具有治疗功效的全球益生菌专利现状.pdf

中国科技信息 2024 年第 8 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024-36-专利分析2019 年，我国市场监督管理总局发布益生菌类保健食品申报与审评规定（征求意见稿）中，将益生菌定义为“益生菌系指活的微生物，当摄取足够数量时，对宿主健康有益”，该定义与联合国粮食及农业组织（FAO）与世界卫生组织（WHO）的定义一致。益生菌在食品中的应用，具有悠久的历史，广为人知，如常见的发酵乳制品。然而，随着对宿主-肠道菌群互作关系的研究不断深入，越来越多的证据表明益生菌还具有改善胃肠功能、抗肿瘤、抗感染、免疫调节等治疗功效。针对益生菌用于疾病治疗的相关临床试验也得到广泛开展，根据美国国立卫生院的临床试验网站（ClinicalTrials.gov）的注册统计，截至 2023 年 12 月 31 日，有超过 2 000 项的益生菌临床研究，涉及 700 多种不同的疾病和病症，其中最常见的是胃肠疾病。统计数据表明，中国是益生菌临床研究增长最快的国家之一。本文从专利角度分析了具有治疗功效的全球益生菌的专利申请状况，厘清益生菌相关技术和应用的发展方向，为未来益生菌行业的发展提供参考。数据来源和研究方法文本以 HimmPat 收录的全球专利数据库为数据来源，以“菌”或“微生物”作为关键词在标题/摘要/权利要求字段检索，结合与益生菌治疗相关的分类号“A61K35”“A61P”（均包含其下位组）统计分析相关领域近 20 年的专利申请量（自 2004 年 01 月 01 日至 2023 年 12 月 31 日），共检索到相关专利申请 50 560 件，简单同族合并后获得 19 626个简单同族。基于上述检索结果，对全球益生菌专利的申请趋势、技术来源地、技术构成、技术功效、重要申请人及其临床应用进展与核心专利等方面进行分析。全球益生菌专利分析益生菌相关专利申请量趋势本文统计了益生菌相关专利的逐年申请量并分析其发展趋势，结果如图 1 所示。全球来讲，近 20 年的专利申请量总体呈上升趋势并大致呈两个阶段（2022 和 2023 年提交的部分专利申请尚未公开，数据仅供参考）。在2015年以前，益生菌领域的专利申请量并没有明显增长。2016 年后随着益生菌临床应用前景的逐渐清晰明朗，越来越多的具有治疗功效的益生菌被发现，全球范围益生菌领域的专利申请量呈行业曲线开放度创新度生态度检索量持续度可替代度影响力行业关联度具有治疗功效的全球益生菌专利现状蔡玉品 郝 佳 李有朝蔡玉品 郝 佳（等同第一作者）李有朝国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心蔡玉品（1985），山东菏泽，硕士，审查员，助理研究员，主要从事生物领域专利实质审查。郝佳（1981），女，山西太原，博士，审查员，助理研究员，主要从事生物领域专利实质审查。李有朝（1986），山东济南，硕士，审查员，助理研究员，主要从事生物领域专利实质审查。-37-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024中国科技信息 2024 年第 8 期专利分析现快速增长的趋势。技术来源地分布通过对益生菌相关专利首次申请的国家或地区进行分析，可以看出该国家或地区的研发能力和投入度。图 2 显示了申请量排名前十的益生菌相关专利申请来源国家或地区，由图 2 可知，来自中国的专利申请量排在第一位，共有 7 177 件相关专利申请，占全部数量的 36%，说明中国在益生菌研究领域处于领先地位。美国排在第二位，共有 3 478 件相关专利申请，申请量紧随其后的国家或地区分别依次是日本、韩国、欧洲专利局、英国、俄罗斯、法国、意大利和中国台湾。技术构成分布通过统计 IPC 主分类号-小类可以分析相关专利涉及的技术构成分布情况（见图 3）。由图 3 可知，排在第一位和第二位的分别是涉及医药配制品和微生物的分类号-小类，这表明新的益生菌的分离鉴定以及益生菌在治疗中的应用是益生菌相关专利的重要研究方向。位居第三的技术分支是食品（A23L），这是因为这一分类号下位包含了以益生菌作为添加剂的食品（A23L33/135），并且申请文件中记载了益生菌的治疗功效。主分类号涉及特定治疗活性（A61P）的专利申请量仅排在第四位，主要原因是涉及新益生菌治疗用途的专利数量远多于已知益生菌的新治疗用途发明，而前者通常位于 A61K 的主分类号下。此外，排名前十的技术构成中还包含了含益生菌的饲料（A23K）、益生菌来源的肽（C07K）、制剂制备方法（C12P）、含益生菌的乳制品（A23C）、检测方法（C12Q）以及以益生菌作为杀生剂（A01N）。技术功效分布及申请趋势通过统计 IPC 分类号 A61P 大组可以分析相关专利的特定治疗活性，统计逐年申请量可分析不同技术功效相关专利的申请趋势，益生菌相关专利技术功效分布及其申请趋势统计结果如图 4 所示。由图 4 可知，益生菌针对的适应证排名第一的是消化系统疾病。益生菌主要功效表现为平衡肠道内菌群、调节宿主肠黏膜屏障功能、调节肠道免疫功能等，从而可用于治疗各种腹泻、便秘、肠炎、肠道菌群失调等症状，目前已上市的益生菌产品中肠乐、整肠生、妈咪爱等均是针对此类疾病。除消化系统疾病之外，抗感染、治疗过敏性疾病、治疗代谢疾病、抗肿瘤、抗炎、治疗神经系统疾病等均属于目前益生菌治疗领域研究的热点，近年来相关领域的专利申请量增速均较为明显。而针对益生菌在呼吸系统疾病和心血管疾病治疗领域研发则相对较弱，申请量呈缓慢增长态势。重要申请人排名益生菌领域申请量排名前十的全球重要申请人及其专利申请量排名情况如图 5 所示。其中，国外申请人（HimmPat标准化申请人，下同）包括雀巢产品技术援助有限公司、4D制药研究有限公司、森永乳业株式会社、株式会社明治、韩图 1 全球益生菌相关专利申请量趋势图 2 全球益生菌相关专利首次申请国家或地区图 3 全球益生菌相关专利技术构成分析图 4 全球益生菌相关专利技术功效分布及其申请趋势中国科技信息 2024 年第 8 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024-38-专利分析国食品研究院、MD 保健株式会社、伊夫罗生物科学公司和雪印惠乳业株式会社。雀巢产品技术援助有限公司为雀巢集团的全资子公司，为雀巢集团内的公司提供知识产权方面的支持和服务，共提交了 475 件相关专利。通过进一步分析该公司的专利技术构成，技术主题为食品的专利申请量排在第二位，这也是与雀巢集团的主营业务相对应的。森永乳业株式会社、株式会社明治、韩国食品研究院、MD保健株式会社、雪印惠乳业株式会社这几家企业均是日本、韩国益生菌研发生产的老牌企业，主要业务涉及益生菌乳制品、食品或保健食品的研发。4D 制药研究有限公司和伊夫罗生物科学公司是新兴的生物制药公司，专注于益生菌的药物开发。全球重要申请人中来自中国的创新主体包括江南大学和微康益生菌（苏州）股份有限公司。江南大学共有 323 件相关专利申请，提交 PCT 国际申请的有 29 件，其中有 22 件进入美国。微康益生菌（苏州）股份有限公司是一家专注于益生菌菌种研发、生产及应用的国家级高新技术企业，已建立 20 000 余株益生菌菌种库，其中包括近百株功能清晰、性能稳定、具有民族自主知识产权的产业化益生菌菌株。重要申请人临床研究现状及核心专利为进一步了解重要申请人开发的益生菌在疾病治疗领域的研发现状及对应的核心专利信息，本文选取了国外和国内开展益生菌临床研究较多的 4D 制药研究有限公司和江南大学作进一步分析。4D 制药研究有限公司英 国 制 药 公 司 4D pharma plc（简 称“4D 制药 公 司”）是 活 体 生 物 药（Live Biotherapeutics，LBP）开发领域的全球领导者。该公司开发了专有平台MicroRx，该平台基于对功能和机制的深刻理解，可以合理地识别活体生物药。该公司在 FDA 共申报了 8 项临床试验，分别是 MRx-4DP0004 用于治疗哮喘的 I/期 临 床 研 究（NCT03851250）、评 估 MRx0029 或MRx0005 相对于安慰剂对帕金森患者安全性的 I 期临床研 究（NCT05832775）、MRx0518 联 合 阿 维 单 抗 在尿路上皮癌患者的期临床研究（NCT05107427）、MRx4DP0004 治疗 COVID-19 的疗效和安全性期临床 研 究（NCT04363372）、MRx0518 用 于 治 疗 胰 腺癌 的 I 期 临 床 研 究（NCT04193904）、Blautix 用 于 治疗肠应激综合征期临床研究（NCT03721107）、评估MRx0518 在实体瘤患者中安全性和耐受性的 I 期临床研究（NCT03934827）以及 MRx0518 联合帕博丽珠单抗治疗实体瘤的临床研究（NCT03637803）。根据 4D 制药公布的临床研究结果，MRx-4DP0004 治疗哮喘的 I/期试验的第一部分取得积极顶线结果，没有与治疗有关的严重不良事件发生。MRx0518 与帕博丽珠单抗组合治疗肾细胞癌的I/期临床试验中达到主要疗效终点。4D 制 药 公 司 共 有 258 件 益 生 菌 相 关 专 利 申 请，其 中 130 件 已 获 得 授 权。涉 及 MRx0518 的 基 础 专 利为 GB201520502D0，相 关 技 术 方 案 通 过 PCT 国际 申 请（WO2017085520A1）在 美 国、中 国、澳 大利大、日本、韩国、英国等多个国家进行专利布局。MRx0518 联合单抗治疗癌症的方案也通过 PCT 国际申请（WO2020002905A1）进入中国、美国、日本、澳大利亚、加拿大等多个国家。江南大学江南大学一直以来高度专注中国本土益生菌的挖掘、保护和研究，其拥有全国最大的益生菌专利菌种库，菌种库共收集 2.5 万多株菌种，其中专利或专利申请的益生菌多达200 株。江南大学积极开展临床研究，经在中国临床试验注册中心（）检索，其共申报了 45 项涉及益生菌治疗的临床研究，适应证涵盖了消化系统疾病（如慢性腹泻、便秘、肠应激综合征）、抗感染（如幽门螺杆菌）、抗炎（如特异性皮炎、溃疡性结肠炎、阴道炎）、神经系统疾病（如帕金森病、抑郁症、情绪障碍）、代谢系统疾病（如高血脂病、糖尿病、高尿酸血症）、免疫系统疾病（如哮喘和过敏性鼻炎、类风湿性关节炎）等多个方面。两歧双歧杆菌 CCFM16（简称“CCFM16”）是江南大学益生菌菌库中最具代表性的菌株之一，目前已开发该菌株的多种生理调节功能，其中最显著的一个功效就是润肠通便、缓解便秘。江南大学申报了该菌株用于缓解便秘 的 临 床 研 究（ChiCTR2100046957），结 果 表 明，CCFM16 干预四周后，益生菌组（而非安慰剂组）患者的布里斯托大便评分和自发排便（SBM）应答者的比例显著提高。涉及该菌株的核心专利已获得专利权且目前有效（ZL201710128300.1）。登记号 ChiCTR2100053710的 临 床 研 究 为 利 用 副 干 酪 乳 杆 菌 CCFM1221（简 称“CCFM1221”）防治幽门螺杆菌感染，双盲、随机对照实验结果表明，饭后使用益生菌 CCFM1221 可显著缓解幽门螺杆菌感染，减少其载量。涉及 CCFM1121 菌株的专利授权号为 ZL202210405998.8。在江南大学开展的一项长双歧杆菌 CCFM1077（简称“CCFM1077”）治疗高脂血症的临床研究中（ChiCTR2000033845），口服摄入 CCFM1077 6 周可极显著降低高脂血症患者血清总胆固醇和 LDL-C 水平，显著增加肠道菌群的多样性和抗肥胖相关属的相对丰度。涉及 CCFM1077 菌株的专利授权号为 ZL201911135838.0。益生菌可介导图 5 益生菌领域全球重要申请人申请量排名-39-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024中国科技信息 2024 年第 8 期专利分析色氨酸代谢通过肠道-皮肤轴改善特异性皮炎。在一项利用长双歧杆菌 CCFM1029（简称“CCFM1029”）干 预 特 应 性 皮 炎 患 者 的 炎 症 及 肠 道 菌 群 的 临 床 研 究中（ChiCTR1900024199），经 过 8 周 的 治 疗，CCFM1029 组与干预前相比显著降低了特应性皮炎评分指数（SCORAD）和皮肤病生活质量指数（DLQI）指标，但安慰剂没有显著影响。涉及 CCFM1029 菌株的专利授权号为 ZL201910137571.2，同时相关技术方案还提交了 PCT 国际申请（WO2020037532A1）并进入美国、澳大利亚和欧洲专利局。在一项短双歧杆菌 CCFM1025（简称“CCFM1025”）缓解抑郁及其伴随的肠道菌群紊 乱 的 临 床 研 究 中（ChiCTR2100046321），受 试 者食用 CCFM1025 四周后，有效降低汉密尔顿抑郁量表（HDRS-24）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）及简明精神病评定量表（BPRS）分数，且有效改善 BPRS 评定量表中焦虑-抑郁症状。另一项利用多种益生菌（短双歧杆菌 CCFM1025、长双歧杆菌 CCFM687、乳酸片球菌 CCFM6432）改善重度抑郁障碍和伴随的胃肠道综合征研究中，证实了益生菌组治疗 4 周后患者的自我抑郁评分显著降低，而且还显著改善了胃肠道功能。这些发现为益生菌治疗抑郁症或其他“肠-脑轴”相关疾病提供了一种新颖而有前景的疗法。菌株 CCFM1025、CCFM687、CCFM6432 及益生菌组合的相关专利授权号分别为 ZL201810962590.4、ZL201810963184.X、ZL201910472995.4 和 ZL202010692986.9，上述四篇核心专利均通过 PCT 国际申请进入美国。结语益生菌的治疗功效越来越受到大家的关注并成为该领域的研究热点。本文通过对具有治疗功效的全球益生菌相关专利的技术来源地分析发现，我国益生菌相关专利数量排名第一。我国益生菌产业虽起步较晚，但近年来发展较快，在菌种资源库、自主菌株的挖掘方面取得一定成绩。国内创新主体不断通过运用知识产权策略，对益生菌的核心产品进行专利保护，对企业未来在国内、国际市场战略发展奠定了基础。此外，除了核心产品的国内专利保护之外，企业还应注重自主菌株的海外专利布局以及对适应证进行全方面扩展，以期扩大未来销售市场。本文虽侧重于益生菌治疗功效，但通过分析相关专利技术分支和重要申请人，发现与食品或乳制品相关的技术分支和重要申请人仍占据一定比重。专利申请一般处于产品研发的早期阶段，为了寻求最大的保护范围，申请人在撰写申请文件时通常会根据益生菌在动物水平上验证的治疗功效而请求保护益生菌在制备食品、保健食品、药品等多个方面的应用。然而，食品、保健食品和药品在使用目的、适用人群、使用方法、安全性等多个方面均存在明显区别。保健食品不是药品，不能代替药品来治疗疾病，因此在益生菌产品快速、多元化发展的过程中，市场监管部门要更加注重对益生菌行业的监管，进而保障我国益生菌产业的健康发展。而对于确有治疗功效并有望成药的益生菌产品，创新主体也应积极开展临床试验，转化研究成果。技术功效分布结果显示，目前益生菌治疗功效主要集中在消化系统疾病方面，这也是基于益生菌通常具有平衡肠道菌群、修复肠道黏膜等常规的应用方向。此外，肠道菌群可以通过调节营养物质代谢与合成分泌神经递质等途径来影响大脑的发育和功能，这种肠道与中枢神经系统之间的相互作用称为肠-脑轴。近些年，得益于益生菌在肠-脑轴、肠-皮轴等方面的研究成果，越来越多的研究者开始关注益生菌在治疗肠-脑轴相关的疾病（如神经系统疾病、内分泌系统疾病、免疫系统等）和肠-皮轴相关疾病（如皮肤疾病）方面的应用，相关的专利申请也呈现快速增长的态势。利用益生菌治疗上述消化系统疾病、肠-脑轴和肠-皮轴相关疾病也将会成为今后益生菌菌株挖掘和产品开发的研究热点。