药物的修饰.doc
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1、有机药物的化学结构修饰 为提高药物的治疗效果,降低毒副作用,适应制剂要求,方便应用,可将药物化学结构进行修饰。修饰方法根据药物结构而定,近年来发展很快。保持药物的基本结构,仅在某些功能基上作一定的化学结构改变,称为化学结构修饰。药物经化学修饰得到的化合物,在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时,称原来的药物为母体药物(Parent Drug),修饰后的化合物为药物前体(Prodrug),亦称前体药物,简称前药。 第一节 有机药物化学结构修饰的目的药物化学结构修饰的目的在于:改善药物的转运与代谢过程,提高生物利用度;改善药物理化性质和不良嗅味;有利于药物与受体或酶的相互作用,引起相应的生物化学和
2、生物物理的转变。化学结构修饰的中心问题是:选择恰当的结构改变,使在生理条件下,能释放母体药物,并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异,使母体药物释放有差异,而达到上述目的。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。一、使药物在特定部位作用:一般情况下,药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度,就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰,成为无生物活性的前药,当药物前体运转到作用部位时,转化为母体药物,发挥其药效。这样,提高药物前体的血浓度,仅提高作用部位的母体药物浓度,使效力增加,而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高,pH值低。利用这
3、些特点,设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物,服用后,到达癌细胞组织时,受酶分解为己烯雌酚,使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织,有利于治疗,较少影响正常细胞。二、提高药物的稳定性:有的药物还原性较强,贮存过程中不稳定,易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构,还原性强,在存放过程中,极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯,活性与维生素C相等,稳定性提高,其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药,疗效显著,但口服给药时,则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定,被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差,其茚满酯则对胃酸稳定,可供口服,吸收性也改善。三、
4、改善药物的溶解性:多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低,溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类,不仅溶度增大,溶解速度也相应提高,更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药,一般是口服给药。癫痫发作时,需注射给药,但苯妥英水溶性低,其钠盐虽易溶于水,又碱性太强,易水解析出苯妥英使溶液混浊,而不适用于注射。将其分子引入N-磷酰氧甲基,作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI),其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍,能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸的氨基乙酸酯盐苯妥英原(Prophenyt
5、oin,VII),水溶度大,在体内分解为脲基二苯乙酸,并自然环合成苯妥英而发挥作用。四、改善药物的吸收性:药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差,脂水分配系数小,吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大,吸收也改善,而且在体内的酶催化水解快,能达到药物修饰的效果。五、延长药物作用时间:药物的转运和代谢快,作用时间较短。为了维持有效血浓度,必须反复给药,给治疗带来诸多不便。如修饰结构,可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短,6小时给药一次,修饰为乳糖酸红霉素盐,则作用时间延长,812小时给药一次。作用时间短的药物,制成大分子盐,一般可使作用时间延长,而且对淋巴系统有高的亲和
6、力,浓度高,对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。六、降低药物的毒副作用:如菸酸为抗糙皮病的维生素,缺点是忍受时性差,并有刺激性,易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺,疗效不变,副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸,效果相同。毒副作用有的某些酸、碱性药物,修饰成适当的盐,毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐;将酸性药物作成胆碱盐。维生素C氯喹盐的毒性比磷酸氯喹低;硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害,但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素的急性毒性显著降低,并且溶解度增大,其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD
7、50最大,毒性最小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。七、消除药物的不良臭味:不少抗生素类药物有很强的苦味,用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味,经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味,成酯修饰为碳酸乙酯奎宁,则苦味消除。八、发挥药物的配伍作用:组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦的副作用,与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用,H1受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗,发挥了药物的配伍作用,苯海拉明与8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。 第二节 成盐修饰具有酸、碱性的药物,常需作成适当的盐类供用。同一种酸、碱性药物的不同盐类的特性难以预
8、测,主要靠实践考察。选择的原则首先是生物有效性,兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率,以及稳定性、吸潮性和流动性。盐类的稳定性(水解性),一般取决于酸、碱性药物和碱、酸试剂的解离常数,解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定性高。一、盐类药物类型:1、具羧基药物的盐类:具羧基的药物酸性较强,常作成钾、钠或钙盐供用,也作成有机碱盐供临床。2、具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类:具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基的药物低,一般作成钠盐供用。3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐类:具磺酸基药物的酸性比具羧基的强,一般作成碱金属盐供用;具磺酰胺基的药物作成其钠盐,水溶性增大,供配制液体制剂用;具磺酰亚胺基药
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