经皮冠状动脉介入术后患者氯吡格雷相关基因多态性的临床特点.pdf
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1、37中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1经皮冠状动脉介入术后患者氯吡格雷相关 基因多态性的临床特点胡著涛刘子龙孙礼玲【摘要】目的探讨经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者的氯吡格雷相关基因多态性细胞色素 P4502C19(CYP2C19)、ATP 结合盒亚家族 B 成员 1(ABCB1)和对氧磷酶 1(PON1)的临床特点。方法318 例行 PCI 术后的患者,常规应用氯吡格雷联合阿司匹林抗栓治疗,采用荧光染色原位杂交技术检测其 CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17、ABCB1 和 P
2、ON1 共 5 个基因位点。术后 1 个月用血栓弹力图筛选出氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷正常组,比较 CYP2C19 相关基因发生的情况。所有患者随访 6 个月,记录患者的出血情况,并比较 CYP2C19 相关基因发生的情况。结果318 例 PCI 术后患者的氯吡格雷相关基因分型:CYP2C19*2 基因的 AA 突变型 10.06%,AG 杂合型 30.81%;CYP2C19*3 基因无突变型,AG 杂合型 30.81%;CYP2C19*17 基因无突变型,CT 杂合型 6.29%;ABCB1 基因突变型约占9.74%,CT 杂合型 52.52%;PON1 基因 AA 突变型 10.06%,AG
3、 杂合型占 65.41%。氯吡格雷抵抗组携带 2 个功能缺失(LOF)等位基因的发生率大于氯吡格雷正常组(P0.05)。28 例出血病例多为携带有功能增强(GOF)等位基因。结论从 PCI 术后患者的基因分型来看,氯吡格雷相关基因的杂合型和突变型较为多见,这部分患者氯吡格雷的吸收和代谢将受一定的影响,其冠状动脉血栓的风险性较高,而出血风险较低,特别对于急性冠状动脉综合征患者临床上应予重视。【关键词】经皮冠状动脉介入;氯吡格雷;基因多态性;荧光染色原位杂交DOI:10.14164/11-5581/r.2024.01.009The clinical characteristics of clopi
4、dogrel related gene polymorphism in patients after percutaneous coronary intervention HU Zhu-tao,LIU Zi-long,SUN Li-ling.Department of Cardiology,Beijing Changping District Hospital,Beijing 102200,China【Abstract】Objective To discuss the clinical characteristics of clopidogrel related genes Cytochrom
5、e P4502C19(CYP2C19),ATP-binding cassette subfamily B member 1(ABCB1)and paraoxonase 1(PON1)in patients after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods 318 patients who underwent PCI were enrolled.They were treated with clopidogrel combined with aspirin,and five gene locus,CYP2C19*2,CYP2C19*3,C
6、YP2C19*17,ABCB1 and PON1,were detected by fluorescence staining in situ hybridizationThe clopidogrel-resistant and clopidogrel-normal groups were screened by thromboelastography at 1 month postoperatively,and the occurrence of CYP2C19 related genes was compared.All patients were followed up for 6 mo
7、nths,and the bleeding status of the patients was recorded,and the occurrence of CYP2C19 related genes was compared.Results Clopidogrel related genotypes of 318 patients after PCI were as follows:10.06%of AA mutant and 30.81%of AG heterozygous in CYP2C19*2 gene;no mutant and 30.81%of AG heterozygous
8、in CYP2C19*3 gene;no mutant and 6.29%of CT heterozygous in CYP2C19*17 gene;ABCB1 gene mutant accounted for about 9.74%,CT heterozygous for 52.52%;10.06%of AA mutant and 65.41%of AG heterozygous in PON1 gene.The incidence of two loss-of-function(LOF)alleles in the clopidogrel-resistant group was grea
9、ter than that in the clopidogrel-normal group(P0.05).Most of the 28 bleeding cases carried gain-of-function(GOF)alleles.Conclusion From the genotype of patients after PCI,heterozygous and mutant types of clopidogrel-related genes are common,the absorption and metabolism of clopidogrel in these patie
10、nts will be partly affected.The risk of coronary thrombosis is higher,while the risk of bleeding is lower.So it should be paid attention in clinic,especially for patients with acute coronary syndrome.【Key words】Percutaneous coronary intervention;Clopidogrel;Gene polymorphism;Fluorescence staining in
11、 situ hybridization作者单位:102200北京市昌平区医院心内科38中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1目前氯吡格雷作为心脑血管缺血性疾病的基石用药,在临床上已得到了广泛的应用。氯吡格雷可选择性抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)与血小板受体的结合及继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPb/a复合物的活化,除 ADP 外,氯吡格雷还能通过阻断由ADP 释放后引起的血小板活化的扩增,从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不可逆地修饰了与其结合的血小板 AD
12、P 受体,进而影响了暴露于其的血小板的寿命。氯吡格雷作为一种前体药物,在体外无活性,在口服后必须经过肝脏细胞色素 P450 代谢才能成为有效活性的产物,从而发挥其抗血小板聚集的作用,其在体内吸收和代谢过程中所需的酶会受到相关基因的调节影响,携带无功能等位基因的患者在接受氯吡格雷治疗时其活性代谢物水平明显降低,可能导致心脑血管疾病不良事件的增加1-3,美国食品药品监督管理局(FDA)为此还发出黑框警告。因此本文通过对 PCI 患者氯吡格雷相关基因的分析可进一步了解其临床的特点,进而为临床提供帮助。1资料与方法1.1一般资料入选对象为 2019 年 1 月 2021 年 12 月在本院心内科行 P
13、CI 术的 318 例患者。排除标准:对阿司匹林、氯吡格雷有禁忌或过敏;凝血酶原时间超过正常 1.5 倍;血小板计数(PLT)100109/L;有出血病史;贫血血红蛋白(Hb)221 mol/L;有严重免疫系统疾病。所选患者多为中老年患者,男女比例相差不 大,多数为汉族人群。见表 1。表 1318 例患者的一般资料分析(x-s,n)项目类别数值年龄(岁)61.07.6性别男175女143民族汉299其他19PLT(109/L)195.043.0WBC(109/L)6.22.4Hb(g/L)132.010.0TC(mmol/L)5.61.1TG(mmol/L)2.50.8HDL-C(mmol/L
14、)1.80.7LDL-C(mmol/L)2.81.1注:WBC:白细胞计数;TC:总胆固醇;TG:甘油三酯;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆 固醇1.2研究方法1.2.1仪器和试剂PHARM-GENE01SNP 分析保存液(商品名:耀金保,北京华夏时代基因科技发展有限公司),PHARM-GENE200SNP 分析样品处理试剂(商品名:耀金分,北京华夏时代基因科技发展有限公司),预处理溶液(北京华夏时代基因科技发展有限公司),TL998A-基因扩增荧光检测仪(西安天隆科技有限 公司)。1.2.2样本的处理及核酸的提出抽取患者外周静脉血液 2 ml 置于乙二胺四乙酸(ED
15、TA)抗凝管中,待血液标本混匀数次后,将稀释好的预处理液和待检血液标本加入离心管中充分混匀后,置入离心机中离心。离心后弃用上清,加入耀金保后彻底混匀至块状物溶解消失。取相应的耀金分基因分析检测液,标注好对应的编号。最后将处理好的血液样本加入耀金分基因分析检测液,上机运行检测程序后,得到基因检测结果。1.2.3相应基因的位点的检测采用荧光染色原位杂交技术,对其 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3、CYP2C19*17、ABCB1和PON1共5个基因位点进行检测。CYP2C19*2 染色体定位码为 chr 10:q23.33-q23.33;94781859,其染色体核苷酸编号为 rs424
16、4285。CYP2C19*3 染色体定位码为 chr 10:q23.33-q23.33;94780653,其染色体核苷酸编号 rs4986893。CYP2C19*17 染色体定位码为 chr 10:q23.33-q23.33;94761900,其染色体核苷酸编号 rs12248560。PON1 染色体定位码为 chr7:q21.3-q21.3;95308,其染色体核苷酸编号 rs662。ABCB1染色体定位码为chr7:q21.12-q21.12;87509329,其染色体核苷酸编号 rs1045642。ABCB1 染色体定位码为 chr7:q21.12-q21.12;87509329,其染色
17、体核苷酸编号 rs1045642。根据 CYP2C19 携带等位基因的情况将患者进行分类:正常代谢型:未携带任何 LOF 等位基因或 GOF 等位基因,即*1/*1;中间代谢型:携带有 1 个 LOF 等位基因,即*1/*2,*1/*3,*2/*17,*3/*17;慢代谢型:携带有 2 个 LOF 等位基因,即*2/*2,*3/*3,*2/*3;超快代谢型:携带有 1 或 2 个 GOF 等位基因,即*1/*17,*17/*17。1.2.4ADP 抑制率的测定及患者随访患者于术后 1 个月后晨起抽取肘静脉血,分别置入枸橼酸钠抗凝真空采血管和肝素钠抗凝真空采血管中,2 h 内完成血小板抑制率的检
18、测。应用美国 Haemoscope 公司生产的TEG 分析仪(型号 TEG5000),以 ADP 为激活物测定氯吡格雷的血小板抑制率。ADP 血小板抑制率小于 30%的患者考虑为氯吡格雷抵抗患者。所有患者术后 6 个月进行随访,记录患者的出血情况。2结果2.1318 例患者氯吡格雷相关基因的分型及所占比例318 例患者 PCI 术后患者的氯吡格雷相关基因分型:CYP2C19*2 基 因 的 AA 突 变 型 10.06%,AG 杂 合型 30.81%;CYP2C19*3 基 因 无 突 变 型,AG 杂 合 型30.81%;CYP2C19*17 基因无突变型,CT 杂合型 6.29%;ABCB
19、1 基因突变型约占 9.74%,CT 杂合型 52.52%;PON1 基因 AA 突变型 10.06%,AG 杂合型占 65.41%。39中国现代药物应用2024年1月第18卷第1期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.1表 2318 例患者氯吡格雷相关基因的分型及所占比例n(%)基因类型野生型杂合型突变型CYP2C19*2(681GA)188(59.12)98(30.81)32(10.06)CYP2C19*3(636GA)277(87.11)41(12.89)0CYP2C19*17(806CT)298(93.71)20(6.29)0ABCB1(343
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