靶器官毒性.pptx

1Introduction 21.Exposure to target sitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposure routesTarget siteTerminate toxicantTarget molecularDisposition:ADMETerminate toxicantIntensity of toxicity：property、dose、durationBarrier32.Major toxic target organs(tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervous SystemBloodEndocrine systemImmune system 43.Biological basis of target organ toxicity3.Biological basis of target organ toxicity1.毒物代谢动力学毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部：靶部位的暴露量位的暴露量(exposed dose)与持续时与持续时间间(duration)2.毒物效应动力学毒物效应动力学(Toxicodynamic)：外：外源物源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应作用及其所产生的下游生物效应54.Studies on target organ toxicity1.The physiological and anatomical characteristics 2.Type of toxic reaction 3.Studies and evaluation on toxicity4.Research on toxic mechanism6Target organ toxicity7一、肝脏毒理学一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)v独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳容纳容纳容纳30%30%的循环血量，过滤作用的循环血量，过滤作用的循环血量，过滤作用的循环血量，过滤作用药物生物转化药物生物转化药物生物转化药物生物转化(Biotransformation)(Biotransformation)，代谢，代谢，代谢，代谢作用作用作用作用(metabolism)(metabolism)重要物质的合成重要物质的合成重要物质的合成重要物质的合成v毒性表现在肝脏本身，且可累及全身毒性表现在肝脏本身，且可累及全身毒性表现在肝脏本身，且可累及全身毒性表现在肝脏本身，且可累及全身肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损重要物质的失衡重要物质的失衡重要物质的失衡重要物质的失衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone8药物引起肝脏损伤的类型药物引起肝脏损伤的类型vv变性：水样、脂肪变性：水样、脂肪变性：水样、脂肪变性：水样、脂肪vv死亡：坏死、凋亡死亡：坏死、凋亡死亡：坏死、凋亡死亡：坏死、凋亡vv胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积vv肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化vv肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤vv肝血管损伤肝血管损伤肝血管损伤肝血管损伤对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇、环孢素乙醇、环孢素AAFB19药物对肝脏损伤的评价药物对肝脏损伤的评价vv整体动物实验整体动物实验整体动物实验整体动物实验 (in vivoin vivo)急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性(acute toxicity)(acute toxicity)、慢性毒性、慢性毒性、慢性毒性、慢性毒性(chronic toxicity)(chronic toxicity)肝功能肝功能肝功能肝功能(hepatic function)(hepatic function)检测：检测：检测：检测：ALTALT、ASTAST、ALPALP、GTGT组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查(histopathology)(histopathology)vv体外实验体外实验体外实验体外实验(in vitroin vitro)肝细胞、肝切片、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流(liver perfusion)(liver perfusion)亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学10二、肾脏毒理学二、肾脏毒理学(Renal toxicology)vv解剖与生理特点：解剖与生理特点：解剖与生理特点：解剖与生理特点：排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官维持内、外环境稳定，代偿能力维持内、外环境稳定，代偿能力维持内、外环境稳定，代偿能力维持内、外环境稳定，代偿能力(compensative capacity)(compensative capacity)强强强强11药物引起肾脏损伤的类型药物引起肾脏损伤的类型v肾小球滤过功能肾小球滤过功能(glomerular filtration)(glomerular filtration)受损：受损：环孢素环孢素环孢素环孢素A A、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporine A(cyclosporine A,nonsteroidal anti-inflammatory drugs,cisplatinnonsteroidal anti-inflammatory drugs,cisplatin)v肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损：顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸A A(cisplatin,Aristclochic Acid A)(cisplatin,Aristclochic Acid A)12药物对肾脏损伤的评价药物对肾脏损伤的评价v整体动物实验整体动物实验整体动物实验整体动物实验急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性肾功能检测：肾功能检测：肾功能检测：肾功能检测：BUNBUN、CrCr、GFRGFR组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查v体外实验体外实验体外实验体外实验细胞：细胞：细胞：细胞：HKHK2 2、MDCKMDCK分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学13三、心血管毒理学三、心血管毒理学(cardiovascular toxicology)v解剖学基础解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉：心脏、动脉、毛细血管、静脉v生理学基础生理学基础：保证血液循环：保证血液循环v毒性损伤类型毒性损伤类型：心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞兴奋性的改变心肌细胞的坏死、间质纤维化心肌细胞的坏死、间质纤维化血管损伤血管损伤抗心律失常抗心律失常 沙奎那韦沙奎那韦 息斯敏息斯敏14药物对心血管损伤的检测与评价药物对心血管损伤的检测与评价vv整体动物实验整体动物实验整体动物实验整体动物实验心电图心电图心电图心电图（ECGECG）血流动力学血流动力学血流动力学血流动力学（Hemodynamics Hemodynamics）血压血压血压血压（Blood Pressure)Blood Pressure)酶学酶学酶学酶学(Enzymology)(Enzymology)：LDHLDH、CKCK、ASTAST生物标志物生物标志物生物标志物生物标志物(Biomarker)(Biomarker)：肌红蛋白：肌红蛋白：肌红蛋白：肌红蛋白(Myoglobin)(Myoglobin)、肌钙蛋白、肌钙蛋白、肌钙蛋白、肌钙蛋白(Troponin)(Troponin)vv体外实验体外实验体外实验体外实验细胞：离子通道细胞：离子通道细胞：离子通道细胞：离子通道(Ion channels)Ion channels)、电生理、电生理、电生理、电生理（Electrophysiological Electrophysiological assayassay）分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学15四、呼吸系统毒理学四、呼吸系统毒理学(Respiratory toxicology)解剖与生理特点：解剖与生理特点：v呼吸道呼吸道：鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节气管、支气管：气流通道气管、支气管：气流通道v肺：肺：气体交换气体交换肺循环系统、淋巴循环肺循环系统、淋巴循环巨噬细胞巨噬细胞(Macrophages)16药物引起呼吸系统损伤的类型药物引起呼吸系统损伤的类型v呼吸道反应：充血呼吸道反应：充血（CongestionCongestion）、过敏过敏（AllergyAllergy）v呼吸抑制呼吸抑制（Respiratory depressionRespiratory depression）：中枢性、外周性：中枢性、外周性v肺水肿肺水肿（PulmonaryPulmonaryedemaedema）v肺炎肺炎（PneumoniaPneumonia）v肺出血肺出血（Pulmonary hemorrhagePulmonary hemorrhage）v肺纤维化肺纤维化（Pulmonary fibrosis Pulmonary fibrosis）17药物对呼吸系统损伤的检测与评价药物对呼吸系统损伤的检测与评价v呼吸功能检查呼吸功能检查通气功能通气功能换气功能换气功能vv组织病理学检查组织病理学检查18五、神经系统毒理学五、神经系统毒理学(Neurotoxicology)v解剖：解剖：解剖：解剖：中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统(Central Nervous System)(Central Nervous System)：脑、脊髓脑、脊髓脑、脊髓脑、脊髓周围神经系统周围神经系统周围神经系统周围神经系统(Peripheral(Peripheral Nervous System)Nervous System)：神经、神经节神经、神经节神经、神经节神经、神经节v生理：生理：生理：生理：神经传递神经传递神经传递神经传递:突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用神经递质神经递质神经递质神经递质（NeurotransmitterNeurotransmitter）：胆碱、单胺、氨基胆碱、单胺、氨基胆碱、单胺、氨基胆碱、单胺、氨基酸、神经肽类等酸、神经肽类等酸、神经肽类等酸、神经肽类等神经系统受体神经系统受体神经系统受体神经系统受体（Receptor Receptor）：）：）：）：门控通道、效应受体门控通道、效应受体门控通道、效应受体门控通道、效应受体19药物对神经系统损伤的主要类型药物对神经系统损伤的主要类型v脑损害：脑实质损伤、脑血管损伤脑损害：脑实质损伤、脑血管损伤v精神异常精神异常v脑神经损害脑神经损害v脊髓损害脊髓损害v神经肌肉损害神经肌肉损害抗精神病药抗精神病药 疫苗疫苗 氨基苷类氨基苷类20药物对神经系统损伤的检测与评价药物对神经系统损伤的检测与评价v临床检查临床检查临床检查临床检查运动功能运动功能运动功能运动功能感觉功能感觉功能感觉功能感觉功能心理功能心理功能心理功能心理功能vv动物实验动物实验动物实验动物实验(in vivoin vivo)学习与记忆功能的变化学习与记忆功能的变化学习与记忆功能的变化学习与记忆功能的变化组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查vv体外试验体外试验体外试验体外试验(in vitroin vitro)电生理电生理电生理电生理形态学形态学形态学形态学生物化学生物化学生物化学生物化学分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学21六、血液毒理学六、血液毒理学(Hematotoxicology)v解剖：解剖：包括血液、骨髓、脾、淋巴结、淋巴组织包括血液、骨髓、脾、淋巴结、淋巴组织v生理功能：生理功能：物质转运：氧气、营养物质、代谢产物物质转运：氧气、营养物质、代谢产物维持血管完整性维持血管完整性免疫防御免疫防御22药物对血液系统损伤的主要类型药物对血液系统损伤的主要类型影响血细胞的生成：影响血细胞的生成：影响血细胞的生成：影响血细胞的生成：骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少骨髓增生异常：白血病骨髓增生异常：白血病骨髓增生异常：白血病骨髓增生异常：白血病影响血细胞的功能影响血细胞的功能影响血细胞的功能影响血细胞的功能:红细胞：携氧功能受损、溶血红细胞：携氧功能受损、溶血红细胞：携氧功能受损、溶血红细胞：携氧功能受损、溶血粒细胞及淋巴细胞：免疫功能粒细胞及淋巴细胞：免疫功能粒细胞及淋巴细胞：免疫功能粒细胞及淋巴细胞：免疫功能血小板：凝血功能血小板：凝血功能血小板：凝血功能血小板：凝血功能骨髓抑制、红细胞生成素下降：骨髓抑制、红细胞生成素下降：化疗药物、氯霉素化疗药物、氯霉素生物制品、基因治疗生物制品、基因治疗生长因子生长因子非那西丁致高铁血红非那西丁致高铁血红蛋白血症蛋白血症中药注射剂中药注射剂 维生素维生素K拮抗剂：华法林拮抗剂：华法林 化疗药物化疗药物