药用高分子材料siRNA药物专家讲座.pptx
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1、姚老师作业:姚老师作业:聚聚乳酸本体聚合乳酸本体聚合工艺工艺,对应机理,对应机理和反应方程和反应方程药用高分子材料siRNA药物专家讲座第1页第六章第六章 高分子高分子纳米纳米药品药品-siRNA药品药品病变组织基因活性病变组织基因活性病变组织基因活性病变组织基因活性正常表示正常表示正常表示正常表示过分表示过分表示过分表示过分表示低表示低表示低表示低表示小分子小分子小分子小分子抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂?蛋白疗法蛋白疗法蛋白疗法蛋白疗法?抑制剂抑制剂:RNA干扰疗法,反义RNA,下调下调上调上调增强表示增强表示:质粒DNAViralVectorsEmulateDrug?EmulateDrug?药
2、用高分子材料siRNA药物专家讲座第2页p抗体:Bindprotein,butonlyextracellularepitopesLowthroughput,highcostp反义RNA/核酶:Stopgeneexpression(production),mostproteinsChemicalstabilizationessentialBarriers:sequenceselection,potency,toxicities,pRNA干扰:Stopgeneexpression(production),mostproteinsGoodactivitywithoutchemicalstabiliz
3、ationRapidlyreplacingantisense:reallybetter?特异性基因下调伎俩特异性基因下调伎俩药用高分子材料siRNA药物专家讲座第3页RNA干扰(干扰(RNAinterference,RNAi)技术)技术功效:功效:特异性地缄默内源或外源性靶基因特异性地缄默内源或外源性靶基因影响:影响:年年Science杂志十大科学成就之二杂志十大科学成就之二年年Science杂志十大科学成就之首杂志十大科学成就之首医学领域应用:医学领域应用:基因功效研究;基因敲除;基因治基因功效研究;基因敲除;基因治 疗;基因表示调控等疗;基因表示调控等;抗病毒以及糖尿病、肥胖症和癌症、抗病
4、毒以及糖尿病、肥胖症和癌症、黄斑变性眼科疾病治疗等。黄斑变性眼科疾病治疗等。药用高分子材料siRNA药物专家讲座第4页RNAi作用机制作用机制Nature,430:161药用高分子材料siRNA药物专家讲座第5页Log Oligo(M)Normalized Gene Expression LevelAntisensesiRNAControlsFromH.Winkler,IBCConference“RNAInterference”,SanDiego,CA,Feb药用高分子材料siRNA药物专家讲座第6页siRNAdsRNAsiRNARNAseshRNAIn VitroIn VivoIn Vivo
5、miRNAAdaptedFromDykxhoornetal.,NatureReviews4,457,含有含有RNAi机制药品机制药品药用高分子材料siRNA药物专家讲座第7页TargetIDsiRNATargetValidationGrowingClinicalLeadDiscovery&OptimizationPreclinical药品递送是药品递送是关键挑战关键挑战siRNA药品药品?siRNA药品药品:革命性突破革命性突破药用高分子材料siRNA药物专家讲座第8页 Company siRNA Disease Route of administration Stage ALN-TTR01A
6、TTRintravenousALN-RSVRSVinfectionIntranasalALN-VSPLiverCancerIntravenousQPI-1007NAIONIntravenousI5NPARFIntravenousPF-4523655AMDIntravitrealBevasiranibAMDIntravitrealDMEIntravitrealTKM-080301CancerIntravenousPRO-040201HypercholesterolemiaIntravenousATU027AdvancedSolidTumorsIntravenoussiG12DLODERPancr
7、eaticCancerintratumoralTD101PCIntradermalsir027AMDIntravitrealRTP801i-14AMDIntravitrealCALAA-01SolidtumoursIntravenousPotentialofsiRNA-BasedTherapyPhase 1 Phase 2 Phase 3RNA干扰疗法潜力干扰疗法潜力siRNA药品快速进入临床研究药品快速进入临床研究药用高分子材料siRNA药物专家讲座第9页难以被细胞摄取:难以被细胞摄取:大分子,阴离子大分子,阴离子脱靶效应:脱靶效应:非特异性缄默,非特异性缄默,引发免疫刺激等引发免疫刺激等难
8、以富集在肿瘤部位:难以富集在肿瘤部位:体内不稳定,体内不稳定,半衰期短半衰期短1 12 23 3PotentialofsiRNA-BasedTherapyRNA干扰疗法潜力干扰疗法潜力siRNA药品临床引用关键药品临床引用关键药用高分子材料siRNA药物专家讲座第10页Nature,468,p487,Nov.25,PotentialofsiRNA-BasedTherapyRNA干扰疗法潜力干扰疗法潜力siRNA给药技术成为关键挑战给药技术成为关键挑战药用高分子材料siRNA药物专家讲座第11页表示表示siRNA质粒质粒DNA传递传递病毒(病毒(Nature Biotechnology,20:1
9、006-10)非病毒类载体非病毒类载体化学合成化学合成siRNA传递传递非病毒类载体:脂质体和非病毒类载体:脂质体和高分子高分子物理伎俩物理伎俩:electroporation,high pressure/high volume injectionPotentialofsiRNA-BasedTherapyRNA干扰疗法潜力干扰疗法潜力siRNA传递:体内传递:体内RNAi技术应用技术应用关键关键药用高分子材料siRNA药物专家讲座第12页脂质类脂质类Figure2.ChemicalmodificationsofsiRNAs.Shownarestructuresofsugar,backbonea
10、ndbasemodificationsandofthecholesterolconjugate.Natue Chemical Biology,2(),711-719.Nature reviews drug discovery,6(),443-453高分子纳米载体高分子纳米载体抗体类抗体类化学修饰化学修饰siRNAsiRNA缀合物缀合物PotentialofsiRNA-BasedTherapyRNA干扰疗法潜力干扰疗法潜力siRNA非病毒载体种类非病毒载体种类药用高分子材料siRNA药物专家讲座第13页内涵体逃避内涵体逃避靶向靶向结合结合吞噬吞噬核转运核转运DNA释放释放到细胞质到细胞质形成形成
11、RISC内涵体逃避内涵体逃避靶向靶向结合结合吞噬吞噬siRNA释放释放到细胞质到细胞质siRNA传递传递DNA传递传递组织转运组织转运DAN和和siRNA传递比较传递比较蛋白质表示蛋白质表示转录转录mRNA药用高分子材料siRNA药物专家讲座第14页化学修饰化学修饰siRNA药用高分子材料siRNA药物专家讲座第15页Figure2.ChemicalmodificationsofsiRNAs.Shownarestructuresofsugar,backboneandbasemodificationsandofthecholesterolconjugate.Natue Chemical Biol
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