生物技术行业早期规划和开发指南.pdf

早期规划和 开发指南生物技术行业在行动：不治之症让我失去了自己挚爱的家人。我的父亲死于路易体痴呆(LBD)，这是一种无法治愈的进行性神经系统疾病。对所有正在与威胁生命的疾病抗争、且正在遭受不可估量损失的患者、护理者和家属而言，生物技术公司为之提供了一线希望。作为当今医药创新的引擎，生物技术公司正致力于为未来疾病治愈提供解决方案。生物技术公司通常集卓越科学和热忱奉献于一身。即便如此，在通向商业成功（包括合作、收购退出战略）的道路上，掌握更多技能将大有助益。药物研发仍然是一项复杂且风险很高的工作，对于需要进行融资、填补能力短板、收集多元证据、应对多变的全球监管环境的初创生物技术公司更是如此。从产品获批上市到纳入医保再到业绩兑现，企业要实现这一连串的目标需要采取的最有效策略就是尽早从临床、监管、市场准入和商业化等多个方面着手进行统筹规划，并将这一策略贯穿开发过程的始终，这是生物技术公司实现将创新疗法带给患者的最有效途径。在这本电子书中，我们分享了 Parexel Biotech 对一体化开发所涉及的五个最重要方面的 看法：充分利用与监管当局的早期沟通机会 选择正确的加快注册路径 淘汰竞争优势较弱的候选药物，专注开发能胜出的候选药物 设计能吸引和留住患者的试验 讲述一个连贯的产品价值故事我们希望这本电子书的内容能对您的商业成功之路有所帮助。2|INTRODUCTION同许多人一样，Jim Anthony 执行副总裁兼全球负责人洞见尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 4尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径 9成功的药物研发要以患者为中心 13对小型公司而言，及时“止损”更重要 15撰写一个价值故事，为您的产品取得商业成功做好准备 18编著者 22尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品 上市时间 2020 年，员工规模 500 人以内的生物制药公司研发的药物占 FDA 批准新药的 47%(25/53)。正如该数据所示，生物技术公司是创新的重要源泉。由于资源有限，这些公司通常会十分重视与监管机构和卫生技术评估(HTA)机构的合作及其提供的指导意见，以避免在药物研发过程中出现失误或延误。对小型公司而言，与监管和HTA机构的相关负责人进行会议沟通是其获得所需建议、提高成功率和缩短上市时间的绝佳方式。但是，公司必须为这些会议做好充分准备，并根据监管的指导制定行动计划，才能降低风险，并从简化审批流程、授予市场独占权、给予财务奖励等政策福利中获益。4|尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 Sangeeta Budhia 博士 全球HTA战略负责人兼定价与市场准入副总裁Bridget Heelan 医学学士，哲学博士 副总裁，法规咨询Steve Winitsky 医学博士 副总裁，法规咨询5|尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 5 以下五种方式可帮助企业在与监管互动中获益：美国和欧盟都有完善的制度框架规定了申办方和其产品在满足资格认定后可获得监管机构提供的早期监管互动（见表 1）。这种与监管的早期沟通最重要的就是选择恰当的时机，从而使获益最大化。以FDA生物制品评价和研究中心(CBER)举办的 INTERACT 会议为例，这类会议通常时间很短、不需要申办方做太多准备、而且也是免费的，它对于从事新药或新平台技术研发的企业十分有益。尽管如此，如果申办方过早或者过晚地安排这类会议，则有可能获益不大。咨询 CBER 的最佳时间是在申办方完成对动物研究、以及体外研究概念验证1在合适的时间、地区征求建议阶段(POC)的初始数据收集后、且在真正的临床前研究开始之前的这段时间。此时监管机构可以帮助你避免一些不必要的临床前工作，比如 CBER 认为不相关的灵长类动物的大型研究。但如果此时你已经进入了临床前研究且准备提交 IND，那么再按照 CBER 的建议采取行动就为时已晚了。在欧盟，EMA 创新工作组(ITF)简报会议为拥有相关资质产品或技术的公司提供了与机构专家进行“非正式科学头脑风暴”的机会。ITF 简报会议通常是在企业寻求正式科学建议(SA)前更早的研发阶段召开，其目的是解答企业对创新药、新技术和边缘产品上市路径存在的疑问。这类简报会尤其有助于在研发初期寻求技术和监管建议的小型公司和学术研究人员。在欧盟，对于符合加速审评标准的产品，最好是在完成探索性临床研究后立即申请优先药物计划(PRIME)认定。这是因为入围 PRIME 的产品可在随后的研发过程中得到EMA更大的支持力度，并可能在上市许可申请(MAA)审查过程中获得加速审评资格。准备在欧洲推出新疗法的公司需要决定与哪些 HTA 机构接洽。欧洲的 HTA 由 27 个欧盟成员国的国家级、地区级和地方级的 50 多个不同的机构组成。为了获得参加 HTA 机构会议的资质，公司必须寻求关键试验设计的指导，通常是 III 期验证性试验。HTA 机构不提供概念验证或可行性试验的建议。此外，公司的产品还要满足 HTA 的资质要求，比如产品针对目标适应症具有新的作用机制、用于治疗危及生命或慢性衰弱性疾病、或用于填补尚未满足的医疗需求。公司应根据 HTA 流程的严格程度、市场的不确定性程度、临床使用的标准治疗(SOC)情况、是否缺乏先例评估、以及当地患者群体的规模来选择HTA机构进行咨询。比如，如果某种疾病在德国的患者人数很少，但在英国或葡萄牙有很多，这时我们可能会建议客户不要去德国 G-BA（管理德国医生、医院和医保基金的主要决策机构）那里寻求指导或报销支持。6|尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 具有说服力的简报文件需要囊括您想要咨询的全部内容，包括选择现有路径和方法论的依据。您的开发计划应该有相关数据、文献和逻辑作为支持，它不应该是监管替你选择的结果。除了做到内容全面，该文件还需做到言简意赅：只针对需要获得建议的问题提供具体数据和信息。一定要记得说明您选择某种试验设计的理由，并在适当的情况下对为什么采用其它相对传统设计会行不通做出解释。在参加早期咨询会的时候需要默认所有参会人员在会前都已经阅读了您提第二个局限是公司只能向少数监管机构和 HTA 机构咨询，因此企业在早期得到的反馈面将受到一定限制。早期建议并不能预测未来 5 到 10 年发生的市场变化。如果公司的竞品上市且该产品改变了当前的 SOC，则可能会对公司的产品的市场竞争力带来影响，同时也会引发有关公司在关键研究中使用的阳性药物对照是否合理的争议。如果您的提交咨询的文件中没有足够的实质性信息，或者未能就关键问题获得监管给予的意见反馈，则最后的结果就是给人以“前途大好”的错觉。如果在会议的最后公司和监管机构未能就关键问题达成一致，则申办方很可能会面临研发进度推迟及成本增加的窘境。但从另外一个角度看，即便您决定不按监管或 HTA 机构给出的建议行事，摸清它们的顾虑点也是非常必要的，它可以帮助公司做好充分的证据准备，以说明其不采纳监管建议的理由，比如设计了其它研究或采用了其它方法。3向监管提交的咨询文件需要做到简明扼要交的说明文件。不要把会议一半的时间都花在幻灯片演讲上，取而代之的方式是，对提交的文件做一个简单的总结，然后直接进入问答环节。你的目的是向监管阐述自己方法的逻辑，并在它们的指导下设计最合理和最有效的开发计划，现在还不是推广你的新疗法的时候。制作高质量的沟通材料和事先彩排有助于弥补参会经验的不足。在 Parexel Biotech，我们经常协助小型公司在早期咨询会议前数月（最多早至五个月前）进行全程模拟和问答环节演练。尽管寻求早期建议可以帮助企业优化关键临床试验设计并增加试验成功的机会，但此类建议不乏其局限性。首先，该建议不具有约束力，这意味着监管机构和 HTA 官员在多年后正式评估贵公司的产品时可能会偏离该指导。遵循他们关于研究设计的建议并不能保证审评员在对您提交的申请进行更详细的评审后会认为您所提供的临床数据或真实世界证据(RWE)足以支持获得上市或报销批准。是否获批将最终取决于试验结果，即产品在安全性和有效性方面的数据。2清楚早期建议 存在局限性7|尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 早期咨询机会设立时间建议的类型和方式资格认定标准美国CDER 小型企业和工业援助(SBIA)项目不适用 通过电话和电子邮件回答问题；举办在线研讨会、会议和讲习班；提供网络学习教程、电子邮件更新和电子通讯。员工人数少于 500 的企业（包括附属公司的员工）。针对CBER产品的初步有针对性的产品监管建议(INTERACT)2018年 与 CBER 和/或 OTAT 工作人员召开一次非正式、不具约束力的一小时电话会议 有针对性地讨论特定 CMC 和药理学/毒理学问题 避免不必要的临床前研究或其他准备研究 处于早期研发阶段且面临未知安全性风险的 CBER 产品；安全性风险的来源包括复杂的制造工艺、创新器械的研发或前沿检测方法的应用。Pre-IND咨询会1988年 召开一次会议，就以下问题征求意见：非临床药理学、毒理学、药物活性研究和动物研究的设计 关键 CMC 问题 I 期试验的范围和设计 IND 格式 避免临床搁置所采取的策略处于POC 研究之后、IND 提交之前阶段的新产品或新适应症。对没有经验或经验不足的申办方最有帮助。2008 年至 2012 年期间，使用 Pre-IND 会议机制的临床项目的开发时长为 6.4 年（中位值），而未使用这一会议机制的项目开发时长为 8.3 年。一期临床结束(EOP1)会议1988年 审评相关的可选择的主题包括：药代动力学和药效学 II 期临床的方案目标和设计 其它主题，如 III 期目标人群、儿科研究以及数据质量管理措施的充分性任何新产品或新适应症。CBER 先进技术小组(CATT)会议 2019年 与 CBER 工作人员讨论，包括回答有关先进制造和检测技术(独立于产品/适应症之外)的询问，例如:连续化生产平台 单元操作和端到端自动化 支持高级分析测试的平台对产品研发或制造过程，控制策略或监管审查有重大影响的先进技术。包括 CBER 了解不多的产品或产品类别所涉及的制造和分析方法。突破性疗法(BT)资格2012年 在整个研发过程中与监管审评团队定期举行会议 深入指导申办方制定高效的研发计划，包括非临床和临床方面 监管的高管人员和资深审评员共同参与“协作式、跨学科”评审 项目经理作为研发计划高效评审的协调人，并充当跨学科评审团队成员之间的科学联络人 获得上市申请优先评审和滚动申报资格的可能性该药物拟用于严重疾病治疗；初步临床证据表明，与现有治疗手段相比，该药物在具有临床意义的终点上有显著改善。2012 年至 2020 年，有 41%的 BT 申请获准。2020 年，在所有获得 BT 资格认定的药物中有91%(21/23)的药物是用于治疗孤儿病的（包括 CBER 批准的 BT 药物 Tecartus，以及一个 CAR-T 细胞疗法）。再生医学先进疗法(RMAT)资格2016年 在整个研发过程中与监管审评团队定期举行会议 深入指导申办方制定高效的研发计划，包括非临床和临床方面，以及对潜在替代或中间终点的讨论 监管的高管人员和资深审评员共同参与“协作式、跨学科”评审 获得加速审批、并在上市获批后使用患者注册数据以及其它真实世界数据的可能性RMAT 可以是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞及组织制品，或是其他包含了再生医学技术或制品的复方产品*。在研药物要获得 RMAT 资格认定，必须可以治疗严重或危及生命的疾病且有初步的临床研究数据证明它在在未满足医疗需求方可以带来积极的结果。2017 年至 2020 年，有 39%的 RMAT 申请获批(58/149)。表 1.美国（仅限监管机构）和欧洲（包括监管机构和卫生技术评价机构）在新药临床和审批过程中设立的与药品申办者的早期沟通项目和沟通机制有关表 1 缩略语的说明：CAT：EMA 高级治疗委员会；CBER：FDA 生物制品评价和研究中心；CHMP：人用医药产品委员会；CMA：有条件上市许可；CMC：化学、制造和控制；EMA：欧洲药品管理局；EUnetHTA：欧洲卫生技术评估网络；F2F：面对面；FDA：美国食品药品监督管理局；HTA：卫生技术评估；IND：新药临床研究审批；MAA：上市许可申请；MOA：作用机制；NMPA：中国国家药品监督管理局；OTAT：组织和高级疗法办公室；RCT：随机对照试验；RWE：真实世界证据；SAWP：科学建议工作组；SME：中小企业。*某些人类基因疗法和异种细胞产品也可能符合再生医学疗法的定义。你永远不会问房屋检查员，“你觉得整栋房子怎么样？”但你可能会问，“屋顶漏水吗？”同样，在早期咨询会议上，不要征询一般性意见。当开发计划有多种选择时，监管方和支付方都不想为决策承担责任。诸如“哪种行动方案最好？”或者“我们应该走哪条路？”之类的问题不会有成效。监管机构不是站在申请人的立场上，回答此类问题不在他们的职权范围内。相反，你应该把重点放在项目中可以从监管指导中获益的那些方面，并通过提问确认你的策略是否可行。在为你的决策提供科学依据后，你需要和监管讨论你的方法的优缺点以及如何降低特定风险。提一些类似“这是否足够？”和“你同意吗？”之类的问题。然后作出“我们建议不这么做，原因是这样的”之类的陈述。在与欧洲的 HTA 机构进行沟通之前，先做好市场调查。熟悉当地的临床实践，特别是 SOC、未被满足的需求，以及市场上使用的卫生技术评估方法。如果经过一番努力准备之后，你的计划还是遭到了否决，避免采取对抗态度。提出一些非对抗性的问题，聆听对方的回答。会议期间不要对任何事情表态，你应该会听到监管机构和 HTA 代表提出的担忧、警告、问题和批评。你需要对他们提出的建议表示感谢并同意认真考虑他们的建议。然后利用这些反馈来制定一个更好的开发计划，以支持公司制定的临床和商业化目标。4提问要有 针对性8|尽早向监管机构和支付方征求建议，有助于缩短产品上市时间 监管机构希望申办方能够成功证明药物的疗效，并愿意针对试验设计给出早期建议，以帮助企业实现这一目标。同样，HTA 机构可帮助公司制定更高效的数据收集和商业化计划。利用好这些会议可以让产品更快上市，尽早惠及需要它的患者。早期咨询可助力企业加快药品上市步伐如果您预计到HTA机构会建议对试验增加更多的分析或终点设计，而这可能会导致试验被拖延数年，请准备好相关数据为自己（礼貌性地）辩护。在会议开始前，需要对先例决策进行一番研究，并收集其它支持性数据。如果您认为 HTA 机构建议的终点不可行或不必要，请阐述其他可以生成具有相同质量和相关性数据的方法。在欧盟，无论您走的是集中审批程序还是非集中审批程序，都要将咨询会议纪要纳入未来的上市许可申请(MAA)中。您需要记录每次会议的内容，并解释采纳或未采纳监管建议的原因，这是审评员特别关注的一点。5根据需要 进行辩护早期咨询机会设立时间建议的类型和方式资格认定标准欧洲中小企业办公室2005年 以电话、电子邮件、电话会议或监管策略宣讲会的方式提供直接指导。员工少于 250 人且年收入少于 5000 万欧元或年度资产负债表总额少于 4300 万欧元，且所有制结构（包括合伙经营或连锁）不影响员工人数或财务标准。创新工作组(ITF)2001年 以非正式会议的形式讨论创新药物、新技术和边缘产品在研发过程中遇到的科学、技术和管理问题 以促进信息交流和提供指导为目的 由欧盟创新网络、工作小组和委员会的专家主持讨论 免费会议，时长约 1.5 小时新兴疗法、新兴技术或边缘疗法，且处于早期开发阶段（比寻求科学建议的时间要早得多）。科学建议(SA)2004年 对药物开发所需要的检测和研究数量和设计给出建议EMA 和欧盟成员国的国家主管当局(NCA)均可提供此建议 对研发人员提出的问题，EMA 提供书面答复（在必要时，科学建议工作组 SAWP 可能会邀请申办方面谈）无论药物是否符合集中审批所规定的条件，申办方可在研发的任何阶段向监管方提交获得科学建议的申请。2008 年至 2012 年，85%接受并遵循早期 SA 的 MAAs 获得了批准，而没有寻求 SA 的只有 41%。研究方案协助 2004年 除科学建议之外，孤儿药产品的开发者还可以从监管那里获得有关孤儿药资格认定条件的问题答案。例如哪些方面能证明患者通过使用该孤儿药能够“显著”获益，以及这个药在哪些方面与其它药物类似或具有临床优势。用于治疗罕见、危及生命或慢性衰弱疾病的孤儿药。（针对的适应症在欧盟人群的患病率不得超过万分之五）。同时向 EMA 和 EUnetHTA 进行咨询(1)2017年 EMA 和 HTA 机构同时为证据生成计划提供相应的科学建议 为每个产品分配一名 SAWP 协调员(EMA)、EUnetHTA 科学协调员和报告员(EUnetHTA)为满足注册机构和支付方要求的“最优”和“有力”证据提供建议 提供两种早期对话(ED)形式：1)纯书面形式（自收到申办方申请材料起 2.5 个月）；2)面对面会议（3.5 个月）申办方最后收到的材料包括 CHMP 最终科学建议/方案协助信、以及 EUnetHTA 最终书面建议该产品能够有效治疗某一种危及生命或慢性衰弱的疾病，对该适应症的治疗能带来新的作用机制，且目前无其他疗法或仅有疗效不尽人意的方法可用。同时咨询会对关键试验的设计产生影响：最近的一项研究表明，在收到 EMA/HTA 机构的建议后，74%的开发者对研究的主要终点做出了修改，81%的开发者对原来设计的对照药进行了替换。与欧洲卫生技术网络内的多个 HTA机构进行早期对话(ED)2017年申办方提交有关开发计划的情况简报并获得：来自多个 HTA 机构的非约束性科学建议（无 EMA 建议）HTA 给出满足其需求的“最佳”和“有力”证据的建议 如果HTA机构之间不能达成一致，则由某个HTA机构单独做答 有两种 ED 形式可选：1)纯书面形式（从收到申办方材料起 2.5 个月）2)面对面会议（3.5 个月)申办方最后收到的材料为 EUnetHTA 的最终书面建议该产品能够有效治疗某一种危及生命或慢性衰弱的疾病，对该适应症的治疗能带来新的作用机制，且目前无其他疗法或仅有疗效差的方法可用；产品已完成可行性和 POC 研究但尚未进入关键试验阶段（或关键试验设计最终尚未确定）。申请与多个 HTA 机构进行早期对话不一定会在所有情况下都能得到批准。优先药物计划(PRIME)2016年申办方提交研发计划的情况简报并获得：来自多个 HTA 机构的非约束性科学建议（无 EMA 建议）HTA 给出满足其需求的“最佳”和“有力”证据的建议 如果 HTA之间 不能达成一致，则由某个HTA机构单独做答 有两种 ED 形式可选：1)纯书面形式（从收到申办方材料起 2.5 个月）2)面对面会议(3.5个月)申办方最后收到的材料为 EUnetHTA 的最终书面建议能够提供比现有药物更明显的治疗优势,或者能够为无药可用的患者提供潜在临床获益的药物。学术机构和中小企业可凭借具有说服力的非临床数据和来自早期临床试验的安全性数据尽早申请 PRIME 资格认定。截至 2021 年 4 月，中小企业和学术机构获得 PRIME 资格认定的累计成功率为 19%(37/194)，而 PRIME 获批的总体成功率为 25%。获批的适应症以肿瘤和血液病为主，83%获得 PRIME 资格的产品被用于罕见病的治疗。表1 续上一页(1)欧洲卫生技术网络(EUnetHTA)由欧盟成员国、欧盟加入国（外加欧洲经济区和欧洲自由贸易联盟国家）的政府指定机构、负责在欧洲开展或协助开展 HTA 活动的相关地区机构和非营利组织组成。尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径Mark Mathieu 战略研究总监Skip Sands 医学博士 高级副总裁，美洲地区高级医学官2020 年，在 FDA 药品审评和研究中心(CDER)批准的新药中有 68%(36/53)使用了一种或多种加速开发或审评机制（见表 2）。抗癌药物每个适应症平均使用了四个加速评审机制（见表 3）。这些数据表明，大多数公司正在通过特殊监管审批路径加快其药物的开发进程。然而，公司需要明白的是：获得上市批准才算赢得最终胜利，获得加速审批资质只是其中的一个手段而非目的，因此避免犯顾此失彼的错误。在不给开发者带来额外负担的前提下，如果加速审批程序可简化临床开发流程或提升商业价值，则对企业是利好的。它对已确定目标产品概况(TPP)和监管路径的公司最有帮助。尽管规模较小的公司必须这样做，但他们可能很难完成这些任务。因此尽早开始思考以下问题会有所帮助。9|尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径1.这些特定的审评机制如何为我的产品增值？FDA 的突破性疗法(BT)资格认定和 EMA 的优先药物(PRIME)资格认定均为加速审批机制的顶层设计。它们都为申办方提供了与监管高层进行有针对性早期沟通的机会，以帮助开发者优化产品的开发计划，缩短候选药物的整体上市时间。对 FDA 加速程序的数据分析表明，突破性疗法资格认定可将药物的整体平均上市时间缩短三年以上。除了通过顶层机制实现更快、更高效的临床开发，申办方还可以利用其它一些门槛要求较低、指导力度相对较小的审评程序为自己带来获益，这其中包括 FDA 的快速通道(FT)认定和 EMA 的科学建议(SA)程序（见表 4）。这些资格认定可产生有益的光环效应，小型企业和新兴公司凭借这些认定不仅可以获得更好的融资或合作机会，而且还能提升自身的公关建设。生物技术公司需要思考两个关键问题，以确定采用哪种加速机制：1)某一资格认定是否能让自己获得更多的信息、与监管会面的机会，是否有利于加强与监管的关系，从而帮助我们做出对产品开发更好的决策？2)对我们的产品或技术平台验证后授予的资格认定是否会增加我们的产品在投资者、股东、潜在合作伙伴或消费者眼中的价值？对于资源有限的公司而言，如果某种资格认定能帮助其筹措所需资金，那将是非常有价值的。如果您想获得多个资格认定，那么了解它们合力减少整体研发的时间的程度非常重要。更多的资格认定可能意味着更多的文书工作。例如，加速审批(AA)虽然允许使用替代终点来加快药物的上市以填补未被满足的医疗需求，但也强加了上市后的要求。孤儿药(OD)资格认定虽然在技术上不是一种加速途径，但它已成为广受追捧的一种监管策略。投资分析师和潜在合作伙伴可能会对某些公司持质疑态度，因为它们是通过细分患者人群获得 OD 资格的，这意味着在获批后它们必须创建病例注册登记并对该数据库进行数年的维护。试想针对更广泛的适应症，它们的产品是否也能快速获得批准呢？2.我获得突破性疗法(BT)资格认定的机会有多大?作为加速审批机制中最具含金量的注册通道，BT 的资格认定可以在一夜之间改变小型公司的财务状况。尽管早期数据显示大公司在赢得 BT 认定方面更容易成功，但最近的研究结果表明小型公司同样也有不小的胜率。并非所有药物都有资格申请 BT 认定。如果小型公司没有足够的精力和实力来应对申请过程中涉及的一些会议和信息交流，它们可能很难从中获益。此外，BT 资格认定可帮助企业加快开发和上产能的速度，同时也给投资人吃下了一颗定心丸，告诉他们开发的进度完全符合预期。尽管存在风险，但如果一家公司认为自己有机会，最好在研发的早期阶段就进行 BT申请，因为它对业务的影响可能是巨大的。FDA 在授予 BT 时希望对候选药物有更大的信心（意味着它能产生持久的疗效证据），这对于开发尖端技术的公司可以说是难上加难。对于首次尝试 BT 申请但未获批的公司来说，在等待更成熟的临床数据出炉的同时，将快速通道(FT)路径作为临时过渡也是一个很好的选择。10|尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径表 2.2020 年通过加速审批机制获得 FDA CDER 批准的新药物11 美国食品药品监督管理局/药品审评和研究中心(2021)。以创新推动健康：2020年新药批准。华盛顿特区。检索日期：2021年3月30日。2 2020年FDA CBER批准的CAR-T细胞疗法Tecartus没有被纳入突破性疗法的统计。2020年，CBER总共批准了五个产品。57%(30/53)被授予优先评审资格23%(12/53)获得加速审批42%(22/53)获得突破性疗法资格认定232%(17/53)获得快速通道资格认定58%(31/53)2020 年，FDA 批准的新分子实体（NME）中有 58%用于孤儿病的治疗11|尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径表 3.2020年FDA批准的用于治疗19种适应症的17种新型抗癌药 商品名（通用名）/药物类别（分子靶点）可能简化临床开发流程的FDA机制影响 FDA审评时间的因素FDA IND 申请日FDA 批准日美国首次 获批FDA 批准的适应症快速通道孤儿药加速审批突破性疗法认定优先评审首轮评审评估协助实时肿瘤 评审Ayvakit*（阿伐利尼）酪氨酸激酶抑制剂（KIT 和 PDGFR）06/201501/2020携带 PDGFRA 外显子 18 突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤一线用药Blenrep*(belantamab mafodotin-blmf)(2)单克隆抗体-偶联物(BCMA)01/201408/2020复发难治性多发性骨髓瘤五线用药Danyelza*(naxitamab-gqgk)单克隆抗体(GD2)09/201711/2020骨或骨髓高危复发性或难治性神经母细胞瘤二线用药Gavreto*（普拉替尼）酪氨酸激酶抑制剂(RET)08/201909/2020转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌08/201911/2020晚期或转移性 RET 突变的甲状腺髓样癌Inqovi*（地西他滨和 Cedazuridine 复方制剂）(1)NMI/CDAI 12/201307/2020骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)Margenza*(margetuximab-cmkb)单克隆抗体(ERBB2)201012/2020HER2 阳性乳腺癌三线用药Monjuvi*(tafasitamab-cxix)(2)单克隆抗体(CD19)01/201007/2020不适合自体干细胞移植的复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)Orgovyx*(relugolix)GnRH 受体拮抗剂03/201612/2020(3)晚期前列腺癌Pemazyre*（佩米替尼）酪氨酸激酶抑制剂(FGFR2)10/201404/2020伴有 FGFR2 基因融合的晚期胆管癌二线用药Qinlock*（瑞普替尼）(1)酪氨酸激酶抑制剂(KIT/PDGFRA)08/201505/2020胃肠道间质瘤四线用药Retevmo*（赛普替尼）酪氨酸激酶抑制剂(RET)03/201705/2020RET融合阳性非小细胞肺癌和RET改变的甲状腺癌Sarclisa*(isatuximab-irfc)单克隆抗体(CD38)12/200903/2020多发性骨髓瘤三线用药Tabrecta*（卡马替尼）酪氨酸激酶抑制剂(MET)11/201205/2020携带 MET 第 14 外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌Tazverik*（他泽斯他）(2)酪氨酸激酶抑制剂(EZH2)07/201501/2020不适合切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤一线用药07/201506/2020复发性或难治性滤泡性淋巴瘤伴 EZH2 阳性肿瘤三线用药Trodelvy*（戈沙妥珠单抗）(2)单克隆抗体(Trop-2)06/201204/2020转移性三阴性乳腺癌三线用药Tukysa*（图卡替尼）(1)酪氨酸激酶抑制剂(HER2)07/200704/2020HER2 阳性乳腺癌二线用药Zepzelca*(lurbinectedin)(1)肿瘤转录抑制剂12/200806/2020转移性小细胞肺癌二线用药总计715121216188418占 2020 年所有适应症的百分比(n=19)37%79%63%63%84%95%44%21%95%(1)药物审查在 Orbis 项目下进行(2)全球首创药物(3)自 2019 年起，Relugolix(40mg)已在日本实现商业化，用于治疗子宫肌瘤相关症状，商品名为 Relumina 总数不包括 2020 年批准的三种癌症造影剂：1)Detectnet（铜 Cu 64 dotatate 注射液）用于定位生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的 PET 造影剂；2)前列腺癌男性患者前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变的 镓 68 PSMA-11 PET 成像；和3)Cerianna（氟雌二醇 F 18）PET 成像的分子造影剂，用于检测雌激素受体阳性病变，作为复发或转移性乳腺癌患者活检的辅助手段。此表不包括 CBER 批准的抗癌产品。*小分子药物；*生物制剂 药物类别缩略词：mAb单克隆抗体；NMI/CDAI核苷代谢抑制剂/胞苷脱氨酶抑制剂；TKI酪氨酸激酶抑制剂。分子靶点缩略词：B 细胞成熟抗原；CD19分化簇 19；CD38分化簇 38；ERBB2酪氨酸激酶受体 2；EZH2zeste 同源物 2 的增强子；FGFR2成纤维细胞生长因子受体 2；GD2表面双唾液酸神经节苷脂；HER2人表皮生长因子受体 2；KITv-kit Hardy-Zuckerman 4 猫肉瘤病毒致癌基因同源物；MET间充质上皮转化因子；PDGFR血小板衍生生长因子受体；RET转染时重排；Trop-2：滋养层抗原 2。来源：1)FDA 2020 年新药批准；网址：https:/www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2020。检索日期：2021 年 2 月 2 日；FDA 批准的药品数据库(DrugsFDA)；网址：https:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/。检索日期：2021 年 2 月 2 日。FDA审批机制缩略词：AA：加速审批；BTD：突破性疗法资格；FT：快速通道；OD：孤儿药；PR：优先评审；Orbis项目；RTOR：实时肿瘤评审试点项目；评估协助。3.加速监管策略未来可能会带来哪些改变？国际监管环境不断变化，我们必须与时俱进。癌症领域的名人、FDA 肿瘤卓越中心主任 Richard Pazdur 最近指出，美国有太多潜在的交叉机制，特别是癌症审批方面（见表 3），监管机构可能会对这些加速机制进行整合 优化。2020 年，美国非营利组织癌症研究之友(Friends of Cancer Research)对这一问题进行了分析，并撰写了两份报告：实现加速开发计划的现代化和优化使用加速审批(AA)机制(AA)。在第一份报告中，该组织建议将快速通道和再生医学先进疗法资质认定申请合并为一个 BT 认定前的审批路径。与此同时，第二份报告建议赋予 FDA 更大的灵活性以取消加速审批(AA)机制，并将之变更为类似于 EMA 的有条件上市许可(CMA)。2021 年 4 月 27 日召开的 ODAC 会议审查了多个获得AA 资格认定但未能在上市后验证性试验中证明疗效的癌症药物。采用 AA 的公司需要考虑这种变化可能产生的潜在后果。FDA 很可能会对现有的加速审批机制进行精简。有几项即将出台的立法可为该目标的推进提供现成的机会，包括 2022 年 FDA 药品生产企业付费再授权法案(PDUFA VII)和 21 世纪治愈法案的未来更新版。为了实现最大概率的商业成功，选择能够简化研发的某个审批机制或组合机制。这是向有需求的患者提供新疗法的最可靠的途径。12|尽早规划可帮助您最大限度地利用加速注册路径FDAEMA突破性疗法资格认定(BT)进行密切的早期互动，在整个开发过程中定期召开沟通会议，进行滚动申报和评审。优先药物计划(PRIME)进行密切的早期互动，在整个开发过程中定期召开沟通会议。有机会获得 EMA 加速审评，可将审核时间从 210 天缩短至 150 天。（2021 年 2 月，EMA 发布了“工具箱指南草案”，以帮助获得PRIME计划认定的药物开发者提交模块 3 的数据质量包）。再生医学先进疗法(RMAT)包含了 BT 的所有特征，但适用于细胞和基因疗法(CGTs)、治疗性组织工程产品或以上产品的组合。快速通道资格指定(FT)早期互动、滚动申报和评审。加速审批(AA)基于替代终点的疗效；需要验证性研究；除非数据无法证实其疗效，否则产品将继续在市场上销售（一项研究表明，只有 20%获得加速批准的抗癌药物在上市后研究中证实了患者的生存获益）。有条件上市许可(CMA)具有良好的收益/风险特征；需要更全面的数据；申办方必须每年进行 CMA 的资质再认定（从 2006 年到 2016 年，由 CMA 转为 MA 平均需要4年的时间）优先审评(PR)FDA 对 NDA/BLA 的优先审评周期为 6 个月（标准审评周期为 10 个月）。加速审评 EMA 对 MAA 的加速审评周期为 150 天（标准审评周期为 210 天）。特殊情况下的批准 出于罕见疾病或伦理原因，不可能提供全面的安全性和有效性数据。孤儿药 7 年市场专卖权；免收 NDA/BLA 费用（2021 年为 290 万美元）；可能获得 FDA 的研究资助和方案协助；获批后，税收抵免最高可达在美国试验费用的 50%。孤儿药 10 年市场专卖权；中小企业免收 MAA 费用（296,500 欧元起）；可能获得 EMA 的研究资助和方案协助。表 4.FDA 和 EMA 监管资格认定机制对比表 4 关于缩略词的说明：BLA：生物制品许可证申请；CGT：细胞和基因疗法；MA：上市批准；MAA：上市许可申请；NDA：新药上市申请；SME：中小企业（EMA 定义）。成功的药物研发要 以患者为中心 我们向患者创新中心的专家咨询，生物技术公司如何才能设计以患者为中心的试验并克服常见障碍。Kristina Reeder 患者创新中心副总监Loren Caldwell 患者招募经理13|成功的药物研发要以患者为中心许多生物技术公司不是已经和患者建立密切关系了吗？确实，特别是那些专注于单一治疗领域的小型和新兴生物技术公司，它们通常更能体察患者的感受。例如，如果创始人或主要投资者本人或家庭成员罹患目标疾病，它会使研究带着情感因素，这种情况很常见。这可能会成为一个优势，但也可能会带来安全的错觉。这些公司可能会认为，“我们不需要担心以患者为中心，因为我们已经 100%专注于患者了这是我们创立公司的初衷。”但即便是对患者体验和医疗需求有深入了解的生物技术公司也需要落实很多工作，如尽早与各利益相关方进行沟通互动、确保以患者为中心进行临床开发计划的设计。14|成功的药物研发要以患者为中心“一个建立在以防万一理念上的研究设计往往会推迟患者入组、减缓研究招募进度以及增加患者的脱落率试验的设计者应该对收集什么样的数据以及为什么收集这些数据了然于胸。”您在方案设计中会遇到哪些挑战？我们经常看到的一个问题是试验设计有很多不必要的评估和程序。例如，我们的流行病学家和其他专家团队查看了研究设计的评估时间表后，帮助一家生物技术公司修改了研究方案。当研究访视需要对病人进行有侵入性操作时，例如支气管镜检查或心导管检查，您肯定希望此类检查做得越少越好。在这种情况下，根据最初的方案规定，患者需要连续六个月每月接受一次这样的检查。但我们知道这个检查给出的月度指标数据并不能提供有用信息，因为变化是逐渐发生的，所以我们将频率降低到每六个月一次。即使是一项 6 分钟的步行测试（这项评估在技术上没有侵入性，而且适合在家中进行），如果频次过高，也会使患者感到厌烦，因为患者的时间和精力是有限的。有时，申办方出于给自己留后手的考虑不得不尽可能多地收集终点数据。但是，一个建立在“以防万一”理念上的研究设计往往会推迟患者入组、减缓研究招募进度以及增加患者的退出率。我们需要的是一个精简的试验方案，其终点