆柱体表示肺泡囊，用均分的扇形柱表示单个肺泡；而Kannan 等30提出一种囊-喇叭的理想模型，简化了从呼吸性细支气管到肺泡（G17-G24）的形态结构。在此基础上，研究者简化病理导致的形态学差异建立肺泡疾病模型。肺纤维化表现在成纤维性细胞增殖和细胞质基质过度沉积，通常用肺泡模型壁厚增加来表现肺纤维化9,31-32。Chen 等9用十四面体模型壁面的外周变厚和整体均匀变厚分别表示 IPF 和非特异性间质性肺炎，以进行对比研究。在肺气肿的模型中，增加肺泡体积和表面接触损失，或者破坏肺泡间中隔面为通常表现方式11,25。除此之外，慢阻肺的肺泡模型比健康肺更大一些33。从肺泡的形态学而言，不同的简化方式根据其 1108 West China Medical Journal,Jul.2023,Vol.38,No.7 http:/www.wcjm.org特点适用于不同的应用场景。十四面体常常被应用在几个肺泡管树和肺泡囊的情况，而球状肺泡被应用于全肺的一条完整的气道通路上。同时，对肺泡孔精细结构的构建是十分有必要的。在大多数对肺泡的气流动力模拟中，肺泡的几何模型几乎没有构建肺泡孔，在支气管堵塞时，肺泡孔提供的额外气体通路能够缓解肺泡局部较高的压力34。尽管学者们利用理想化的人工建模构建了多肺泡模型，但人体内有数亿个肺泡，该方法并不适用于构建高数量级的肺泡模型。一些研究利用计算机算法构建高数量级的肺泡模型，如 Hofemeier等35采用泰勒多边形法构建了超 2 000 个肺泡。无论是人工建模和算法建模都对肺泡真实情况作了一定的简化，目前仍缺少对肺泡高数量级的真实模型的建立与模拟。2.2 力学模型肺泡本构模型的构建研究主要分为弹性和表面张力两部分。人肺组织试验表明，肺组织有滞后、应力松弛和蠕变现象，所以是黏弹性材料36。Monjezi 等22将 Fung37的准线性黏弹性模型应用到肺泡的计算模拟中。出于计算成本的考虑，一些学者对模型进行了一定的简化。不考虑黏弹性时，学者们往往采用 Neo-Hookean 模型和 Mooney-Rivlin模型等超弹性模型表述肺泡应力应变关系8-11,20,22,31,38。前者都是对肺泡作了各向同性的假设，而 Koshiyama等 3 8 构建了各向异性的肺泡力学模型。此外，Denny 等27将肺泡壁组织依据性质分开，视作弹性蛋白和胶原纤维的集合，并分别建立应力应变关系以构建本构模型。相关参数可通过拉伸试验和振荡试验等求得39-41。此外，很多疾病对肺泡的影响也会表现在表面活性物质上，表面张力会随表面活性物质浓度而变化。Francis 等42用表面活性剂充足和缺乏的对比模型研究表面张力的重要性，结果表明表面活性剂缺乏会产生混乱的呼吸，影响呼吸力学。因此许多学者构建了表面张力的力学模型，并通过振荡实验测得相关参数，并用不同参数来表述疾病的组织学影响31。如 Koshiyama 等38采用了 Kowe 表面张力模型，该模型将表面张力定义为肺泡表面积的函数，而不关注时间的滞后；Kang 等7则用 2 个耦合抛物型偏微分方程描述了肺泡内涂膜厚度及界面处表面活性剂浓度的时间演变。对于肺泡的本构模型，只有黏弹性模型能够体现肺泡组织的时间滞后行为22。在现有的研究中，多数学者对黏性作了简化，完全忽略肺组织对时间的响应，即采用超弹性模型较多，采用黏弹性模型较少。同时，现阶段的研究仍缺少同类弹性模型的不同种模型的比较。此外，在现有疾病模型的对比研究中，多数研究会直接将健康肺泡与疾病肺泡应用同种力学模型，且设定了一致的相关参数，只探究了几何形状对结果的影响，而忽略了组织学的影响。2.3 计算模型与方法肺泡气流动力模拟研究通常用于肺泡的功能、表 1 不同肺泡简化模型及比较模型类型肺泡囊模型示意图优点缺点球体 形状简单，建模容易，节省计算成本；肺泡尺寸可随支气管按一定比例逐级放大，符合生理情况模型较为粗糙，无肺泡隔、肺泡孔等精细结构的建立十四面体 较为符合肺泡形态学；有较好的稳定性和更高的空间利用率18；能够表现肺泡形态学局部的细微差异 模型较为复杂，计算成本较大；现有多肺泡模型肺泡大小一致，没有随支气管逐级放大，同时不能很好地构建肺泡管的分岔处方位分割圆柱体 形状简单，建模容易，计算成本较低，同时充分考虑了半球形的肺泡外形态和直的肺泡隔；能表现部分肺泡形态学的局部特征，如肺泡孔 多肺泡模型仍作了较多简化，多个肺泡外表面显然不会在同一个外圆柱面上；无法随支气管的逐级变细而尺寸按比例逐级放大，也不能很好地构建肺泡管的分岔处华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 1109 http:/www.wcjm.org 病理探究和治疗方式的改善方面。计算流体动力学（computational fluid dynamics,CFD）是一种强大的工具。在近些年的研究中，根据不同的研究目的与侧重，CFD 被广泛应用于肺泡内区域流体流动的不同方面，主要在流固耦合、计算流体-粒子动力学（computational fluid-particle dynamics,CF-PD）和物质传输 3 个方面颇有进展。2.3.1 流固耦合可移动变形的结构与其周围流体的作用被称为流固耦合，它被用于研究肺泡组织运动和肺泡内空气流动行为之间的相互影响22。尽管出于计算成本的考虑，早期研究选择刚性肺泡壁计算肺泡内流气体流动模式11,22，但考虑流固耦合的建模更符合实际情况。研究表明，刚性肺泡壁计算的应力、应变和壁切应力比变形壁面测得的值更高11。因此，一些学者建立了由疾病、衰老等因素导致肺泡形态学组织学产生差异的病理模型，并对比健康肺泡模型进行流场信息、肺泡变形等的研究9-11,31；以及一些学者借助流固耦合模型，通过更改肺泡力学模型或是通气模式等条件，对比研究不同条件下肺泡内流场信息和肺泡组织的力学反应9-11,20,22。2.3.2 CF-PD这是一种在 CFD 的基础上，基于充分传输方程的解来模拟气流和粒子输运和沉积的建模方法26。学者们采用 CF-PD 对外界研究颗粒大小形状、呼吸轻重缓急等不同因素下进入肺泡的多相流的影响19,26,43-44。这经常被应用于药物气溶胶的运输与沉积率计算，开发治疗相关疾病的新方法21；或是评估吸入带有有毒颗粒的污浊空气对肺部的损害26,43。2.3.3 物质传输物质往往因浓度不均匀而发生质量迁移，这被称为物质传输。对物质传输的模拟目的更关注于肺泡的功能，即气体交换。这主要是对肺泡内氧气、二氧化碳建立对流-反应-扩散系统，构建毛细血管灌注和气体交换模型45。一些学者在此基础上研究了生长发育、疾病、边界条件等对肺泡功能的影响46-48。近些年的研究对肺泡内气体流动条件的设置差异不大。对于流入肺泡内的气体，其雷诺数1，因此为层流33。由于人体内温度维持在 37 恒定，且肺泡内气体的马赫数0.149，因此均选择常温不可压缩有黏性的 Navier-Stokes 方程。而关于多相流和尺度的设置，则与应用场景有关。2.4 边界条件在气体运输的过程中，氧气浓度会降低，二氧化碳浓度会升高。但肺泡的流固耦合和 CF-PD 计算模拟对实际情况作了一个基础的简化，即将壁面边界设置为不渗透，几乎不考虑中途气体交换质量和体积的变化对结果的影响。关于这方面的研究均选用无滑移边界条件9-11,19-22,44。对于入口条件，体内测量肺泡的真实生理条件是不现实的，因此学者们提出了不同的想法。大多数研究直接设定相关参数进行瞬态模拟，如有研究者用单个呼吸过程的关于时间的流速或流量曲线设置入口边界条件11,16,20,25，而也有研究者采用 0 压开放边界和壁面压力边界条件9,22-23,31。部分研究选择间接推导入口边界条件，如 Dutta 等25、Ciloglu29根据口腔的入口条件基于假设建立数学模型推算至这一级的入口条件。为了得到更加精确的结果，Kolanjiyil 等21、Kim 等10构建了全肺模型的一条G1-G23 的气体通路，用前一级的流量结果作为后一级的入口边界条件。在此基础上，学者们通过改变潮气量的大小和呼吸周期的长短等以探究入口条件对结果的影响11,20。常见的 2 种边界条件应用是机械通气和自主呼吸。机械通气是气体流入使肺内正压进行的呼吸，而自主呼吸是胸廓运动使肺部内为负压迫使气体吸入。因此流速边界条件更符合机械通气的真实情况，而压力或壁面运动边界条件更符合自主呼吸的真实生理情况。在疾病与健康肺泡数值模拟的对比研究中，疾病会使上一级气管支气管产生形态学和组织学的差异，理论上局部的入口边界条件也会随之改变。尽管有一些研究对病理模型进行了完善，但仍然对入口的流量作了相同的规定11。3 总结与展望尽管呼吸力学的计算研究已经初具雏形，但和相对成熟的血流动力学计算相比，其研究进展仍较为缓慢。但是随着对肺部疾病的关注与深入，对肺泡进行气体动力学计算的研究也逐渐增多。肺泡气体动力学计算应按研究目的选择合适的理想模型和合适的计算方法，同时基于研究的需求、精度的要求和计算成本的考量，对其模型逐级简化，并选用合适的入口边界条件进行模拟计算。随着技术的进步与发展，未来的研究会针对肺泡的特性，完善相关的不足，构建精度更高、数量更多的多肺泡模型，建立并应用更适合肺泡的力学模型和肺泡内气流动力学的模拟方法；同时细化疾病模型的差异，应用更合理的病理模型，更加深入肺部疾病的对比研究。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。1110 West China Medical 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