-(177)Lu在实体肿瘤中的应用现状_牛婷婷.pdf

综述177Lu 在实体肿瘤中的应用现状牛婷婷1，杜小波1,21.川北医学院临床医学系（四川南充 637000）2.绵阳市中心医院肿瘤科（四川绵阳 621000）【摘要】放射性核素可以标记于具有特异性结合能力的生物分子上，通过与肿瘤的特异性靶点结合，核素发出的 或 等粒子将特异性地照射肿瘤并产生电离辐射效应，导致照射范围内的细胞衰老和死亡，达到肿瘤治疗结果，且这种方式对周围正常组织影响小。镥-177（177Lu）能够发射 射线，用于 CT 显像；还可发射 射线，用于肿瘤治疗。因此 177Lu 是目前可用于诊疗一体化的放射性医用核素之一。该综述结合目前已发表的研究，简要介绍 177Lu 在几种实体肿瘤中的临床应用。【关键词】镥-177；前列腺癌；神经内分泌肿瘤；核素靶向治疗Current application of 177Lu in solid tumorsNIU Tingting1,DU Xiaobo1,21.Department of Clinical Medicine,North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,P.R.China2.Department of Oncology,Mianyang Central Hospital,Mianyang,Sichuan 621000,P.R.ChinaCorresponding author:DU Xiaobo,Email:【Abstract】Radionuclides can be labeled on biomolecules with specific binding ability.By binding with specifictargets of tumors,particles such as or emitted by the radionuclides will specifically irradiate tumors and produceionizing radiation effects,resulting in cell senescence and death within the irradiation range,achieving tumor treatmentresults,and this way has little impact on surrounding normal tissues.Lutetium-177(177Lu)can emit rays for CT imaging,and can also emit rays for tumor treatment,so 177Lu is now one of the radionuclides that can be used for integrateddiagnosis and treatment.This review summarizes the clinical application of 177Lu in several solid tumors,in conjunctionwith currently published research.【Key words】Lutetium-177;prostate cancer;neuroendocrine tumor;targeted radionuclide therapy据报道，预计到 2040 年，全球癌症新发病例将达到 2 840 万例，相比 2020 年增加 47%，并且基于人口结构变化，发展中国家（从 64%增至 95%）与发达国家相比（从 32%增至 56%）增幅更大1。中国的癌症人数占全球的 30%，健康中国 2030 规划提出，计划到 2030 年总体癌症 5 年生存率提高15%2，故在现有癌症治疗手段的基础上，需探索新的诊疗方法以进一步延长肿瘤患者生存期。核素因其集诊疗一体的优势，已成为可进一步改善癌症预后的新策略。核素治疗结合了靶向治疗和近距离放疗 2 种策略的优势，可为肿瘤的诊断、治疗提供新的方法与诊疗思路。欧美国家的核医学产业已经相对发达，多种核素药物已广泛应用于诊断和治疗，而国内医用核素起步较晚，相比国外仍存在较大差距。目前中国工程物理研究院核物理与化学研究所绵阳研究所已完成了无载体镥-177（177Lu）的国产化，并可实现批量化生产3，因此本综述基于当前资料，简要介绍177Lu 在几种实体瘤中的应用。1 放射性核素 177Lu 的基本特性177Lu 属于镧系金属类4，能发射 3 种能量 粒子，所释放的能量在组织细胞的平均作用距离为670 m，半衰期为 6.7 d5，最大能量为 0.49 MeV6，以上特点使得 射线可精准作用于肿瘤部位，在杀死肿瘤细胞的基础上，也减少了放射性核素对周围健康细胞的损害。另外，177Lu 可发射 2 个特征的 射线（208 keV 和 113 keV），射线多用于显像及剂量学分析5，177Lu 标记的药物目前主要分为单克DOI：10.7507/1002-0179.202301003基金项目：国家卫生健康委核技术医学转化重点实验室基金（2021HYX001，2021HYX015）通信作者：杜小波，Email： 1100 West China Medical Journal,Jul.2023,Vol.38,No.7 http:/www.wcjm.org隆抗体、适配体和小分子抑制剂三类7。2 177LU 在前列腺癌中的应用2.1 前列腺癌的治疗现状世界卫生组织公布的最新全球癌症数据结果显示，2020 年全球男性新发病例数前列腺癌 141万，排名第 2，男性癌症死亡人数中前列腺癌 38万，排名第 5，中国男性癌症新发病例数前列腺癌12 万，排名第 6，死亡病例数前列腺癌 5 万，排名第 71。前列腺癌的筛查手段包括直肠指检、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membraneantigen,PSMA）检测、影像学检测等，在早期筛查中，虽然 PSMA 仍可见于其他疾病，且 PSMA 正常也不能完全排除前列腺癌，但相较于 PSA，PSMA首先在前列腺细胞系 LNCaP 中被发现8，已成为一个很好的细胞外靶点，它在前列腺中的表达水平高于皮肤、小肠、肾小管和唾液腺9，为肾脏、小肠最低表达水平的 1 000 倍10，且与前列腺癌的恶性程度相关，目前广泛用于晚期前列腺癌的诊断。84%的前列腺癌是在局限期被发现的，其 5 年相对生存率接近 100%，病变转移患者的 5 年生存率降至 31%11，国内 2012 年2015 年确诊的前列腺癌患者的 5 年相对生存率为 66.4%12。在前列腺癌早期，可以采用根治性前列腺切除术或放疗等根治性治疗方案13，或采用降低或阻断雄激素作用的治疗，抑制前列腺癌的生长，即雄激素剥夺治疗14。但由于目前筛查手段有限，待前列腺癌被发现，很多时候该病已进展到后期。若雄激素剥夺治疗用于前列腺癌后效果不佳，患者对激素疗法产生抵抗，血清睾酮水平低于 50 ng/dL，病变在临床、影像或生化方面仍有进展，此阶段被称为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer,CRPC）15。当疾病继续进展，就会出现病变转移至新的其他部位，如骨的转移病灶，这个阶段被称为转移性CRPC（metastatic CRPC,mCRPC）16。当病变进展到晚期阶段时，治疗方案包括化疗、激素、免疫、基因、骨靶向、细胞毒性等。近几年，mCRPC 的患病率呈上升趋势，并且预后差17，以 PSMA 作为靶点的精准靶向治疗已成为新的治疗方式，并显示出有利于 PSA 下降及生存期延长的优势18。2.2 177Lu-PSMA-I&T 用于前列腺癌177Lu-PSMA-I&T 是一种 177Lu 标记的小分子PSMA 抑制剂19。2015 年，2 例转移性前列腺癌患者使用 177Lu-PSMA-I&T 治疗，结果显示有效且安全，未发现副作用20。Barna 等21使用平均注射活性为（7 416218）MBq 的 177Lu-PSMA-I&T 治疗mCRPC，使用 Ga-PSMA 正电子发射断层显像/CT随访成像测定单个肿瘤分子体积，最终观察到在骨、淋巴结和肝组织中的 63 例单个肿瘤分子体积平均分别降低 32.3%、84.7%和 72.9%。Hartrampf等22的一项 49 例 mCRPC 患者的试验中，患者接受至少 3 个周期的 177Lu-PSMA-I&T 治疗，测定治疗前后白细胞、血红蛋白、血小板计数和肾功能参数，结果显示没有出现 3/4 级不良反应，证明 177Lu-PSMA-I&T 的肾毒性或血液毒性程度均较低。一项纳入 40 例确诊 mCRPC 患者的前瞻性单臂试验中，患者在 2019 年 12 月2021 年 9 月接受了 86 个周期的 177Lu-PSMA-I&T 治疗，每个周期的剂量为 3.7014.43 GBq，中位随访时间为 8 个月23。结果显示，6 例患者（15%）在随访期间出现轻度可逆性口干，28 例（70%）出现 14 级骨髓功能障碍。治疗后 PSA 评估显示，25 例患者（62.5%）部分缓解，5 例患者（12.5%）疾病稳定，10 例患者（25%）有病情进展，该试验表明 177Lu-PSMA-I&T 治疗 mCRPC 可获得显著的 PSA 下降和肿瘤缓解23。另一项纳入 301 例患者的试验显示，在 mCRPC 患者中，骨转移范围及其变化被确定为预测治疗结果的潜在标志24。近期一项根治性前列腺切除前使用177Lu-PSMA-I&T 新辅助治疗高危前列腺癌的单臂I 期研究中，于 2019 年 12 月2021 年 12 月纳入PSMA 阳性的高危局限期前列腺癌患者 14 例，以2 周的间隔予 2 或 3 次 177Lu-PSMA-I&T（7.4 GBq），在最后 1 次用药后 4 周进行手术，主要评估指标为围手术期并发症发生率和器官功能毒性发生率25。结果显示两剂用药后 PSA 降低了 17%，三剂后降低了 34%，13 例患者接受了手术治疗，没有明显的术中并发症，4 例患者（30%）出现术后并发症（肺炎、肺栓塞、尿漏伴尿路感染），其初步研究表明，使用177Lu-PSMA-I&T 后进行手术的新辅助治疗具有较高的安全性，但更多的结果需长期随访25。上述研究结果提示在接受 177Lu-PSMA-I&T 治疗后，患者的PSA 有所下降，肿瘤缓解且严重不良事件较少。目前的研究方向一方面集中于与其他核素联用，特别是 核素；另一方面集中于联用其他药物，如靶向药的联用。这类联用能否在治疗 mCRPC 方面取得新的进展和突破值得期待。2.3 177Lu-PSMA-617 用于前列腺癌177Lu-PSMA-617 也是一种 177Lu 标记的小分子抑制剂26。2022 年 3 月 23 日，美国食品药品监督管华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 1101 http:/www.wcjm.org 理局首次批准 177Lu-PSMA-617 用于治疗既往接受了雄激素受体通路抑制和紫杉烷基化疗的 PSMA阳性的 mCRPC27。张昊等28发表的关于 177Lu-PSMA-617 治疗前列腺癌的 Meta 分析纳入 12 项研究，包括 508 例患者，结果显示在治疗 1 周后 PSA 下降的患者比例为69.30%，经过 1 个周期的治疗后，PSA 下降超过50%的患者比例为 35.90%，主要的副作用包括口干、眼干等。Kim 等29的 Meta 分析纳入 10 项研究，包括 445 例 mCRPC 患者，在接受 177Lu-PSMA-617 治疗后，PSA 下降的患者比例为 68.00%，PSA下降超过 50%的患者比例为 34.45%。Violet 等30和 Hofman 等31的期、单臂、单中心试验均显示，177Lu-PSMA-617 放射性核素治疗对于常规治疗后进展的转移性去势耐受前列腺癌患者具有高反应率、低毒效应和减轻疼痛的特点。2022 年 3 月，美国食品药品监督管理局基于 Sartor 等32的一项期临床试验（VISION 试验），批准 177Lu-PSMA-617 成为治疗前列腺癌的突破疗法。Sartor 等32的这项期临床试验涉及 84 个中心，纳入 831 例至少接受 1 种雄激素受体途径抑制剂和 12 种紫杉烷受体抑制剂治疗的转移性去势耐受前列腺癌患者，患者按21 的比例被随机分配至接受 177Lu-PSMA-617（每6 周注射 1 次 7.4 GBq，持续 46 个周期）加标准治疗（177Lu-PSMA-617 组）或仅接受标准治疗（对照组），结果显示，177Lu-PSMA-617 组与对照组相比，影像学无进展生存期（中位数 8.7 vs.3.4 个月）和总生存期（中位数 15.3 vs.11.3 个月）显著延长。疲劳、口干和恶心是 177Lu-PSMA-617 组最常见的不良事件，但这些事件几乎都是 1 或 2 级，对生活质量无影响。2022 年 10 月美国临床肿瘤学会的更新指南中，专家推荐对于既往接受过 1 次雄激素受体通路抑制剂和至少 1 次化疗后进展的 PSMA 阳性mCRPC 患者，选择 177Lu-PSMA-617 静脉注射，每6 周 1 次，持续 46 个周期（类型：基于证据，获益超过危害；证据质量：中；推荐强度：强）33。综上，177Lu-PSMA-617 作为目前研究最多的放射配体疗法，其有效性及安全性已经得到验证，且得到了目前大多数国家和组织的认可，进入到临床患者用药阶段，但中国还暂未获得许可投入到临床使用。2.4 177Lu-PSMA-I&T 与 177Lu-PSMA-617177Lu-PSMA-617、177Lu-PSMA-I&T 这 2 种药物同为针对 PSMA 的放射性配体物质，而两者的螯合剂不同。一项研究比较了两者的安全性、生物学分布和剂量学，共涉及 138 例患者，其中 51 例患者接受（6.11.0）GBq 的 177Lu-PSMA-I&T，87 例患者接受（6.51.1）GBq 的 177Lu-PSMA-617；177Lu-PSMA-I&T 的全身半衰期比 177Lu-PSMA-617 短（35 vs.42 h）；177Lu-PSMA-617 的全身平均剂量高于 177Lu-PSMA-I&T（0.04 vs.0.03 Gy/GBq），177Lu-PSMA-I&T 和177Lu-PSMA-617 的平均吸收肿瘤剂量相当（5.8 vs.5.9 Gy/GBq）34。在所有正常器官中，泪腺的平均吸收剂量最高，患者均耐受治疗，无任何急性不良反应34。另一项来自 2 个中心的 110 例 mCRPC 患者研究中，55 例患者接受了 177Lu-PSMA-I&T，55 例接受 177Lu-PSMA-617，治疗剂量为每 8 周给予约 6.0GBq 药物，结果显示两者的临床相关毒性发生率都很低，且接受 177Lu-PSMA-I&T 和 177Lu-PSMA-617 治疗的生存期相当（中位生存期 12.0 vs.13.0 个月）35。2.5 225Ac-PSMA-617 与 177Lu-PSMA-617 联合用于前列腺癌随着用药时间的延长，177Lu-PSMA-617 的抗肿瘤效果会下降，Feuerecker 等36提出在 177Lu-PSMA-617 治疗肿瘤表现出抵抗或治疗后仍进展时继续使用 225Ac-PSMA-617 进行后续治疗，此时 PSMA 仍然可以表现出生物活性，但使用 225Ac-PSMA-617 可能出现不可逆转的口干，导致患者生活质量严重下降甚至终止治疗37。Khreish 等38将 225Ac-PSMA-617与 177Lu-PSMA-617 联合用于 20 例患者，在输注药物之前 30 min 接受静脉输注 1 L 的生理盐水，并在该过程中放置冰袋冷却唾液腺，其中 225Ac-PSMA-617 的放射性活度中位数为 5.3 MBq，177Lu-PSMA-617 的给药活度为 6.9 MBq，当 PSA 检测结果达到应答状态或病情稳定后，再用 177Lu-PSMA-617 维持治疗，20 例患者均接受前列腺癌雄激素剥夺治疗，在放疗时并未停止服药。结果显示，患者对 225Ac-PSMA-617 与 177Lu-PSMA-617 联合用药耐受良好，中位总生存期为 48 周，中位无进展生存期为 19周，其中 8 例患者出现轻微口干（1 级），5 例患者出现轻度口干（2 级），5 例患者观察到至少 1 种3/4 级血液学毒性，提示联合治疗可提高疗效且副作用可控。Yilmaz 等39的研究中，给药前 1 h 和给药后 4 h 对唾液腺进行外冷却，得到的是阴性结果，但此试验只纳入了 19 例患者，其结果的可推广性有待商榷。有报道称舌下含服阿托品可以减少唾液腺 PSMA 配体摄取，虽然该研究者选取的是68Ga-PSMA-11 进行试验40，但可为后续将 177Lu 等其他核素用于减少口干提供思路。目前，225Ac-PSMA-617 与 177Lu-PSMA-617 联用的研究多为小样本研 1102 West China Medical Journal,Jul.2023,Vol.38,No.7 http:/www.wcjm.org究，想要进一步明确药物安全性及疗效，还需要进一步扩大样本量进行研究。3 177Lu 在神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor,NET）中的应用NET 是一类罕见的异质性肿瘤，起源于整个弥漫性内分泌系统的细胞41，大约 2/3 的 NET 发生在胃肠胰脏系统，主要包括胃、小肠、结肠、阑尾、直肠和胰腺，胃肠胰腺 NET 是 NET 的主要亚型，胃肠胰腺 NET 的等级分为 G1、G2 或 G342，G3 级的5 年生存率为 29.1%43。杨晓冉等44的一项全国多中心回顾性临床流行病学调查研究表明，在 2001年2010 年这 10 年间，胃肠胰腺 NET 的病例数呈持续增加的趋势。治疗方面，鉴于胃肠胰腺 NET大多数为惰性，手术仍然是目前主要的治疗手段，对于晚期疾病，常采用分子靶向药物、放化疗等方法，现有的放射性核素肽受体介导治疗也成为治疗晚期 NET 的新选择。3.1 177Lu-DOTA-TATE 用于 NET177Lu-DOTA-TATE 是一种 177Lu 标记的生长抑素受体亚型 2 激动剂，生长抑素受体广泛分布于身体各组织，主要分为 5 种亚型，其中与胃肠神经内分泌相关的是生长抑素受体 245-46。177Lu-DOTA-TATE 主要用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺NET47。2018 年 1 月 26 日，美国食品药品监督管理局批准 177Lu-DOTA-TATE 作为第 1 个用于治疗GET 的放射性药物48。Kamaldeep 等49的一项在肿瘤组织和正常组织中探讨 177Lu-DOTA-TATE 吸收剂量的研究中，共对410 个肿瘤病灶进行肿瘤剂量测定，结果表明肿瘤病灶的平均吸收剂量为（4.794.23）Gy/GBq，正常器官中肾的平均吸收剂量最高，为（0.640.21）Gy/GBq，肝脏为（0.100.05）Gy/GBq。一项非盲、随机、临床 3 期试验（NETTER-1 试验）招募了 41个中心的 229 例局部晚期或转移性、分化良好、生长抑素受体阳性的中肠 NET 患者，按 11 的比例将其随机分配至接受每 8 周（4 个周期）静脉注射1 次 7.4 GBq 的 177Lu-DOTA-TATE 加肌肉注射长效30 mg 奥曲肽（试验组）或大剂量长效奥曲肽 60mg 每 4 周 1 次（对照组）50。NETTER-1 试验的结果显示，在晚期中肠 NET 患者中，试验组第 20 个月的估计无进展生存率为 65.2%，对照组为 10.8%，试验组反应率为 18%，对照组反应率为 3%（两组比较 P0.001），初步表明 177Lu-DOTA-TATE 可显著提高无进展生存期。2021 年 NETTER-1 试验的更完整的后续分析显示，试验组的中位总生存期为48.0 个月，对照组为 36.3 个月，与对照组相比，试验组的总生存期没有显著改善，但从绝对值来看，使用 177Lu-DOTA-TATE 治疗与单独使用奥曲肽治疗的平均中位总生存期有 11.7 个月的差异，在长期随访期间，试验组中有 3 例患者（3%）出现 3 级或更严重的治疗相关严重不良事件，有 2 例患者（2%）出现骨髓增生异常综合征51。尽管该试验中使用 177Lu-DOTA-TATE 治疗时，最终总生存期优势未达到统计学差异，但 177Lu-DOTA-TATE 治疗与单用高剂量长效奥曲肽治疗相比，中位总生存期的11.7 个月差异可能被认为具有临床意义。Khan 等52开展的研究间接比较了 177Lu-DOTA-TATE 与依维莫司、舒尼替尼、最佳支持治疗用于晚期、不可切除胃肠道 NET 后患者的无进展生存期和总生存期，主要分析结果表明，接受 177Lu-DOTA-TATE 患者的病情进展风险低于接受舒尼替尼、依维莫司和最佳支持治疗的患者，表明 177Lu-DOTA-TATE 可能是比依维莫司、舒尼替尼和最佳支持治疗更有效的选择。另外一项基于 3 期NETER-1 试验数据结果的成本-效果分析显示，试验组的质量调整生命年比最佳支持治疗组多 1.33年，平均总寿命成本高出 35 701 英镑，导致每质量调整生命年增加 26 830 英镑的增量成本-效果比；同样，接受 177Lu-DOTA-TATE 治疗患者的预期质量调整生命年相比舒尼替尼组和伊维莫司组分别增加了 1.96 年和 1.44 年，177Lu-DOTA-TATE 治疗与最佳支持治疗、舒尼替尼和依维莫司相比，前者在胃肠胰腺 NET 患者中具有显著的生存获益，并且与目前可用的治疗方法（包括奥曲肽、依维莫司和舒尼替尼）相比，尽管成本较高，但使用 177Lu-DOTA-TATE 治疗 NET 仍是一种高成本效益的治疗选择53。3.2 177Lu-DOTA-JR11 用于 NET177Lu-DOTA-JR11 即 177Lu-OPS201，是一种新型生长抑素拮抗剂54。小鼠原位生长抑素受体 2 阳性NET 模型显示，177Lu-DOTA-JR11 可使活肿瘤组织显著减少，肿瘤生长延迟更明显，使用生长抑素受体 2 肽拮抗剂 177Lu-DOTA-JR11 可以提高治疗效果，但目前暂未进入临床阶段，目前的研究结果提示 177Lu-DOTA-JR11 具有相当高的亲和力，且其识别的受体结合位点至少是 177Lu-DOTA-TATE 的 4 倍，与 177Lu-DOTA-TATE 相比，177Lu-DOTA-JR11 显示出更快的结合、更慢的解离和更长的细胞滞留时间55。然而，目前只有动物实验结果，暂无相关人体试验结果发布，期待未来 177Lu-DOTA-JR11 相关华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 1103 http:/www.wcjm.org 人体试验能获得较好的结果。4 177Lu 用于其他疾病Elboga 等56的一项研究表明，177Lu-EDTMP（乙二胺四亚甲基膦酸）可用于缓解乳腺癌或前列腺癌患者的转移性骨痛，在接受 177Lu-EDTMP 治疗的 75例患者中，59 例有反应，其余 16 例对治疗没有反应，有反应的患者在每次放射性药物治疗后疼痛评分显著降低。另外一项纳入 172 例患者的系统评价揭示了 177Lu-EDTMP 在缓解骨痛方面有显著作用，提出在无法获得其他放射性药物的情况下，该药可以成为缓解骨痛的良好选择57。目前已有学者提出可基于相关理论开发 177Lu-EDTMP 快速试剂盒，若成功实现，将大大减轻癌症患者的晚期疼痛58。一项研究纳入 15 例患者，包括嗜铬细胞瘤4 例、分泌性副神经节瘤 4 例、头颈部副神经节瘤5 例、嗜铬细胞瘤+分泌性副神经节瘤 1 例、头颈部副神经节瘤+分泌性副神经节瘤 1 例，结果显示在使用基于 177Lu-DOTA-TATE 的放射性核素肽受体介导治疗后，经过中位值为 27 个月的随访，病情进展的患者有 3 例（20%），病情稳定的有 8 例（53%），病情部分缓解的有 1 例（7%），对治疗有轻度反应的有 3 例（20%），病情可控的有 12 例（80%），其中最令人鼓舞的安全性结果是没有长期的肾毒性和血液毒性59。5 结语177Lu 放射性核素在晚期转移性去势前列腺癌、NET 等肿瘤中的成功运用为发展更多医用核素诊断和治疗疾病提供了宝贵经验。但目前 177Lu 主要用于晚期实体肿瘤的诊断、治疗，许多国外已经上市使用的药物，在国内还没有通过临床认证，还处于不断进行临床试验的阶段，距离大规模临床使用还需要一定时间。对于核素，一方面要提高作用特异性，减少副作用发生，提高疗效；另一方面要开发基于 177Lu 治疗的新的生物标志物，将更多疾病纳入靶向治疗范围，以延长生存时间及提高生活质量。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries.CA Cancer J 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