缺氧在肺癌的进展与治疗耐受产生中的作用机制研究进展.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(2):182-186 J Med Mol Biol,2024,21(2):182-186DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.02.015通讯 作 者:傅 中 明(电 话:13486086970,E-mail:fzm0218 )Corresponding author:FU Zhongming(Tel:[phone],E-mail:)缺氧在肺癌的进展与治疗耐受产生中的作用机制研究进展陈科名,俞万钧,王华英,傅中明宁波大学附属人民医院呼吸与危重症医学科 浙江省宁波市,315040【摘要】缺氧是肺癌的内在特征,其通过对基因组学和蛋白组学表达的调控来影响肺癌的代谢、增殖和迁移,并通过复杂的机制上调肺癌对放疗的耐受性、诱导肺癌对化疗、免疫治疗的耐药性,是导致肺癌预后不良的重要因素。文章就缺氧在肺癌进展中的作用及治疗过程中影响耐药性的作用机制及其作为治疗靶点在肺癌临床治疗中的应用可能作一综述。【关键词】缺氧;肺癌;耐药性【中图分类号】R734.2Advances in Mechanism of Hypoxia in the Progression and TreatmentTolerance of Lung CancerCHEN Keming,YU Wanjun,WANG Huaying,FU ZhongmingDepartment of Respiratory Disease,the Affiliated People s Hospital,Ningbo University,Ningbo,Zhejiang,315040,China【Abstract】Hypoxia is an intrinsic feature of lung cancer.It affects the metabolism,proliferationand migration of lung cancer through genomic and proteomic regulation,and up-regulates the toler-ance of lung cancer to radiotherapy and induces the resistance of lung cancer to chemotherapy andimmunotherapy through complex mechanisms,which make it an important factor leading to the poorprognosis of lung cancer.This article reviews the mechanism of hypoxia in the drug resistance of lungcancer and its potential application as a therapeutic target in the clinical treatment of lung cancer.【Key words】hypoxia;lung cancer;drug resistance 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一,也是导致人类恶性肿瘤死亡的主要原因1。在组织学上,肺癌被分为非小细胞肺癌(non-small-cell lungcancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lungcancer,SCLC),最常见的是 NSCLC,发病率占到肺癌的 80%85%2,其中包括腺癌(40%)、鳞状细胞癌(25%30%)、大细胞癌(10%15%)及其它如腺鳞癌等不太常见的病理亚型。目前随着抗肿瘤治疗手段越来越丰富和广泛应用,肺癌对治疗手段所诱导细胞死亡的抵抗能力逐渐成为肺癌治疗中的不可忽视的严重阻碍。肿瘤缺氧作为癌症的一个特征,目前被证实在90%的实体瘤中广泛存在,既往关于肺癌肿瘤缺氧的研究发现,缺氧不但能影响肺癌的代谢活动并在其增殖、迁移、侵袭等过程中起着重要的调节作用3-5,还能通过调节缺氧诱导因子 1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)、P-糖蛋白(P-glyco-protein,P-gp)、多重耐药相关蛋白 1(multidrugresistance-associated protein 1,MRP1)、丙酮酸激酶 M2 型(pyruvate kinase M2,PKM2)等生物因子的表达来诱导肺癌的耐药性6,从而影响肺癌治疗结果。随着研究的深入,肺癌缺氧信号通路的作用机制更为明了,人们有望发现针对肺癌缺氧的新靶点及治疗方法,降低治疗耐受性并提高肺癌治疗疗效。本文就缺氧在肺癌进展、治疗耐受性产生中的作用机制研究及相关治疗靶点研发进展作一综述。1 缺氧对肺癌进展的影响由于肺癌细胞的快速增殖和高强度代谢以及肺癌中脉管系统的无序生长和结构畸形,缺氧成为肺癌组织的固有特征之一7。缺氧能通过下调脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)的活性,以及抑制 HIF-1 Von-Hippel-Lindau 蛋白的结合来促进细胞内 HIF-1 的积聚8,并以 HIF-1 为核心调节肺癌的进展。缺氧能诱导肺癌细胞过表达 PKM2 以促进磷酸烯醇式丙酮酸向丙酮酸转化,还能诱导丙酮酸脱氢酶激酶 1 将丙酮酸脱氢酶复合物磷酸化而致其失活,从而抑制丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化,导致丙酮酸在肺癌细胞中聚积并诱导肺癌细胞中的能量代谢向糖酵解倾斜。缺氧还可以诱导 HIF-1 过表达,HIF-1 能结合并激活 c-MYC 转录抑制因子MAX 交互体-1(MXI1),以减少 c-MYC 的表达抑制癌细胞线粒体生物发生和细胞耗氧,导致肺癌细胞在缺氧环境中生长和存活9,而且缺氧还可以通过调节 EZH2/FBXL7/PFKFB4 信号传导通路来促进肺癌细胞的生长2。此外,缺氧能通过促进转化 生 长 因 子 (transforming growth factor-,TGF-)的表达,并诱导 TGF-与转化生长因子 1和转化生长因子 2 结合,将 Smad2 蛋白和 Smad3蛋白磷酸化以促进 Snail1 蛋白的表达,并诱导上调Twist 蛋白的表达,共同抑制 E-钙黏蛋白的转录,从而推动 EMT 进展以促进肺癌细胞的迁移10,而且 HIF-1 还能介导包括原纤维样胶原、基底膜胶原蛋白、原纤维相关胶原蛋白等多种胶原蛋白的表达,并形成高度交联的胶原纤维作为轨道促进细胞的快速迁移。缺氧还能介导胰岛素样生长因子和血管内皮生长因子分泌增加,刺激透明质酸和透明质酸酶活性的产生,以促进脉管内皮细胞增殖、迁移和血管生成。过表达的 HIF-1 也会介导-肾上腺素能受体促进血管生成。不过这些血管通常是扭曲且畸形的,其运送药物和氧气的能力较差,这也是导致肿瘤中心出现缺氧坏死区域的主要原因之一。总而言之,缺氧可以诱导肺癌细胞中的相关基因和蛋白的表达发生改变,进而调节肺癌细胞的代谢、生长和迁移,并诱导肿瘤内的血管生成。2 缺氧诱导肺癌治疗耐受性目前,针对肺癌的治疗措施主要有外科手术治疗、放射治疗以及药物治疗(包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗),其中 NSCLC 和 SCLC 的治疗方案有相似也有不同。NSCLC 进行外科手术治疗的绝对适应症包括 T1 3N0 1M0 期的病变,T4N0 1M0 期的患者则需要结合患者自身身体状况以及肺癌病理分型等因素,部分患者也可以进行外科手术治疗并在术后积极结合放射治疗和药物治疗11,另外 一 部 分 不 能 外 科 手 术 治 疗 的 晚 期NSCLC 患者,则优先选择放射治疗联合药物治疗。而 SCLC 因为存在易发早期转移且对放疗、化疗均相对敏感的特点,所以除了在 SCLC 早期(T1 2N0M0 期)首先考虑外科手术治疗外,超出 T1 2N0M0 期的 SCLC 均优先考虑放射治疗同步药物治疗,其药物治疗的首选是在顺铂/卡铂+依托泊苷的基础上联合应用免疫治疗12,以有效延长患者的无进展生存时间(progression-free survival time,PFS)。但是肺癌对治疗手段的耐受性始终是增强治疗效果的重要阻碍,缺氧能够上调肺癌对放疗的耐受性、诱导肺癌的化疗耐药性以及免疫治疗耐受性,是调节肺癌对治疗手段耐受性的关键影响因素,不过目前关于缺氧在肺癌分子靶向治疗中的影响及其作用机制的相关报道尚不多见,本部分就缺氧在肺癌放化疗以及免疫治疗中的影响及其作用机制进行阐述。2.1 缺氧上调肺癌对放疗的耐受性放射治疗是肺癌的主要治疗方法,目前常用的射线包括光射线(X 射线和 射线)以及粒子射线,其中以 X 射线应用最为广泛。辐射能在细胞内产 生 大 量 的 活 性 氧(reactive oxygen species,ROS),进而诱导细胞 DNA 发生断裂。然而,缺氧不但能抑制受辐射时细胞内 ROS 的产生,从而增强肺癌对放射治疗的耐受性13,还能诱导肺癌细胞在 G2期聚集,进而延长细胞修复 DNA 损伤的时间并降低细胞对放射治疗的敏感性14。除此之外,缺氧还能诱导 HIF-1 的表达量上调,上调的 HIF-1 可以结合 HIF-1 形成 HIF-1 并进入细胞核内调节表皮生长因子受体(epidermal growth factor re-ceptor,EGFR)、糖 代 谢 相 关 基 因 等 基 因 的 转录15,从而增强肺癌细胞的放射耐受性,而下调HIF-1 可以促进 PTEN 的甲基化,降低肺癌的放射耐受性16。因此,放射治疗对肺癌细胞的杀伤水平很大程度上取决于肺癌组织中的缺氧程度,缺氧是调节肺癌对放射治疗耐受性的重要影响因素。2.2 缺氧诱导肺癌的化疗耐药性化疗是晚期肺癌患者的标准治疗选择,常见的化疗药物包括:烷化剂(顺铂、卡铂等);微管靶向药物(紫杉醇、多西他赛等);抗代谢药物(培美曲塞、吉西他滨等);拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷)17。肺癌对化疗药物的耐药性是化疗药物疗效未达预期的重要因素。在缺氧条件下,肺癌细胞中的 HIF-1、P-gp、MRP1 表达量上升,HIF-1 不但能通过诱导碳酸酐酶 IX(carbonicanhydrase IX,CAIX)表达来诱导细胞外酸性环381医学分子生物学杂志,2024,21(2):182-186 J Med Mol Biol,2024,21(2):182-186境,使碱性抗肿瘤药物质子化并降低其疗效18,还能上调 SIRT1 的表达并通过 SIRT1/PGC-1/PPAR-信号转导通路来增强肺癌的化疗耐药性19;过表达的 P-gp 可增加对药物的外排作用,减少药物在细胞内的累积以减少药物对细胞的杀伤作用,诱导肺癌细胞产生耐药性;MRP1 和 P-gp的作用机制类似,MRP1 能够识别药物和谷胱甘肽结合形成的耦合体并将它运输到细胞外,从而导致肺癌细胞产生耐药性20。此外,缺氧还能上调肺癌细胞中 PKM2 的表达以增强细胞对顺铂的耐药性,而且耐药细胞还能通过分泌富集 PKM2 的外泌体来诱导敏感细胞耐药21。除了调节蛋白组学的表达外,缺氧还能促进 lncRNA H19 的表达来诱导肺癌的耐药性22。而且真核起始因子 5A2(eu-karyotic initiation factor 5A2,eIF5A2)在缺氧条件的肺癌细胞中表达水平也明显上调,而研究表明eIF5A2 过表达能促进肺癌对顺铂的耐药性23。2.3 缺氧诱导肺癌的免疫治疗耐药性近年来,免疫治疗由于其治疗安全性、疗效持续性和获益普遍性等特点而受到越来越多的关注。免疫治疗主要通过重新激活机体对恶性肿瘤的细胞免疫应答来发挥作用,主要包括免疫检查点抑制剂、肿瘤特异性疫苗、过继细胞疗法等24,其中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)已经成为肺癌的一线治疗方法25,其治疗靶点主要有细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4(cytotoxic Tlymphocyte antigen-4,CTLA-4)、程 序 性 死 亡-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)等26。而在肺癌的缺氧微环境中,由于缺氧会促进肺癌细胞糖酵解,产生大量乳酸并通过单羧酸转运蛋白泄到细胞外,联合 HIF-1 诱导的 CAIX 过表达共同促进酸性微环境的形成,这不但能抑制 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和 NK 细胞等免疫细胞进行乳酸外排,导致乳酸在细胞质中蓄积,降低免疫细胞活力并诱导免疫细胞凋亡,还能增加微环境中免疫抑制细胞、调节性 T 细胞(regulatory T cells,Treg)和髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppres-sor cells,MDSC)的比例来抑制免疫细胞的活性27。此外,缺氧条件下过表达的 HIF-1 和VEGF 蛋白都能抑制抗原呈递细胞(APC)、NK 细胞和 T 细胞的活性,同时募集 Treg 细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)和 MDSC28。富集的 Treg 细胞不但能抑制 CD4+T细胞和 CD8+T 细胞的活化和增殖29,而且研究还发现,在对抗 PD-1/PD-L1 ICI 无反应的患者样本中能检测到 Treg 细胞的数量增加,Treg 细胞可能与肺癌患者的 PD-1/PD-L1 ICI 耐药性相关30;TAM 通过创造免疫抑制微环境来促进肺癌的进展和转移31;MDSC 通过分泌 IFN-和白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)来 抑 制 效 应 T 细 胞(effector T cell,Teff)增殖32,还能通过阻断淋巴细胞归巢并表达 CD39 和 CD73 外核苷酸酶来促进腺苷表达以发挥免疫抑制作用33。由此可见,缺氧能够抑制肺癌微环境中免疫细胞的增殖和活性并促进免疫抑制细胞的聚集,从而形成免疫抑制微环境并降低免疫治疗的疗效。3 靶向缺氧的治疗方法进展缺氧是影响肺癌进展和耐药的重要调节因素,改善肺癌的缺氧微环境对提高肺癌的治疗疗效至关重要。目前靶向缺氧的治疗方案包括缺氧激活前药(hypoxia activated prodrugs,HAPs)、HIF 的靶向治疗以及靶向调节缺氧相关信号传导路等27。HAPs 是一种可以在缺氧环境下通过特异性还原酶精准靶向缺氧肿瘤细胞而对其他细胞毒性很小的生物还原化合物,其活性取决于肿瘤缺氧、特异性前药激活还原酶的表达和恶性克隆对细胞毒性效应的内在敏感性的巧合34。目前最具代表性的有阿帕齐醌、PR-104、班诺蒽醌等。阿帕齐醌在常氧状态下被还原后的产物是苯二酚,而在缺氧状态下会被还原成毒性大于对苯二酚的半醌35,因此它能实现对实体瘤的靶向治疗。PR-104 在缺氧条件下能被还原成 PR-104H 和 PR-104M,并作为 DNA链间交联剂发挥细胞毒性作用。班诺蒽醌在缺氧条件下能被还原成 AQ4,其细胞毒性是 AQ4N 的1 000倍,其无论是单独用药还是联合化疗都能起到抗肿瘤效果。HIF 是缺氧调节体系的核心,抑制缺氧诱导的HIF 及其下游靶基因是改善肿瘤缺氧的有效策略。目前靶向 HIF 的药物有干扰 HIF 转录和翻译的抑制剂如氨基黄酮、蒽环类药物,以及降低 HIF 稳定性的药物如雷帕霉素、组蛋白去乙酰化酶抑制剂Panobinostat 等36。此外还发现一些 microRNA,如miR-200c 能下调 HIF-1 并抑制肺癌细胞的迁移37,miR-210 也可以直接靶向 HIF 来调节肺癌的进展38。HAPs 和 HIF 抑制剂都表现出广泛的抗肿瘤活性,但是这些药物还缺乏足够的临床研究数据来证明其安全性和有效性,仍处于实验研究阶段。481陈科名,等.缺氧在肺癌的进展与治疗耐受产生中的作用机制研究进展此外,一些新技术如纳米技术和生物技术等已被用于制作携氧发生器以在靶癌中产生足够的氧气,这被证明有助于药物输送并显着提高化疗、放疗和免疫疗法的有效性。例如张驰等39研究发现可以通过纳米复合“氧弹”PSPP-Au980-D 精确定位胰腺癌的缺氧微环境,通过不同的纳米激光照射,改善缺氧微环境、增强光动力疗法的疗效。王跃华等40以含氧饱和的全氟己烷为核心脂体构建的多功能氧递送纳米平台 PFH LSLP,可通过改善微环境缺氧,增强 CD8+T 细胞浸润,逆转肿瘤免疫抑制来改善索拉非尼的耐药情况。此外还有陈文飞等41以七甲醛菁染料 NHS-N782 和 JQ-1 衍生物装饰沙门氏菌 VNP20009 表面来获得生物杂交剂N-V-J,可利用沙门氏菌 VNP20009 靶向肿瘤缺氧区域,借由 NHS-N782 的线粒体靶向能力增强近红外照射的显像定位,而近红外照射可以将 JQ-1 衍生物从细菌表面释放出来,并逆转肿瘤微环境中的高 PD-L1 表达,以增强和持久的免疫应答。探索纳米技术和生物治疗与传统治疗方法在肺癌治疗中的结合应用可能成为未来具有巨大潜力的治疗措施。4 总结和展望近年来,在探索肿瘤缺氧介导的信号通路方面研究取得了广泛的进展,癌症的快速增殖和脉管的无序生长促进了肿瘤微环境的缺氧,缺氧不但介导肺癌相关基因和蛋白表达发生改变来调节其代谢、促进其进展,还参与肺癌对放疗、化疗和免疫治疗耐受性的调节,与肺癌患者的预后不良密切相关。越来越多的研究表明,靶向缺氧能够改善肿瘤微环境,有效提高化疗、放疗和免疫疗法的疗效,有望成为肺癌临床治疗的新靶点。但是缺氧条件下是否还存在独立于 HIF 之外的关键调节因子尚不明了,靶向缺氧相关药物的安全性和有效性还缺乏足够的临床研究数据,开发和实施有效且稳健的缺氧相关精准治疗仍需要更深入更广泛的研究。不过基于技术的更迭和对肺癌认知的进步,传统治疗方法结合机械纳米、微生物群等多学科进行联合治疗可能是提高肺癌疗效、改善预后的另一光明的前景。参考文献1SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancerstatistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2ZHOU J,LIN Y,KANG X,et al.Hypoxia-mediated pro-motion of glucose metabolism in 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