药物的pH、pKa和LogP对吸收的影响.doc

一.药物解离常数(pKa)、体液介质pH与药物在胃和肠道中的吸收关系
（1）药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。
（2）解离形式和未解离形式药物的比例与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关。
酸性药物的pKa值大于消化道体液pH时（pKa>pH），分子型药物所占比例高；当pKa=pH时，未解离型和解离型药物各占一半；通常酸性药物在pH低的胃中、碱性药物在pH高的小肠中的未解离型药物量增加，吸收也增加，反之都减少。
例如，弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。

二.药物的酸碱性、解离度与中枢作用

改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。例如，巴比妥酸在其5位没有取代基，pKa值约4.12，在生理 pH 7.4 时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。而当将其5位双取代以后，pKa值达到7.0～8.5之间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。
1.药物发挥作用要具有一定的溶解性能与适当的脂水分配系数；作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。

2.药物发挥作用还要具有适当的酸碱性与解离度；通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。

3.弱酸性药物在胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH比较高，容易被吸收。碱性极弱的药物在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物在胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类，消化道吸收很差。

三、药物的溶解度、分配系数(LogP)和渗透性对药效的影响

1.药物的脂水分配系数及其影响因素

药物有一定的水溶性（又称为亲水性），又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性），即两亲性有利于吸收。药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。

(1)脂水分配系数
评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数用P来表示。
定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

P值越大，则药物的脂溶性越高。常用其对数lgP来表示。

(2) 影响因素
①当药物的脂溶性较低时，随着增大脂溶性药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性则药物的吸收性降低。
②药物分子结构的改变，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的烃基、卤素原子、脂环等非极性结构，导致药物的脂溶性增大。

2.药物溶解性、渗透性及生物药剂学（BCS）分类

足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。

分类
药物
特点
举例
Ⅰ型
两亲性
高水溶解
性高渗透性
普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫等
Ⅱ型
亲脂性
低水溶解
性高渗透性
双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等
Ⅲ型
水溶性
高水溶解
性低渗透性
雷尼替丁、那多诺尔、阿替洛尔等
Ⅳ
疏水性
低水溶解
特非那定、酮洛芬、呋塞米等

型

性低渗透性

3.药物活性与药物脂水分配系数关系

各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。例如，作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。

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