猪的群体免疫学.doc

猪的群体免疫学尝试揭开中国猪病高发生率的面纱农业部种猪质量监督检验测试中心（广州）基因分析室樊福好F11、概述2006年与2008年之间，不平静的养猪业让人们心有余悸，日趋复杂的猪病在人们心目中造成的恐慌至今仍然没有平息。到今天为止，这场灾难剧烈燃烧后所产生的余烬丝毫没有熄灭的迹象，部分地区甚至出现了愈演愈烈，死灰复燃的征兆。从临床上观察，本次猪群的发病主要表现为：1、2006年6-10月间，以中大猪的发热、死亡为主，流行病学特点是高发病率，高死亡率，以3P综合征（多杀性巴氏杆菌、猪繁殖与呼吸综合征病毒、环状病毒混合感染）为主要表现形式；2、2006年10月后至2007年年初，以怀孕母猪的流产和保育猪的胸膜炎、腹膜炎以及关节炎为主，主要病原为猪繁殖与呼吸综合征病毒和猪副嗜血杆菌；3、2007年春天主要表现为猪的流感症状，流行病学特点也与流感的症状描述非常吻合，确切病原至今未明；4、2007年4、5月份以后，猪病的症状日益复杂化，主要表现为猪的免疫系统功能紊乱，细菌性内毒素等造成机体的广泛性损伤；在此期间，很多猪场以滥用疫苗造成的损失最大，“疫苗病”成了广大养猪人心中的一个阴影。5、2007年6月份以后，猪副嗜血杆菌感染日益严重，感染的日龄趋向越来越小，造成的损失越来越大，控制难度也越来越大。6、2008年1月份以后，猪的腹泻病例增多；同时，类似猪口蹄疫的感染亦呈日趋严重之势，由于大多产生心脏的病损，造成中大猪的中度死亡率，以及仔猪的高度死亡率，使得广大养殖业者再次陷入无奈的境地。7、2008年春天和初夏主要表现为猪的流感症状，流行病学特点也与流感的症状描述非常吻合，确切病原至今依然未明；关于猪繁殖与呼吸综合征的问题，我国部分专家、学者将近两年的猪病统统嫁祸给了猪繁殖与呼吸综合征（以下简称猪猪繁殖与呼吸综合征），这个结论似乎并没有从根本上解决猪病问题，匆匆推出的高致病性猪猪繁殖与呼吸综合征灭活疫苗对于控制当前的猪病，充其量只是杯水车薪，在一些特殊的情况下（如对于免疫功能紊乱的猪只），甚至成了火上浇油。经过剖检众多的发病猪发现，几乎所有的病猪均出现肺脏的损害，绝大多数猪只则以肾脏等内脏的广泛性出血为主，全身淋巴结的广泛性肿大为主要表现，而一过性出现的类似口蹄疫的病例则以心脏的损害为主。实验室检测发现：猪瘟抗体滴度、伪狂犬病抗体滴度参差不齐，差异度较大；猪繁殖与呼吸综合征抗体阳性率在发病可能性的临界值上下波动，细菌性感染严重亦为另外一个重要现象。针对当前的这些问题，控制猪病不能仅仅从疫苗、药物上来考虑；猪病控制的系统学知识必须引起人们的高度重视，养猪模式的变革也必须尽快提到议事日程上来。作为畜牧兽医主管部门的管理干部和养猪业的广大同行必须重新学习和审视系统化的养猪知识。尤其是，政府部门发出的文件应尽量具备更强的科学性，再也不能闭门造车了，不能再次发生让广大养猪业者啼笑皆非的事情（如防控高热病规范中缺少肺部病变的描述、推荐的免疫程序缺乏足够强的理论依据支持，等等）。故此，特提出流行病学中的一个重要的、不可忽视的内容群体免疫学知识，供大家参考。2、群体免疫学基础理论知识为了进一步控制复杂的猪病，我们对自己所管理的猪群必须做到知己知彼，必须了解猪群本身的真实状况，尤其是猪群健康状况的背景情况必须足够清晰。所以，我们必须学习和领悟猪群群体免疫学（Herd Immunology）的相关知识。研究猪群群体免疫学知识的意义和原因如下：首先，在现代医学中，个体免疫学已经逐渐显现出它在控制群发病上的局限性，为了进一步摸清疾病发生发展的一般规律，我们必须进一步研究猪群群体免疫学的相关内容。研究群体免疫学，可以帮助我们研究疫苗接种与疾病净化的策略制定。比如，猪瘟问题，我国接种该疫苗已经有一段相当长的时间了，但为什么猪瘟的问题依然没有解决？是否与国家有关部门至今没有一个明晰的思路有关？因为“思路决定出路”，我们必须有一个明确的思路。研究群体免疫学，可以帮助我们研究疫苗接种日龄与疾病控制的关系。在2007年的养猪业中，出现了一个有趣并可怕的现象，在第二次接种猪瘟疫苗时，猪群往往会发生严重的问题？其中的规律是什么？这些现象非常值得广大学者去深入探讨。研究群体免疫学，可以帮助我们研究疫苗接种季节与疾病控制的关系：为什么我国传统疫苗在春秋两季接种的效果要好得多？而随胎次接种往往暴露出一些弊端。研究群体免疫学，可以帮助我们研究疫苗接种所产生的免疫覆盖率与疾病控制的关系：为什么猪繁殖与呼吸综合征的免疫覆盖率在90%以上，则可以保护猪群不发生猪繁殖与呼吸综合征的问题？为什么猪繁殖与呼吸综合征的免疫覆盖率在60%以下时，即使接种弱毒疫苗，都会引起生产成绩上的高度动荡？研究群体免疫学，可以帮助我们探讨疫苗接种的有害性。我们必须彻底改变人们头脑中认为疫苗接种可以完全控制猪病的固有思路。呼吁广大科研工作者进一步研究疫苗接种的有害性，高度重视“疫苗病”对猪群的危害。研究群体免疫，可以帮助我们研究机体与环境适应的关系。研究环境免疫学与动物群体免疫力的关系。这一点对指导人们改变当前的养殖模式意义非常重大，欧洲发达国家已经对此做出了卓有成效的探索和实践，而美国则依然在原地无可奈何首先，让我们看看免疫的群体状态的分类：在通常的免疫状态下，往往是，病原从易感群开始，经历感染群，到免疫群结束。即，易感群感染群免疫群，在这个过程中，感染群通常会发现较多的临床病例出现，给生产造成较大的损失。这是疾病发生的通常模式。但在某些理想的免疫状态下，往往从易感群直接到达免疫群。即，易感群（免疫旁路）免疫群，在这个过程中，基本上没有典型的临床病例出现，是一种较为理想的疾病发生发展模式。在这种情况下，猪群可以获得较好的免疫力。这也是养殖行业所追求的最佳疾病控制模式。可惜，在当前的养猪业中，人为的过度干预使目前的猪群很少经历免疫旁路得到理想的免疫状态。据此，我们可以将猪群分为三个状态，并可以分析各种状态猪群的模型变化：易感群：该群动物的数量可能由于感染被归于感染群，数量逐渐减少，也可以被重新归类到免疫群或直接死亡。该群动物主要来自新出生的动物或新购进的未免疫的动物。感染群：该群动物直接由易感群转入，或自然死亡，或病死，或康复。有时候，也可能直接购买处在潜伏状态的感染群。免疫群（康复群）：该猪群直接从感染群转入。在其生长过程中，也可能逐渐失去免疫力，重新成为易感者。免疫丢失（Immunity loss）是人们不可忽视的严重现实。根据流行病学的质量作用定律（Mass action principle），可以得出如下结论：Ct+1/Ct=f(St),C为感染数，S为易感数，t为时间间隔，t+1为下一个时间间隔。或者：Ct+1= StCtr,这里，r为转化参数。即，感染群的动物数变化是易感群变化的时间函数。根据病原感染的强度，可以设定疾病重现率这样的重要概念。基础重现率（Basic Reproduction rate，以R0表示）：在全群动物均为易感的情况下，一头猪发病能够感染其它猪只并使其发病的概率。若一头猪发病后（第一时间段t1），感染其它三头猪（第二时间段，t2），再次感染九头猪（第三时间段，t3），依此类推。此时，R0为3。有效重现率（Effective” or “actual” reproductive rate，以R表示）：在实际的情况下，并不是所有的猪只都是易感猪，其中，总有一部分猪群有一定的免疫力。这样，并不是所有有潜在感染可能性的猪都会被感染或发病。假定每3头猪中有1头具备免疫力，则，若一头猪发病后（第一时间段t1），感染其它两头猪（第二时间段，t2），再次感染四头猪（第三时间段，t3），依此类推。此时，R为2。我们可以按照重现率来对感染模式进行分类：假设，R=R0*S/N（易感数/动物数，例如，这里S/N= 2/3，S即感染的动物数，the number of susceptibles，N即总的动物数，the total population，I即免疫的动物数，number of immunes。）当R1时，疾病会出现爆发流行（Epidemic）的趋势，感染或发病动物数会迅速增加。当R1时，感染或发病动物数会趋于减少，疾病会逐渐平息，净化（Eradication）或消失成为可能。当R=1时，猪群中会不断出现新的病例，表现为持续感染或平衡状态（Equilibrium）或地方流行性（Endemic）。根据上述结论，猪群免疫阳性率必须达到一定的数值，才能阻止该病的流行。公式推导的过程如下：R=R0*S/NI+S=NR=R0*S/N=R0*（1-I/N）|Ct+1 = St Ct r在引种、新动物出生、动物免疫力减退（免疫丢失）的情况下，都会导致“S”值的升高，当“S”值升高的时候，R值亦随之升高，一旦R值接近“1”，则疾病会出现持续感染状态；一旦R值大于“1”，则疾病会出现爆发流行的状态。3、群体免疫理论的实际应用在当前的饲养管理模式下，引种频繁、新动物出生后不能适应环境（过度采用高床饲养、过度消毒）、大量抗生素的使用和劣质霉变饲料的使用所导致的猪群免疫力的减退。这些状况都会导致“S”值的升高。虽然灭活疫苗（Killed vaccine）和弱毒疫苗（Modified live vaccine）是控制猪病的良好办法，通过应用这些疫苗，虽然可以增加免疫群的动物数。但在目前的饲养条件下，其所起的作用却是非常有限的。因为环境中存在着大量的未知的病原，这些病原尚没有疫苗可用。针对这种情况，风土驯化（Acclimatization）不失为一种提高猪群群体免疫力的方法，驯化的本质其实就是自然接种市场上暂时买不到的多种疫苗。根据R=R0*S/N=R0*（1-I/N），驯化的目的就是让猪群适应环境，减小“S”值，提高“I”值，最终降低R值。驯化的基本原则如下：1、烈性病（猪瘟、口蹄疫、流感）不宜作驯化（R01的情况下），但接种完疫苗后（尤其是弱毒疫苗），当R01，则可以考虑驯化，但必须考虑其风险性；2、从理论上看，驯化的时间越长越好，但实际以1-2周为宜。时间短，起不到驯化的效果；时间长，实际操作上有一定的困难；3、断奶前仔猪的驯化是基础（承前）：断奶的仔猪断奶前大多生活在高床之上，有一定的母源抗体保护，但这些抗体下降的速度较快。一旦抗体下降到保护阈值以下，病原体进入，则断奶仔猪出现临床问题的可能性非常大。4、后备猪的驯化是重点（启后）：后备母猪从断奶仔猪而来，在当前的养殖模式下，对环境的免疫力极差，其后代（第1胎）对环境的抵抗力也差。所以，断奶猪和后备猪在整个养殖业链条中起着承前启后的作用。5、驯化的方式以密切接触环境为主：为了使猪和环境保持高度的和谐一致，减少病原谱差异性的产生，必须预先使猪接触环境，而不是与环境隔离。与环境接触的目的，首先是使猪被环境的病原体刺激，产生免疫力；其次是使猪吸收环境中的有益物质（物质的，甚至是精神的）。6、驯化的材料以健康猪的材料为佳：必须澄清的是，采用病猪的病变产物驯化猪只的风险较高。而表面健康的猪只亦含有较多的病原体，但其数量却在疾病爆发的阈值之下，不会引起临床和生产上的问题。7、驯化时必须严格控制假想病原体的数量：保持环境的清洁卫生实际上就是控制那些假想病原体的数量，既能刺激猪群机体产生免疫力，又不至于引起机体发生问题。8、非注射式接种（点眼、滴鼻、喷雾）也是一种良好的驯化方式：非常接近自然感染途径的免疫接种方式是获得免疫力的良好方法。9、驯化期间：不得使用任何消毒类药物和抗生素类药物，目的是保证假想病原体的数量。样品编号原编号PRRS Ab/蓝耳抗体样品编号原编号PRRS Ab/蓝耳抗体S/P滴度滴度分组结果S/P滴度滴度分组结果20070828-1469201.94947413+20071210-29202.48561794+20070828-1363302.22154674+20071210-33301.42533702+20070828-2452110.87519811+20071210-42111.79543343+20070828-2042021.09725342+20071210-52021.13326252+20070828-1693410.2334680-20071210-63412.19954084+20070828-1803330.72216061+20071210-73331.02223462+20070828-1799360.1152170-20071210-89361.60238293+20070828-2479081.59538113+20071210-99082.45160874+20070828-1532292.00348854+20071210-102291.74041903+20070828-1482041.20027952+20071210-112042.17953544+20070828-1552261.63839233+20071210-122261.28930212+20070828-1573381.06124442+20071210-133382.31557204+20070828-2149091.71341193+20071210-149091.47234922+20070828-1839340.0671200-20071210-159342.73468575+20070828-1472002.52362825+20071210-162002.06750554+20070828-2379210.008120-20071210-179211.42833782+20070828-2423480.039670-20071210-183481.23328782+20070828-1603430.4509591+20071210-193431.89846063+20070828-2269330.055970-20071210-209331.55537073+20070828-1919240.1021900-20071210-219241.70941093+20070828-2279370.1542980-20071210-229373.00876096+20070828-2203611.04223962+20071210-233612.86072025+20070828-1842272.68267155+20071210-242273.10478746+20070828-2253590.055970-20071210-253592.89973095+尤其必须强调指出的是，猪繁殖与呼吸综合征弱毒疫苗接种后，也应该做好驯化工作。猪繁殖与呼吸综合征弱毒疫苗接种后，疫苗毒会存在很长的时间，让疫苗毒在猪场猪群间存在一段时间，可以保证疫苗免疫的均衡性。实验猪数量为120头，选择五分之一猪只于20日龄接种猪繁殖与呼吸综合征弱毒疫苗，接种时间为2007年7月10日，其余五分之四未作任何处理，仅混合在一栋猪舍内饲养。表中所示为随机选择其中24头于2007年8月28日首次检测，2007年12月10日二次检测的结果。两次检测中间经过了长达100多天的驯化过程，期间未接种任何猪繁殖与呼吸综合征弱毒疫苗。第二次检测结果展示了抗体水平的惊奇一致性，阳性率由62.8%升高至100%，平均S/P值由0.98升高至1.98，差异度由87.38下降至31.26，猪群的整体生长性能良好，健康状况俱佳。这充分揭示弱毒疫苗接种后驯化的极其重要性。4、剖析猪兽医界的“六大骗局”：在当前的养猪生产中，人们往往把一些习以为常的做法当成规律，当成成果去推广，甚至夸大其辞，却并不了解这些做法的潜在危害。这里，作者简要罗列了几条，供同行参考。为了引起大家的重视，姑且称这些技术为“骗局”，虽然有些言过其辞，但类似的情况并不少见，恳请涉及其中者原谅。骗局一：口蹄疫灭活疫苗可以较好地预防口蹄疫。由于口蹄疫毒株类型较多，血清型复杂，口蹄疫问题仍然是个世界性的难题，除了通过生物安全的手段外，尚没有一个稳妥的方法可以将该病从猪场的猪群中驱除出去。但是铺天盖地的口蹄疫灭活疫苗接种不但造成猪群的免疫应激，还带来了潜在的口蹄疫爆发的风险。根据R=R0*S/N=R0*（1-I/N），灭活疫苗并没有提高“I”值，也没有彻底改变“S”值。作者认为，无论是发达国家，还是发展中国家，控制口蹄疫只能采取强制扑杀和严格生物隔离的措施，灭活疫苗的作用往往是滞后的，或者是无效的。骗局二：高致病性猪蓝耳病是“猪高热病”的元凶。由于从2006年发生猪高热病的猪身上分离到了“变异的猪蓝耳病病毒”，所以，变异的猪蓝耳病病毒就被锁定为“猪高热病”的罪魁祸首。匆匆推出的所谓“高致病性猪蓝耳病灭活疫苗”似乎也并没有解决目前高发的猪病问题。所以，改变思路应该是促进当前养猪业发展的头等大事。根据研究，接种任何类型的猪繁殖与呼吸综合征灭活疫苗，提高“I”值的可能性非常低。从这个疫苗一上市，我们就表达了高度的怀疑，但有关管理部门没有人去理会这件事情。我当时写了一篇文章警惕猪的疫苗性疾病，目的就是想提醒广大行业内的人士关注这件事。时间过去一年多了，关于这个疫苗的效果，大家心里都非常清楚，我不理解为什么有关部门为了面子，还在“顽固”地推荐这个疫苗。根据现行的研究结论，目前全世界还没有任何一个猪繁殖与呼吸综合征的灭活疫苗有好的保护效果。我个人希望从事疫苗研究的科学家要深入了解疫苗的保护机理，不要从表面上简单地，暂时性地对一个疫苗做出判断，我也希望兽医科学家们多从行业的整体利益出发，从群体免疫的角度去研究、试验和推广一个新的疫苗。骗局三：猪附红细胞体病是普遍存在的。该病在上世纪末一直被众多家兽药生产厂家和实验室闹得沸沸扬扬，使人们一度相信只要猪发热，只要猪皮肤发红，都是由猪附红细胞体引起。但该病到目前为止，仍然是个未揭之迷。骗局四：“零时免疫”是控制猪瘟的法宝。人们一度相信“零时免疫”或“超前免疫”是控制猪瘟的最大法宝，殊不知，“超免”是对猪机体免疫系统的极大刺激和危害，其所造成的免疫耐受虽然不会造成猪只发病，有时甚至还可能暂时解决生产上的问题。但从整个行业的发展来看，病毒的携带状态或疫苗毒的携带状态却高度扰乱了猪群的免疫系统。从此，相关疾病的发生就变成了不可避免的事实。“零时免疫”的滥用在当前复杂的猪病发生发展中，可以说是“功不可没”。“零时免疫”的本质在于破坏正常机体的免疫反应，虽然降低了“S”值，但也同时降低了“I”值，导致其他猪只“S”值的升高。骗局五：“自家苗”的神话。无独有偶，在“零时免疫”尚没有寿终正寝的时候，“自家苗”却甚嚣尘上，甚至被高度神话化，仿佛成了对付复杂猪病的灵丹妙药。殊不知，其对养殖业造成的风险却在与日俱增。“自家苗”的最大危害在于毁损了猪机体的免疫系统，导致“I”值的逐年降低，“S”值的逐年升高。骗局六：加药保健。在生产厂家的推波助澜之下，“加药保健”的概念似乎已经深入人心，已经成为一种常规的养猪生产程序。养猪生产企业在使用“加药保健”方案后获得了短暂的经济效益，却也为此付出了沉重的代价。药物的真正作用越来越微弱，细菌的抗药性却越来越强，猪群的群体免疫力越来越低。抗生素本质上是霉菌毒素（如同青霉素、金霉素等），长期添加抗生素、化学类药物、重金属与饲料霉菌毒素污染有着“异曲同工之妙”。“加药保健”的盛行导致猪群的“S”值升高，“I”值降低。5、针对当前的问题，提请广大养猪业者注意以下问题：某些品牌的伪狂犬病疫苗的效果值得商榷。经过较长时间的跟踪检测发现，某些毒株的疫苗对控制猪群的gI抗体阳性率效果较差，希望引起广大养猪业者的高度重视；不建议在同一个猪群中接种不同来源的基因缺失疫苗。也不推荐在同一个猪群中前后不同的时间段接种不同来源的猪伪狂犬病活疫苗。在猪群gI抗体阴性率逐渐升高的情况下，我们也必须注意gB抗体阳性率逐年降低的现象。不能忽视基因缺失疫苗的有效性问题。伪狂犬病疫苗对猪瘟疫苗效果的影响。根据我们的检测结果，伪狂犬病基因缺失疫苗也会导致猪瘟免疫的失败现象的出现。在猪群中gI抗体全部转因后，是否应该停止该疫苗的接种，应当借鉴国外的成功经验，有关政府部门也应该重新审视猪群中伪狂犬病的净化策略。猪繁殖与呼吸综合征疫苗和猪瘟疫苗接种时间间隔不能太短。根据我们的研究结果，在猪群发生猪繁殖与呼吸综合征抗体阴性转阳性期间，若接种猪瘟弱毒疫苗，也会导致较严重的临床上的问题，如保育猪的高死亡率和怀孕母猪的高流产率。在猪繁殖与呼吸综合征发生的前提之下，猪瘟疫苗毒的污染已经成了目前养猪业中的较大问题，必须引起政府部门的高度重视。猪繁殖与呼吸综合征临床症状出现的时间：从群体免疫学的角度来看，猪繁殖与呼吸综合征的临床症状往往出现在猪群中抗体阴性转为阳性的过程之中。在这种“阳转”过程中，较易发生细菌性感染和“疫苗病”，希望引起养猪同行的重视。猪繁殖与呼吸综合征爆发的周期：根据R=R0*S/N=R0*（1-I/N），从整个猪群来看，当易感猪群的比例逐渐升高到一定阶段的时候，往往重新开始出现猪繁殖与呼吸综合征的爆发，其中“免疫丢失”是猪繁殖与呼吸综合征周而复始出现的重要原因。根据资料记载，猪繁殖与呼吸综合征的免疫覆盖率的最低阈值应该是85%以上。关于当前猪的高热问题，我认为，引起猪高热的原因很多，很复杂，不仅仅是一个“蓝耳病”能够解释的，“冰冻三尺，非一日之寒”。我们必须深入探讨行业的深层次矛盾和问题，从疫苗、药物、添加剂和饲养模式等多个角度来研究当前猪疾病高发生率的原因，并从中找到对策。我也希望现代化养猪和猪场新快报多组织专家和行业内的有关人员就此进行广泛交流和探讨。6、结论总之，我们必须根据R=R0*S/N=R0*（1-I/N）所表现出的规律指导养猪生产中的疾病控制，不能盲目地头痛医头，脚痛医脚。研究猪的健康问题必须重视研究猪群群体疾病发生的规律，否则，将会顾此失彼。广大养猪生产的管理者也必须按照免疫状态对将猪群进行分类管理，预测各种类别（易感群、感染群、免疫群）猪群的数量变化，力争做到“防患于未然”。猪群群体免疫力的下降是导致当前猪病高发生率的极其重要的原因。F1樊福好：1968年9月生，安徽合肥人，华南农业大学预防兽医学博士，现任广东省养猪行业协会技术部部长、农业部种猪质量监督检验测试中心基因分析室负责人；曾经在美国、以色列等国家开展兽医临床学和分子生物学的合作研究，目前主要从事猪病的分子生物学、分子免疫学和疾病预防控制研究；系病原谱差异性理论创始人，开创了新的基因检测技术(2KONW技术)，具备丰富的猪病控制理论和良好的实验室检测分析技术及技能。 （注：专业文档是经验性极强的领域，无法思考和涵盖全面，素材和资料部分来自网络，供参考。可复制、编制，期待你的好评与关注）