去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效研究.pdf

102中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的临床疗效 研究卜声镝陆翔李虹颖李善善【摘要】目的分析去甲基化药物(HMAs)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的临床效果及安全性。方法回顾性分析 33 例初诊 MDS 患者的临床资料,其中使用地西他滨治疗 18 例,阿扎胞苷治疗 15 例,观察患者的临床特征、疗效和不良反应发生情况。结果33 例患者中男性 22 例,女性 11 例；年龄3882 岁,中位年龄 69 岁。根据预后积分系统分为较低危组 7 例和较高危组 26 例。所有患者经 3 个疗程治疗后,总有效率(ORR)为 54.5%(18/33),其中 2 例完全缓解(CR),2 例骨髓完全缓解(mCR),5 例部分缓解(PR),9 例血液学改善(HI),6 例疾病稳定(SD),9 例疾病进展(PD)。治疗期间发生 34 级血液学不良反应 26 例,感染 15 例,恶心呕吐 3 例,无 34 级出血和肝功能损伤。结论去甲基化药物治疗初诊MDS 患者的 ORR 高,药物不良反应发生率低,安全、有效,尤其在老年 MDS 患者中获益更多。【关键词】去甲基化药物；骨髓增生异常综合征；疗效；不良反应DOI：10.14164/11-5581/r.2024.04.028Study on clinical efficacy of hypomethylating agents in the treatment of myelodysplastic syndrome BU Sheng-di,LU Xiang,LI Hong-ying,et al.Hematology Department,Nanning First Peoples Hospital,Nanning 530000,China【Abstract】Objective To explore and analyze the clinical effect and safety of hypomethylating agents(HMAs)in the treatment of myelodysplastic syndrome(MDS).Methods The clinical data of 33 newly diagnosed MDS patients was retrospectively analyzed.Among them,18 patients were treated with decitabine,15 cases were treated with azacitidine.The clinical characteristics,efficacy and occurrence of adverse reactions of the patients were observed.Results Among the 33 patients,there were 22 male cases and 11 female cases,aged 38-82 years,with a median age of 69 years.According to the prognosis score system,the patients were divided into low-risk group(7 cases)and high-risk group(26 cases).After 3 courses of treatment,the overall response rate(ORR)was 54.5%(18/33),of which 2 cases achieved complete remission(CR),2 cases achieved marrow complete remission(mCR),5 cases achieved partial remission(PR),and 9 cases achieved hematological improvement(HI),6 cases achieved stable disease(SD),9 cases achieved disease progression(PD).There were 26 cases of grade 3-4 hematological adverse reactions,15 cases of infection,3 cases of nausea and vomiting,and no grade 3-4 hemorrhage and liver function injury.Conclusion The ORR of hypomethylating agents in MDS patients is high,the incidence of adverse drug reactions is low,and it is safe and effective,especially in elderly MDS patients.【Key words】Hypomethylating agents;Myelodysplastic syndrome;Efficacy;Adverse reactions基金项目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题(项目编号：Z20210662)作者单位：530000南宁市第一人民医院血液内科 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血干细胞,以血细胞病态造血、无效造血、高风险向急性髓系白血病转化为特征的难治性疾病,具有高度异质性1。目前其病因仍不明确,表观遗传学的改变在 MDS 的发病中起重要作用,涉及DNA 甲基化、核糖核酸(RNA)剪接、组蛋白修饰、转录、DNA 修复调控、粘连蛋白和 RAS 通路等多方面的基因突变,造成 DNA 高度甲基化和组蛋白去乙酰化等现象。DNA 的甲基化异常在 MDS 患者的发病机制中尤为重要2。去甲基化药物作为一种新型的药物治疗方式,其作用机制在于通过抑制 DNA 甲基转移(DNMTs)活性,抑制 DNA 甲基化,诱导沉默的基因重新表达,使肿瘤细胞恢复正常分化或凋亡3。目前去甲基化药物已成为国内治疗中、高危 MDS 患者的一线用药,而老年患者常同时合并多种慢性病,治疗相关死亡率高,耐受性极差。在这个基础上,老年 MDS 患者具体治疗剂量及方案优化仍然是讨论热点。关于去甲基化药物如地西他滨治疗 MDS,美国食品药品监督管理局(FDA)推荐剂量为 2025 mg/m25 d4,国内有学者提出5,低剂量方案 10 mg/m210 d 疗效更佳。同时还有研究提出,地西他滨在更低浓度剂量 3.57 mg/m2时,既可以发挥去甲基化作用,且不良反应发生率最低,也称为超低剂量。本研究分析去甲基化药物治疗初诊 MDS 患者的临床疗效及安全性,从而为 MDS 患者使用去甲基103中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4化药物治疗提供更多的依据。1资料与方法1.1 一 般 资 料 回 顾 性 分 析 本 院 2019 年 2 月 2023 年 7 月收治的 33 例初诊 MDS 患者的临床资料。本研究经南宁市第一人民医院伦理委员会批准(批准文号：2021-029-02)。1.2纳入标准骨髓标本经骨髓形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊 MDS,诊断标准参照 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019 年 版)1；至少接受去甲基化药物治疗 3 个疗程；所有患者美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分2 分,化疗前均无严重的脏器功能损伤,未合并严重感染；临床资料及病史、检查记录等资料完善。1.3排除标准并发严重心、肝、肾疾病；患有心脑血管疾病；患有严重精神病；对化学药物严重过敏；患者及家属对研究内容未知情同意。1.4方法33 例患者中,18 例使用地西他滨 10 20 mg/(m2d),连续 57 d,每 28 天为 1 个疗程；15 例使用阿扎胞苷 75 mg/(m2d),连续 7 d,每 4 周为 1 个疗程。每个化疗周期前完善血尿常规、肝肾功能、胸部 CT,心脏彩超等检查,评估患者一般情况,并根据患者具体情况给予粒细胞刺激因子升白细胞、白细胞介素-11 升血小板、输血、抗感染等治疗。1.5观察指标及判定标准分析两组患者的临床特征、临床疗效,记录不良反应发生情况,分析去甲基化药物化疗3个周期中发生34级感染、出血、恶心呕吐与肝功能损伤情况。所有患者经 3 个疗程后评估疗效,根据 MDS 国际工作组疗效评判标准,疗效评价分 CR、mCR、PR、HI、SD、PD。ORR=(CR+PR+mCR+HI)/总例数 100%。2结果2.1患者临床特征33 例患者中男性 22 例,女性 11 例；年龄 3882 岁,中位年龄 69 岁。根据预后积分系统6分为较低危组骨髓增生异常综合征国际预后积分系统(IPSS)低危组、中危-1 组,骨髓增生异常综合征修订国际预后积分系统(IPSS-R)极低危组、低危组、中危组(3.5 分),骨髓增生异常综合征 WHO 分型预后积分系统(WPSS)极低危组、低危组和中危组7 例和较高危组IPSS 中危-2 组、高危组,IPSS-R 中危组(3.5 分)、高危组、极高危组,WPSS 高危组和极高危组26 例。2.2患者疗效评估所有患者经 3 个疗程治疗后,ORR 为 54.5%(18/33),其中 2 例 CR,2 例 mCR,5 例 PR,9 例 HI,6 例 SD,9 例 PD。2.3患者不良反应发生情况治疗期间发生 34 级血液学不良反应 26 例,发生 34 级感染 15 例,恶心呕吐3 例,无 34 级出血和肝功能损伤。3讨论目前国内治疗 MDS 的去甲基化药物主要包括阿扎胞苷和地西他滨。阿扎胞苷可以同时抑制 DNA 和RNA 的甲基化,抑制肿瘤相关蛋白合成及导致抑癌基因重新表达。地西他滨主要以磷酸盐形式与DNA整合,抑制 DNA 甲基转移酶活性,重新激活沉默抑癌基因,诱导肿瘤细胞凋亡7。本研究共纳入 18 例使用地西他滨和 15 例使用阿扎胞苷治疗 MDS 患者,探讨去甲基化药物治疗 MDS患者的临床效果及安全性,虽然例数少,但以较高危患者为主,所有患者经 3 个疗程治疗后 ORR 为 54.5%,获得一定的临床疗效,同时患者有关症状及血常规指标等得到了一定的改善,提示去甲基化治疗 MDS 缓解率较高,与既往研究报道基本一致8,9。一项国际多中心、随机的期临床研究(AZA-001)结果显示：无论患者核型如何,阿扎胞苷组 2 年总生存率均高于支持治疗组。在高危 MDS 患者,阿扎胞苷治疗组与支持治疗组总反应率(OR)分别为 71%与 48%,总体生存时间(OS)分别为 24.5 个月 VS 15.0 个月(P=0.00010.05),证实阿扎胞苷治疗高危 MDS 患者的 OR、OS 优于支持治疗组10。在中国注册临床研究(AZA-002)中,72 例高危 MDS 患者接受了阿扎胞苷治疗,在疗效和安全性方面得到相似结果11。一项地西他滨对照支持治疗期随机临床研究结果显示,地西他滨组中位无进展生存明显优于单纯支持治疗组(6.6 个月 VS 3.0 个月,P=0.0040.05)12。一项来自韩国 9 个医学中心的研究中回顾了 300 例接受去甲基化药物治疗的患者,亚组分析显示年龄 65 岁 MDS 患者接受阿扎胞苷治疗的OS 显著优于地西他滨(P=0.0170.05)、中 位OS(20.4 个月 VS 16.8 个月,P=0.590.05)均无明显差异14。同样结果在另一项 MDS-RAEB 患者的回顾研究中也获得证实15。这表明了对于较高危 MDS 患者,使用去甲基化药物治疗均能提高疗效,改善 OS。老年患者使用阿扎胞苷似乎更获益,但地西他滨可能获得更高 CR 率16。为减少不良反应的发生及减轻患者的经济负担,低剂量去甲基化药物的使用已成为研究热点。本研究中使用 10 mg/d 地西他滨治疗 57 d 患者共 18 例,但因例数较少,无法比较低剂量疗效是否更优。目前已有研究证实超低剂量去甲基化药物治疗的优势。肖志104中国现代药物应用2024年2月第18卷第4期Chin J Mod Drug Appl,Feb 2024,Vol.18,No.4坚5指出,超低剂量去甲基化在不影响疗效基础上可显著降低其不良反应,进一步探索适合我国老年患者的治疗方案。一项来自于 MD 安德森癌症中心随机对照期临床试验发现,低剂量地西他滨治疗组 OR 为70%,阿扎胞苷治疗组 OR 为 49%,提示在具有高风险突变的低危 MDS 患者中,早期使用低剂量阿扎胞苷或地西他滨干预安全有效17。本研究治疗期间发生34级血液学不良反应26例,发生 34 级感染 15 例。Bouchla 等18证实阿扎胞苷和地西他滨均可增加骨髓抑制风险。我国的一项多中心、单臂试验对 72 例高危 MDS 患者行皮下注射阿扎胞苷治疗,最常见不良反应为血小板减少(72%)、贫血(53%)、白细胞减少(69%)、中性粒细胞减少(67%)11。与阿扎胞苷相比,地西他滨发生 34 级血细胞减少和感染的比例更高。Ma 等19报道阿扎胞苷组 34 级血液学不良反应发生率(67%VS 87%)和感染发生次数(11.8 次 VS 15.7 次)均低于地西他滨组。综上所述,去甲基化药物治疗 MDS 可获得突出的临床疗效,ORR 高,药物不良反应发生率低,安全性较高。希望在接下来的研究中可进一步扩大样本量,增加观察指标,延长随访时间,由此更好地对去甲基化药物治疗 MDS 的疗效进行评价。参考文献1 中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019 年版).中华血液学杂志,2019,40(2):89-97.2 Saygin C,Carraway HE.Current and emerging strategies for management of myelodysplastic syndromes.Blood Rev,2021(48):100791.3 Fenaux P,Platzbecker U,Ades L.How we manage adults with myelodysplastic syndrome.Br J Haematol,2020,189(6):1016-1027.4 冷青,刘卓刚,张晓东,等.超低剂量地西他滨治疗老年中、高危骨髓增生异常综合征的临床观察.实用药物与临床,2017,20(10):1139-1143.5 肖志坚.地西他滨治疗骨髓增生异常综合征-规范和探讨在我国的临床应用.中华血液学杂志,2014,35(3):185-186.6 中华人民共和国国家卫生健康委员会.骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(MDS-EB)诊疗指南(2022 年版).全科医学临床与教育,2022,20(6):483-485.7 刘珊,王志红,陈为民,等.去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征患者临床效果分析.白血病淋巴瘤,2023,32(3):158-160.8 Visp S,Deroide A,Davoine E,et al.Consequences of combining siRNA-mediated DNA methyltransferase 1 depletion with 5-aza-2-deoxycytidine in human leukemic KG1 cells.Oncotarget,2015,6(17):15265-15282.9 Fenaux P,Mufti GJ,Hellstrom-Lindberg E,et al.Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes:a randomised,open-label,phase III study.Lancet Oncol,2009,10(3):223-232.10 Navada SC,Silverman LR.Safety and efficacy of azacitidine in elderly patients with intermediate to high-risk myelodysplastic syndromes.Ther Adv Hematol,2017,8(1):21-27.11 Du X,Lai YY,Xiao Z,et al.Efficacy,safety and pharmacokinetics of subcutaneous azacitidine in Chinese patients with higher risk myelodysplastic syndromes:Results from a multicenter,single-arm,open-label phase 2 study.Asia Pac J Clin Oncol,2018,14(3):270-278.12 Lbbert M,Suciu S,Baila L,et al.Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate-or high-risk myelodysplastic syndrome(MDS)ineligible for intensive chemotherapy:final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group.J Clin Oncol,2011,29(15):1987-1996.13 Lee YG,Kim I,Yoon SS,et al.Comparative analysis between azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndromes.Br J Haematol,2013,161(3):339-347.14 Salim O,Toptas T,Avsar E,et al.Azacitidine versus decitabine in patients with refractory anemia with excess blast-Results of multicenter study.Leuk Res,2016(45):82-89.15 Zeidan AM,Davidoff AJ,Long JB,et al.Comparative clinical effectiveness of azacitidine versus decitabine in older patients with myelodysplastic syndromes.Br J Haematol,2016,175(5):829-840.16 佟红艳.骨髓增生异常综合征去甲基化治疗:地西他滨还是阿扎胞苷?临床血液学杂志,2019,32(11):841-846,850.17 Jabbour E,Short NJ,Montalban-Bravo G,et al.Randomized phase 2 study of low-dose decitabine vs low-dose azacitidine in lower-risk MDS and MDS/MPN.Blood,2017,130(13):1514-1522.18 Bouchla A,Thomopoulos TP,Papageorgiou SG,et al.Predicting outcome in higher-risk myelodysplastic syndrome patients treated with azacitidine.Epigenomics,2021,13(14):1129-1143.19 Ma J,Ge Z.Comparison Between Decitabine and Azacitidine for Patients With Acute Myeloid Leukemia and Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome:A Systematic Review and Network Meta-Analysis.Front Pharmacol,2021,17(12):701690.收稿日期：2023-11-23