靶器官毒性.pptx
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1、1Introduction 21.Exposure to target sitesDrugoral、injection、skin、inhalationExposure routesTarget siteTerminate toxicantTarget molecularDisposition:ADMETerminate toxicantIntensity of toxicity:property、dose、durationBarrier32.Major toxic target organs(tissues)Liver、KidneyHeart、LungNervous SystemBloodEn
2、docrine systemImmune system 43.Biological basis of target organ toxicity3.Biological basis of target organ toxicity1.毒物代谢动力学毒物代谢动力学(Toxicokinetic):靶部:靶部位的暴露量位的暴露量(exposed dose)与持续时与持续时间间(duration)2.毒物效应动力学毒物效应动力学(Toxicodynamic):外:外源物源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应作用及其所产生的下游生物效应54.Studi
3、es on target organ toxicity1.The physiological and anatomical characteristics 2.Type of toxic reaction 3.Studies and evaluation on toxicity4.Research on toxic mechanism6Target organ toxicity7一、肝脏毒理学一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology)v独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤独特的生理学位置使其易受药物损伤容纳容纳容纳容纳30%3
4、0%的循环血量,过滤作用的循环血量,过滤作用的循环血量,过滤作用的循环血量,过滤作用药物生物转化药物生物转化药物生物转化药物生物转化(Biotransformation)(Biotransformation),代谢,代谢,代谢,代谢作用作用作用作用(metabolism)(metabolism)重要物质的合成重要物质的合成重要物质的合成重要物质的合成v毒性表现在肝脏本身,且可累及全身毒性表现在肝脏本身,且可累及全身毒性表现在肝脏本身,且可累及全身毒性表现在肝脏本身,且可累及全身肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损肝细胞、组织受损重要物质的失衡重要物质的失衡重要物质的失衡重要物质的失
5、衡CYP450sGlycogen,Protein,hormone8药物引起肝脏损伤的类型药物引起肝脏损伤的类型vv变性:水样、脂肪变性:水样、脂肪变性:水样、脂肪变性:水样、脂肪vv死亡:坏死、凋亡死亡:坏死、凋亡死亡:坏死、凋亡死亡:坏死、凋亡vv胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积vv肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化肝纤维化与肝硬化vv肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤vv肝血管损伤肝血管损伤肝血管损伤肝血管损伤对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇、环孢素乙醇、环孢素AAFB19药物对肝脏损伤的评价药物对肝脏损伤的评价vv整体动物实验整体动物实验整体动物实验整体动物实验 (in vivo
6、in vivo)急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性(acute toxicity)(acute toxicity)、慢性毒性、慢性毒性、慢性毒性、慢性毒性(chronic toxicity)(chronic toxicity)肝功能肝功能肝功能肝功能(hepatic function)(hepatic function)检测:检测:检测:检测:ALTALT、ASTAST、ALPALP、GTGT组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查(histopathology)(histopathology)vv体外实验体外实验体外实验体外实验(in vitroin vitro)肝细胞、肝切片
7、、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流肝细胞、肝切片、肝灌流(liver perfusion)(liver perfusion)亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分亚细胞组分分子生物学分子生物学分子生物学分子生物学10二、肾脏毒理学二、肾脏毒理学(Renal toxicology)vv解剖与生理特点:解剖与生理特点:解剖与生理特点:解剖与生理特点:排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官排泄器官、内分泌器官维持内、外环境稳定,代偿能力维持内、外环境稳定,代偿能力维持内、外环境稳定,代偿能力维持内、外环境稳定,代偿能力(compensative capacity)(c
8、ompensative capacity)强强强强11药物引起肾脏损伤的类型药物引起肾脏损伤的类型v肾小球滤过功能肾小球滤过功能(glomerular filtration)(glomerular filtration)受损:受损:环孢素环孢素环孢素环孢素A A、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂、非甾体抗炎药、顺铂(cyclosporine A(cyclosporine A,nonsteroidal anti-inflammatory drugs,cisplatinnonsteroidal anti-inflammatory drugs,cisplatin)v肾小管(
9、近曲小管、远曲小管)、间质受损:肾小管(近曲小管、远曲小管)、间质受损:顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸顺铂、马兜铃酸A A(cisplatin,Aristclochic Acid A)(cisplatin,Aristclochic Acid A)12药物对肾脏损伤的评价药物对肾脏损伤的评价v整体动物实验整体动物实验整体动物实验整体动物实验急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性急性毒性、慢性毒性肾功能检测:肾功能检测:肾功能检测:肾功能检测:BUNBUN、CrCr、GFRGFR组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查组织病理学检查v体外实验体外实验体外实验体外实验细
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