5例直接口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤患者左心耳血栓的用药分析.pdf

药学与临床研究合理PharmaceuticalandClinicalResearch用药5例直接口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤患者左心耳血栓的用药分析*侯凯12,费禹翔3,李1上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部，上海2 0 0 0 92;东南大学附属中大医院药学部，南京2 10 0 0 9；，平1,张金莲1,王芳,杨宇1*3南京市第一医院药学部，南京2 10 0 0 6摘要临床药师参与5例非瓣膜性房颤合并左心耳血栓患者的抗凝治疗管理，通过患者临床表现、食道超声心动图评估药物的安全性与疗效，分析利伐沙班和艾多沙班对于协助纤溶系统溶解左心耳血栓的效果与差异。结果显示两种药物均能不同程度地促进血栓消退，血栓消退的时间可能与血栓面积以及患者心功能相关。术后临床药师结合患者肾功能与合并用药情况，为患者制定安全、有效、个体化的抗凝方案。关键词临床药师；非瓣膜性房颤；左心耳血栓；利伐沙班；艾多沙班中图分类号R972文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 4)0 2-16 5-0 4脑卒中是全球人口死亡和残疾的主要原因之一,缺血性卒中占发病总数的7 0%以上叫,而心源性栓塞是致缺血性卒中发病率增加的重要原因。心房颤动（atrialfibrillation，A F）是老年人群中最常见的持续性心律失常，也是缺血性卒中发生率增加的独立因素。AF增加心房血栓的风险，引起左房异常，如左房扩张、左房和/或左心耳（leftatrium/leftatrialappendage,LA/LAA)血流减少。研究表明,57%的瓣膜性房颤血栓和90%的非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation,NVAF)血栓来自左心耳。直接口服抗凝药物（directoral anticoagulants，DOACs)上市以来,其安全性和有效性在临床实践以及许多荟萃分析研究中被证实，且无频繁监测的局限性。目前,DOACs被普遍接受为NVAF患者的首选抗凝药物 3。尽管国内外关于利伐沙班和艾多沙班治疗LA/LAA血栓已有少数研究和病例报道4,但仍缺少随机对照试验验证其在LA/LAA血栓形成风险和血栓消退率方面的差异。大规模队列研究的缺乏也阻碍了治疗LA/LAA血栓药物高级别建议的指南制定。目前对于NVAF患者应用DOACs溶解LA/LAA血栓的治疗尚未达成共识，呕需进一步研究与*基金项目国家自然科学基金-青年科学基金项目（8 2 2 0 4394)；南京药学会常州四药医院药学科研基金项目（2 0 2 2 YX003）作者简介侯凯,女，药师E-mail：i a m c i n s i n a.c o m*通信作者杨宇,女,主管药师E-mail:收稿日期2023-08-12修回日期2 0 2 4-0 1-11探讨。本文就上海交通大学医学院附属新华医院临床药师参与的5例DOACs治疗NVAF患者LA/LAA血栓的资料进行分析，应用CHA2DS2-VASc-60评分 5评估血栓栓塞风险、HAS-BLED评分评估出血风险，从抗凝药物剂量的选择,结合患者心功能及合并用药等多个方面对抗凝治疗过程进行探讨,以期为 DOACs 治疗左心耳血栓提供参考。1病例介绍回顾性选取我院2 0 2 1年11月2 0 2 3年4月使用DOACs治疗LA/LAA血栓的NVAF患者5例,编号为1 5号,平均年龄(6 8 5)岁，人院血压117 166/74100mmHg,平均空腹血糖(5.31.2)mmolL-，平均左室射血分数（left ventricular ejectionfraction，L VEF）为（46%30%）；5例患者均合并高血压,2 例患者有脑卒中史。定期随访,患者基本情况详见表1。2治疗经过所有患者在人院后完善血常规、尿常规、凝血功能以及肝肾功能检测；经心电图和超声心动图确认NVAF；经食道超声心动图（transesophageal e-chocardiography，T EE）或心腔内超声心动图确认存在LAA相关血栓后,给予利伐沙班 2 0 mg po qd 或艾多沙班6 0 mgpoqd抗凝，嘱定期超声复查血栓1652024Apr;32(2)5例直接口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤患者左心耳血栓的用药分析表1患者基本情况入院/术后性别/年龄CHA2DS HAS-惠者（岁）/体重2-VASc-BLED(kg)60评分评分胆囊切除术工男/7 1/8 12男/门1/8 13男/6 0/8 14女/门7 2/7 65女/6 8/8 5注：抗凝期间均未发生血栓栓塞事件和出血事件。手术类型：除患者2 为左心耳封堵，其余均为射频消融术联合左心耳封堵；E：艾多沙班6 0mgqd;R：利伐沙班2 0 mgqd；抗凝期间合并用药：患者1为地尔硫卓、阿米洛利、地高辛、沙库巴曲缬沙坦钠、胺碘酮、奥美拉唑；患者2 为氯沙坦钾氢氯噻嗪、二甲双胍、阿托伐他汀钙、胞磷胆碱钠、氯吡格雷；惠者3为曲美他嗪、阿米洛利、脑心通、胺碘酮；患者4为曲美他嗪、阿米洛利、脑心通、胺碘酮；患者5为替米沙坦、硝苯地平、比索洛尔、阿托伐他汀钙、洋托拉唑钠、胺碘酮。消退情况，记录最近一次确认血栓消退的随访时间为血栓消退时间,术后继续随访3个月。抗凝治疗期间评估卒中、短暂性缺血事件和外周血栓栓塞等并发症以及出血事件,出血/栓塞事件的评估基于临床评价、对患者记录的回顾和电话访谈。其中，1号患者人院经TEE确认左心耳内新鲜血栓形成；心彩超示左室收缩功能低下，予甲苯磺酸艾多沙班片6 0 mgpoqd抗凝；45天后复查，心彩超估测LVEF:38%,TEE示左房、左心耳内血液明显淤滞,左心耳内新鲜血栓形成,呈“云絮状”,左心耳内口处可见条索状中等略低回声，大小与前相似。药师会诊建议调整方案以利伐沙班片2 0 mgpo qd抗凝溶解血栓，同时根据患者血压耐受情况逐步将沙库巴曲缬沙坦钠50 mgpobid剂量增加至100mg po bid 以改善心功能,在收缩压95mmHg的条件下，建议每2 4周倍增沙库巴曲缬沙坦钠剂量，最终达2 0 0 mgpobid维持剂量。3治疗结果患者口服抗凝距血栓消退的时间见表1，确认血栓消退后，行左心耳封堵术或射频消融术联合左心耳封堵一站式手术。术后复查TEE，未见残余分流，封堵器固定良好，继续给予标准或调整剂量的利伐沙班或艾多沙班抗凝3个月。由于消融术后心肌细胞处于易激惹状态，大多数患者在恢复窦律后仍有较高的复发风险，故1、3、4、5号行射频消融术的患者在术中给予了负荷剂量胺碘酮0.0 7 5g iv;术后胺碘酮0.3givgt qd,持续8 h;出院后胺碘酮片200mgpoqd序贯抗心律失常治疗。1号患者调整166口服抗凝NT-术后3个eGFR血压空腹血糖LVEF既往史proBNP(mLmin*l.(mmHg)(mmolL-1)（%）(pgmL-)1.73m2)016.0 mmx51后，高血压，糖尿病63脑梗史，高血90/57压，糖尿病脑梗史，4142高血压，高血66/63脂41左心耳/左房口服抗凝药距血栓月口服抗血栓面积药物2 3消退时间凝药物(d)利伐沙班76/58131/91135/74128/125117/74高血压166/100高血压106/1047.25.34.84.2132/824.8抗凝方案以利伐沙班标准剂量2 0 mgqd治疗58 天后,TEE示左心房及心耳内未探及明显血栓形成；心彩超估测LVEF:41%;NT-proBNP246.60pgmL-l。术后3个月随访,所有患者的左心耳封堵器形态、位置均正常，封堵器表面亮度增强接近周围组织亮度，未见残余分流，封堵器表面未见明显附壁血栓,且患者未出现出血或栓塞等并发症。4 讨 论4.1艾多沙班和利伐沙班在LAA血栓患者中的抗凝效果对于在TEE中发现血栓的患者，国内外指南 3.5建议在心脏复律之前进行至少3周的有效抗凝治疗，复律前应考虑重复TEE以确保血栓溶解。这些患者的抗血栓治疗具有挑战性，应根据初始抗凝治疗的效果进行个体化方案制定。SAITOS等回在2 0 16年曾报道了2 例心源性卒中的NVAF患者，病例1（体重 6 0 kg)口服艾多沙班 30 mg po qd,第13天LAA血栓消失;病例2 口服艾多沙班 6 0 mgpoqd,第16 天血栓消失。一项前瞻性、多中心研究表明口,56%的患者在艾多沙班治疗4周后血栓完全消退，这与使用维生素K拮抗剂（vitaminK antagonists，VKA）和其他DOACs的结果相似（ClinicalTrials.gov,NCT034899395)，表明了艾多沙班治疗LAA血栓的潜力。本文2 号与5号患者服用艾多沙班、3号与4号患者服用利伐沙班抗凝，血栓平均消退时间分别为8 2、6 2 天。尽管关键的大型随机临床试验评估了利伐沙班和艾多沙班与华法林相比的疗效和安全32.612.520.473561.163414.6683410.065373.1E+R4.0mm5.1 mmx3.9mm心腔超声，血栓面积不详22.0mmx11.0mm14.0 mmx7.0mm103E63R31R93E10110 mg qd艾多沙班30 mgqd利伐沙班20 mgqd利伐沙班10 mg qd艾多沙班30 mgqd药学与临床研究合理Pharmaceuticaland Clinical Research用药性,数据可信度高，但考虑到两项研究的基线特征不同，例如参与利伐沙班ROCKET-AF试验8 的患者的 CHADS2评分往往高于参与艾多沙班EN-GAGE-AF9试验的患者（平均CHADS2评分分别为3.5vs2.8），引起利伐沙班和艾多沙班疗效差异的原因需进一步探讨。左心室血栓与AF相关左心房及其附件血栓之间存在内在差异。尽管AF相关的血栓被认为主要由血流淤滞引起，但急性心肌梗死时的左室血栓形成与血流淤滞和心内膜变化有关 10,血栓形成的差异可能与药物抗血栓活性或机体抗凝反应性的差异相关。DOACs通过限制纤维蛋白的增生,促进内源性纤维蛋白溶解，瓦解已经形成的血栓。台湾一项研究显示：在年龄6 5岁的NVAF患者中,服用DOACs在心功能正常（LVEF50%）和中等(LVEF 41%49%)的患者中均与较低的血栓栓塞风险相关，但在LVEF降低(LVEF40%时则不相关。1号患者在治疗初期LVEF为32.6%,NT-proBNP为12 52 0.4pgmL-，服用艾多沙班效果不佳，药师建议调整抗凝方案并积极改善心功能，治疗58 天后，血栓消退，复查LVEF升至41%;NT-proBNP降至2 46.6 0 pgmL-l。在LVEF50%的前提下，2 号和5号患者服用艾多沙班抗凝效果较好。心衰显著增加卒中和全身性栓塞的风险，当患者心脏收缩功能低下时,左心耳血液流速降低,增加的血栓形成风险与抗凝药物药效相抗,抗凝药物不能通过有效循环作用于血栓，从而疗效降低。1号患者在治疗初期增加沙库巴曲沙坦钠剂量以调整心功能，心衰预后的改善对换用利伐沙班抗凝后血栓消退有一定影响。4.2低剂量抗凝的有效性欧洲 3韩国 2 及中国指南 5推荐NVAF患者服用利伐沙班标准剂量为2 0 mgpoqd，肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl）在 15 49 mLmin-l 时,可调整为低剂量15mgpoqd；艾多沙班标准剂量为 6 0 mg po qd,当 CrCl 3050 mLminl、体重60kg、合用P-糖蛋白抑制剂时可调整为低剂量为30mgpo qd。在日本和台湾,利伐沙班低剂量(15mg/10mg)只被批准用于NVAF患者。韩国一项前瞻性队列研究 13评估了亚洲房颤患者的中非VKA口服抗凝药的标签依从性，结果显示只有32.7%的患者服用了说明书标准剂量的DOACs,在服用利伐沙班和艾多沙班抗凝的患者中，分别有53.9%和2 3.9%的患者接受了低于说明书剂量的医嘱。在临床实践中利伐沙班10 mg与艾多沙班30 mg的剂量在亚洲NVAF患者中被广泛应用。日本 SRRT 研究 14评估了 5 mg/7.5 mg/10 mg/15mgpo qd利伐沙班在老年AF患者中的安全性和有效性,结果显示高龄组（8 0 岁)和对照组(80岁）患者卒中和脑出血的发生率无显著性差异，证明老年AF患者使用低于标准剂量的利伐沙班是安全有效的。此外,另一项回顾性研究 15比较了亚洲房颤患者应用利伐沙班标准剂量（2 0/15mgd-)和低剂量（15/10 mgd-）的有效性和安全性，按照eGFR50和 50 mLmin-.1.73m分为两个亚组，结果显示对于大多数亚洲AF患者，低剂量与标准剂量的利伐沙班疗效相同，且对于eGFR50mLmin-l.1.73 m患者的大出血风险降低。1、2、4号患者年龄7 0 岁，术后eGFR范围58 63mLminl.1.73m,属肾功能轻中度受损人群,因此术后3个月以低剂量的利伐沙班或艾多沙班抗凝治疗;5号患者术后eCFR104mLmin-l.1.73m,考虑到患者同时服用胺碘酮，胺碘酮会增加艾多沙班40%的药效，故予艾多沙班30 mgqd抗凝。术后序贯抗凝3个月,3月后随访,所有患者均未有出血或血栓事件发生。术后36 月药师建议阿司匹林100mgqd联合氯吡格雷7 5mgqd双联抗血小板治疗。5小结心房颤动患者左心耳血栓的发生风险显著升高。利伐沙班和艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，减少纤维蛋白原，限制血栓的延展与扩大,降低血栓脱落和栓塞的发生，利于机体纤溶系统溶解血栓。文章通过对5例NVAF合并LAA血栓患者的临床表现、食道超声心动图评估药物的安全性与疗效，结果显示两种DOAC均能不同程度地促进血栓消退,血栓消退的时间可能与血栓面积以及患者心功能相关。临床药师结合患者肝肾功能、基础疾病以及合并用药，评估患者治疗全程的出血与栓塞风险，同时参考循证医学证据为患者提供个体化的抗凝治疗方案。参考文献1 GBD 2019 STROKE COLLABORATORS.Global,re-gional,and national burden of stroke and its risk fac-tors,1990-2019:a systematic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2019J.Lancet Neurol,2021,20(10):795-820.2SAFAVI-NAEINI P,RASEKH A.Thromboembolism inatrial fibrllation:role of the left atrial appendageJ.1672024Apr;32(2)5例直接口服抗凝药治疗非瓣膜性房颤患者左心耳血栓的用药分析Card Electrophysiol Clin,2020,12(1):13-20.3 HINDRICKS G,POTPARA T,DAGRES N,et al.2020ESC Guidelines for the diagnosis and management ofatrial fibrillation developed in collaboration with theEuropean Association for Cardio-Thoracic Surgery(E-ACTS):the task force for the diagnosis and managementof atrial fibrillation of the European Society of Cardiol-ogy(ESC)developed with the special contribution ofthe European Heart Rhythm Association(EHRA)of theESCJ.Eur Heart J,2021,42(5):373-498.4 LIP GY,HAMMERSTINGL C,MARIN F,et al.Leftatrial thrombus resolution in atrial fibrllation or flutter:results of a prospective study with rivaroxaban(X-TRA)and a retrospective observational registry providingbaseline data(CLOT-AF)J.Am Heart J,2016,178:126-34.5 中华医学会心血管病学分会，中国生物医学工程学会心律学分会心房颤动诊断和治疗中国指南 J。中华心血管病杂志，2 0 2 3,51(6)：57 2-6 18.6SAITO S,SHINDO S,TSUDAKA S,et al.Resolvingthrombus in the left atrial appendage by edoxabantreatment after acute ischemic stroke:report of 2 casesJ J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(10):e188-91.7PATTI G,PARATO VM,CAVALLARI I,et al.Aprospective study to evaluate the effectiveness of e-doxaban for the resolution of left atrial thrombosis inpatients with atrial fibrillation J.J Clin Med,2022,11(7):1945.8ROSENSTEIN R,PARRA D.Rivaroxaban versus war-farin in nonvalvular atrial fibrillation J.N Engl JAnalysis of 5 Cases of Direct Oral Anticoagulants in the Treatment of LeftAtrial Appendage Thrombosis in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrilla-tion*HOU Kai2,FEI Yuxiang,LI Ping,ZHANG Jinlian,WANG Fang,YANG Yul*Department of Clinical Pharmacy,Xinhua Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200092,China,2Department of Pharmacy,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing210009,China;Department of Pharmacy,Nanjing First Hospital,Nanjing 210006,ChinaABSTRACT Clinical pharmacists participated in the management of anticoagulant therapy for 5 patientswith nonvalvular atrial fibrillation combined with left atrial appendage thrombus.The safety and efficacy ofdrugs were evaluated by clinical manifestations and esophageal echocardiography.The efficacy and differ-ence of rivaroxaban and edoxaban in assisting fibrinolytic system to dissolve left atrial appendage thrombuswere analyzed.The results showed that both drugs could promote the thrombus resolution to varying de-grees,and the time of thrombus resolution may be related to the thrombus area and the heart function ofpatients.After operation,clinical pharmacists formulated safe,effective and individualized anticoagulationregimens for patients according to their renal function and combined medications.KEY WORDS Clinical pharmacist;Nonvalvular atrial fibrillation;Left atrial appendage thrombus;Ri-varoxaban;Edoxaban168Med,2011,365(24):2334.9GIUGLIANO RP,RUFF CT,BRAUNWALD E,et al.ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators.Edoxaban versuswarfarin in patients with atrial fibrllationJ.N Engl JMed,2013,369(22):2093-104.10 DELEWI R,ZIJLSTRA F,PIEK JJ.Left ventricularthrombus formation after acute myocardial infarctionJ.Heart,2012,98(23):1743-9.11 WU VC,WANG CL,LEE CH,et al.Novel oral anti-coagulant us.warfarin in elderly atrial fibrillation pa-tients with normal,mid-range,and reduced left ven-tricular ejection fraction J.ESC Heart Fail,2020,7(5):2862-70.12 JOUNG B,LEE JM,LEE KH,et al.2018Koreanguideline of atrial fibrllation management 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