VU003注射用水系统验证方案.doc

编号：V-U-003

注射用水系统
验证方案

珠 海 亿 邦 制 药 有 限 公 司

注射用水系统目录
1、验证方案及审批
2、验证方案中涉及的SOP及质量标准
3、设备调研
4、设计确认
4.1设计要求参数
4.2 设计原理
4.3设计确认结论
4.4验证时间进展
5、设备概述
5.1名称及型号
5.2各项技术指标（基本情况）
5.3工作原理
5.4验证目的
5.5验证培训
6、安装确认
7、运行确认
8、性能确认
9、结果评价
9.1评价内容
9.2验证小组会签
9.3结果
10、再验证周期

1. 验证方案审批
1.1 验证方案起草
设备名称：
注射用水系统验证方案
设备编号：
U-41-002、 U-41-003
验证方案编号：
V-U-003
起草部门
起草人
日 期
制造部

工程设备

QA

QC

1.2验证方案审核
审核部门
审核人
日 期
制造部

工程设备

QA

QC

1.3 验证方案批准
批准部门
签 名
日 期
质量副总

生产副总

1.4验证小组成员及职责:
姓名
所在部门
职务
本验证工作中职责

2、验证报告中涉及的SOP及质量标准
SOP名称
SOP编号
备注

3.设备调研
注射用水厂家有上海九州、上海远东宝应华东、湖南千山、广东万冠等生产厂家，其中九州在国内使用厂家多，其报价与其它厂家相比，相对较高，而广州万冠的注射用水、纯蒸器发生器在国内也有一定的质量优势，价格也相对便宜，所以我厂选择了广州万冠的注射用水和纯蒸汽发生器。
4．设计确认
4.1设计要求参数
产水量
3吨/h
蒸馏水出水温度
大于80℃
纯蒸汽耗水量
500L
蒸汽温度
大于120℃
循环水温度
85℃
冷却水用水点温度
20℃
4.2工作原理
注射用水系统使用纯化水作为原料水，用锅炉蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。主要作为无菌制剂配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。
4.3验证时间进展
内容
时间
验证培训
安装确认
运行确认
性能确认
计划时间范围

5.设备概述:
5.1名称及型号
5.1.1名称:多效蒸馏水机
5.1.2型号: LD3000-6B-00
5.2工作原理
待验证注射用水系统使用纯化水作为原料水，用锅炉蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。通过纯蒸汽发生器制取纯蒸汽。主要作为无菌制剂配料工艺用水、清洗用水、容器具灭菌用蒸汽等。系统具有的特征
a、 整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP要求；
b、 分配管路采用316L不锈钢及隔膜阀，用TIG自动轨迹焊接连接，注射用水系统整个管路采用循环布置，纯蒸汽系统每个使用点处加有316L不锈钢疏水阀，管道外壁包有保温材料，保温材料的外表覆盖有金属保护层，不锈钢循环管路用纯蒸汽高温灭菌。
c、 贮藏采用316L不锈钢制作，外用岩棉保温，保温层的外表覆盖有保护层，循环泵采用卫生级316L不锈钢耐高温泵，里面电抛光并做钝化处理。
5.4验证目的
1、检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合生产工艺GMP要求；
2、检查并确认管路分配系统的安装符合生产工艺和GMP要求；
3、检查该系统设备的文件资料齐全且符合生产工艺和GMP要求；
4、检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；
5、确认该系统设备的各种仪器、仪表均经过校正而且合格；
6、确认该系统的各种控制功能符合设计要求；
7、确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定的运行，并且能够达到设计标准；
8、确认该系统生产的水质能达到预先规定的质量标准，使其水质符合《中国药典》注射用水标准；
9、能够为设备维修、改造和再验证提供数据资料；
附表：注射用水内控质量标准
注射用水内控质量标准
本品为纯化水经蒸馏所得的水
[性状]本品为无色澄明液体，无臭无味。
[检查]
项 目
内 控 限 度
pH值
氨 %
氯化物
硫酸盐
钙盐
硝酸盐 %
亚硝酸盐%
二氧化碳
易氧化物
不挥发物
重金属
电导率 μs/cm
不溶性微粒（个/ml）

微生物限度CFU/100ml
细菌内毒素
5.0～7.0
≤0.00002
应符合规定
应符合规定
应符合规定
≤0.000006
≤0.000002
应符合规定
应符合规定
≤1 mg/100ml
≤0.00005%
≤2.0
＞10μm ＜20粒／ml
＞25μm ＜2粒／ml
≤10
≤ 0.25EU/ml
5.5验证培训
由验证小组对该设备的安装、运行、性能验证后进行相关培训。
6.安装确认
6.1注射用水系统安装确认所需文件
① 由质量部门或技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数。
② 水处理设备及管路安装调试记录
③ 仪器仪表的检定记录
④ 设备操作手册及标准操作、维修规格SOP
⑤ 注射用水（包括纯蒸汽）系统工艺管道流程图，注射用水（包括纯蒸汽）系统设备平面布置图。
6.2注射用水系统安装确认的主要内容
注射用水系统的安装确认工作是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。
6.2.1注射用水制备装置的安装确认
注射用水制备装置的安装确认是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。
6.2.2管道分配系统安装确认
（1） 管道及阀门的材料
管道选用316L型不锈钢、阀门应采用隔膜阀。
（2） 管道的连接与试压
（3） 管道的清洗、钝化、消毒
（4） 完整性试验
贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。
6.3文件资料，确认从表1所列文件资料齐全，并且符合GMP文件管理的要求。
表1 注射用水系统文件资料表
文件/资料
存放地点
调研报告

采购定单（合同）

设备开箱验收记录

系统设备的合格证书

管路材料质量认证书

工艺流程图

设备平面布局图

设备安装调试记录

设备试运行记录

系统控制原理图

注射用水（包括纯蒸汽）系统标准操作规程（SOP）

注射用水管路清洗、灭菌规程

注射用水、纯蒸汽系统管理规程

注射用水（包括纯蒸汽）系统维修、保养规程

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.4主要设备安装确认
6.4.1检查注射用水系统中所有设备的材质和制造方式（表2）均符合生产工艺和GMP的要求；
表2 主要设备材料的设计要求和实际情况
检查项目
主要材质要求
实际安装情况
供水泵
316L不锈钢

蒸馏塔、冷凝器
316L不锈钢

注射用水贮罐
316L不锈钢

贮罐支架
304不锈钢

水位控制器及探头
316L不锈钢

卫生型压力表
316L不锈钢

球状喷头
316L不锈钢

呼吸器
316L不锈钢、PP

循环泵
316L不锈钢

回水交换器/冷凝器
316L不锈钢

注射用水管路
316L不锈钢

纯蒸汽管路
316L不锈钢

使用点隔膜阀
316L不锈钢、聚四氟乙烯

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.4.2检查并确认所有的单体设备无外观缺陷和损坏；
6.4.3检查并确认所有设备的安装稳固，各单体设备的安装都符合设计要求，表3；
表3系统中单体设备配套安装表
设备名称
制造厂商
安装情况
交换器/蒸发器

蒸发柱/冷凝器

贮罐

供水泵

疏水泵

减压泵

循环泵

气动阀

调节阀

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.4.4检查并确认蒸馏水机、纯蒸汽发生器、贮罐做过电抛光及钝化处理：
6.4.5检查并确认输送泵浸水部分做过电抛光及钝化处理，且润滑剂采用注射用水本身；
6.4.6检查并确认法兰连接、卫生夹头连接之间采用EPDM（三元乙丙橡胶）垫圈；
6.4.7检查并确认蒸馏水机冷凝器上的排汽口装有孔径为0.22μm的无菌过滤器，此过滤器在使用前已做过起泡点实验；检查并确认原料水罐、纯蒸汽发生器、贮罐上安装有孔径为0.22μm疏水性的通气过滤器，可加热消毒并做过完整性测试；
6.4.8检查并确认各气动调节阀连接在对应的稳压开关或连接调节的开关上；
6.4.9检查并确认可拆卸的工作部件易于拆卸和装配；
6.4.10检查并确认电控柜与两分控柜、仪表、探头等连接正确
6.5管路分配系统的安装确认
6.5.1检查并确认循环布置管道材质、安装符合生产工艺和GMP要求；
6.5.2检查并确认水平布置管路安装坡度符合生产工艺和GMP要求；
6.5.3检查并确认管道的试压符合国家有关规范要求；
6.5.4检查并确认循环布置的管道经过清洗、钝化防腐蚀处理；
6.5.5检查并确认各使用点的阀材质、安装符合生产工艺和GMP要求；
6.6公用工程安装确认
6.6.1检查并确认电源与设备连接正确并符合电气规范要求；检查项目及标准：电压 380V，频率50Hz，电源线规格3×10，PLC电源电压（标准）24VDC
6.6.2检查并确认马达旋转方向正确；
6.6.3检查纯化水系统使用的压缩空气，按照生产工艺规定，符合表4各项指标要求；
表4 压缩空气技术要求
项目
设计要求
实际安装
空气质量
无水、无油

压力
0.5Mpa

减压阀
0～0.6Mpa

管道材质
304L不锈钢

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.6.4检查并确认压缩空气与设备连接正确并符合规范要求；
6.6.5检查冷凝水是否符合各项要求，见表5
表5 冷凝水指标
项目
设计要求
实际安装
进水水压
0.2～0.4 Mpa

进水温度
15～20℃

最大进水硬度
100F

连接管道直径
DN32

管道材质
304不锈钢

偏差处理：
检查人及日期

复核人及日期

6.6.6检查并确认设备与源水连接正确并符合规范要求
6.6.7检查锅炉蒸汽是否符合以下各项要求，见表6
表6 工业蒸汽指标
项目
设计要求
实际安装
蒸汽压力
大于0.35 Mpa

蒸汽温度
140～150℃

减压阀
0～0.6Mpa

连接管道直径
DN32

管道材质
304L不锈钢

止逆阀
304L不锈钢

安全阀开启压力
0.55Mpa

安全阀关闭压力
0.50Mpa

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.6.8检查并确认设备与蒸汽连接正确并符合安装规范要求；
6.6.9检查排水及排污是否符合以下各项要求，见表7
表7 排水系统设计要求和安装情况
地漏
碳钢

连接管道直径
φ80

管道材质
304不锈钢

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.7仪器仪表的校正 检查并确认所有的仪器、仪表经过校正且合格（表8）
表8 仪器校验表
仪表名称
制造厂家
型号
校正文件或证书
压力表

流量计

液位计

电导仪

温度表

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

6.8安装确认结论
结论：

备注：
验证小组组长及日期

7．运行确认
注射用水系统的运行确认是为了证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求进行的实际试验，所有的水处理设备均应开动，运行主要工作为：
1、系统操作参数的检测（包括检查注射用水处理设备的运行情况；测定设备的参数；检查管路的情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；检查水泵，保证水泵按规定方向运转；检查阀门和控制装置工作是否正常；检查贮水罐的加热保温情况，注射用水应在80℃以上贮藏）
2、注射用水水质的预先测试分析 在正式开始注射用水监测（验证）之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试时发现问题及时解决。这里说的测试是不对处理过程或单台设备而言，而是对最终生产出来的“注射用水”进行测试，测试项目主要是内毒素，测点可选择在蒸馏水机或清洁蒸汽发生器出口处。
7.1运行确认的目的 在通水加压、通工业蒸汽的情况下，检查所有的工艺管线与控制点是否与工艺流程图相符合，检查各容器、管线、管件的密封情况及各类泵的运行工况是否符合设计要求，并无泄漏现象。
7.2可接受的质量标准 系统的各项功能均能达到设计要求
7.2.1可实现系统的总控；
7.2.2出水指标符合注射用水质量标准；
7.2.3各项技术指标符合设计要求；
7.2.4按照厂商提供的操作说明书，每步操作均运行正常。
7.3运行确认程序
7.3.1清洗干净所有的贮罐、管路，检查并确认无泄漏处；
7.3.2检查并确认供水管路循环有水且原料水罐加满水；
7.3.3检查并确认所有的水泵按规定的方向运转；
7.3.4检查并确认纯蒸汽发生器、蒸馏水塔中液位达到设定值；
7.3.5检查并确认工业蒸汽的压力达到设定值
7.3.6检查并确认纯蒸汽发生器运行正常；
7.3.7检查并确认多效蒸馏水机运行正常；
7.3.8检查并确认循环管路系统水温始终不低于65℃；
7.3.9检查并确认管路灭菌系统符合生产工艺和GMP要求。

表10运行确认结果记录表
序号
运转确认项目
检查结果是√否×
1
贮罐、管路无泄露

2
水泵按规定方向旋转

3
工业蒸汽压力达到设定值

4
纯蒸汽发生器运转正常

5
多效蒸馏水机运转正常

6
循环管路水温高于65℃

偏离说明及结论:

确认人/日期: 复核人/日期:
7.4注射用水水质的预先测试分析
上述检查确认系统运行正常后，对注射用水管道进行清洗、钝化；钝化结果合格后再对设备做7天试运行，质量部取样分析，测试该系统生产的注射用水水质，并记录。
7.4.1清洗钝化
输水管道与贮罐在进行运行确认前应进行清洗钝化处理。
7.4.1.1试液的配制
1g分析试验级铁氰化钾溶于70ml蒸馏水中和30ml质量分数为70%比重在1.415～1.42的试剂级硝酸配制而成。
7.4.1.2检查方法
用一个棉花签把新鲜配制的试验溶液涂抹在已钝化好的不锈钢贮罐内表面上，涂揩几次后观察试验区域的表面有无出现深兰色的斑点。
7.4.1.3结果判断
在不锈钢表面涂抹“兰点法”试验液后，被涂抹的不锈钢金属表面在30秒之内不应出现明显的深兰色，为钝化处理合格。

表9清洗钝化表
序号
程序名称
使用物料浓度
清洗或钝化时间
操作人
复核人
1
纯化水循环预冲洗

2
碱液清洗

3
纯化水冲洗

4
硝酸钝化

5
纯化水冲洗

6
钝化结果判断

偏差处理：

检查人及日期

复核人及日期

7.4.2注射用水系统运行七天，取总出水点水样作全检，其它各用水点取样检测PH值与电导率。附检测报告。
7.5运行确认结论

备注:
评价人/日期

8．性能确认
8.1确认目的 在IQ/OQ完成并合格的前提下，通过化验每个单体设备进出口的水质，确定该设备生产的水质及质量符合工艺设计要求。
8.2性能确认程序
8.2.1检查并确认各单体设备参数符合GMP要求。
8.2.2检测注射用水的水质符合工艺设计要求；注射用水系统运行21天，取各用水点检测水质应附合中国药典注射用水质量标准，附检测报告。下图为注射用水各取样点：

注射用水取样点编号

纯化水储水罐

注射用水储水罐

大输液车间回水点
粉针车间回水点
注射用水出水点

B27
B26
B01

冻干粉针车间
B02
B03
大输液车间出水点
粉针车间出水点
大输液车间

万级区不合格品间
控制区胶塞清洗间
万级区洗瓶间
万级无菌区化验室
万级区容器清洗间
万级区化验室
万级区灌装间
万级区涤膜清洗间
万级区稀配罐（二）
万级区稀配罐（一）
万级区稀配间
万级区浓配罐（二）
万级区浓配罐（一）
万级区浓配间
万级区配活性碳间
十万级区胶塞清洗机
十万级区洗瓶间
万级洁净区化验室
万级洁净区配液罐
万级洁净区配液间
万级无菌区无菌过滤间
万级洁净区器具清洗间

B25
B24
B23
B22
B21
B20
B19
B18
B17
B16
B15
B14
B13
B12
B11
B10
B09
B08
B07
B06
B05
B04

8.3记录文件
8.3.1纯蒸汽发生器运行工艺参数记录表；
8.3.2蒸馏水机运行工艺参数记录表；
8.3.3注射用水循环管道灭菌记录表；
8.3.4纯蒸汽发生器、注射用水系统备件更换记录表；
8.3.5注射用水请验单；

8.4性能确认结论

备注:
评价人/日期

9.结果评价
9.1在以下所有项目确认完成后,项目测试状况与接受标准一致,则可认为本次验证成功,并完成验证报告,交质量管理部门审核批准后方可投入生产.
9.2验证小组会签
部门
验证结果评价
评价人
评价日期

9.3结论

备注:
评价人/日期

10 .验证周期
10.1设备主要部件更换时进行验证.
10.2每年再验证一次.