分子生物学笔记完全版.doc
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1、分子生物学笔记第一章 基因的结构第一节 基因和基因组一、基因(gene) 是合成一种功能蛋白或RNA分子所必须的所有DNA序列一个典型的真核基因涉及编码序列外显子(exon) 插入外显子之间的非编码序列内合子(intron) 5-端和3-端非翻译区(UTR) 调控序列(可位于上述三种序列中) 绝大多数真核基因是断裂基因(split-gene),外显子不连续。二、基因组(genome) 一特定生物体的整套(单倍体)遗传物质的总和, 基因组的大小用所有DNA的碱基对总数表达。人基因组3X1 09(30亿bp),共编码约10万个基因。每种真核生物的单倍体基因组中的所有DNA量称为C值,与进化的复杂性
2、并不一致(C-value Paradox)。人类基因组计划(human genome project, HGP)基因组学(genomics),结构基因组学(structural genomics)和功能基因组学(functional genomics)。蛋白质组(proteome)和蛋白质组学(proteomics)第二节 真核生物基因组一、真核生物基因组的特点: ,真核基因组DNA在细胞核内处在以核小体为基本单位的染色体结构中真核基因组中,编码序列只占整个基因组的很小部分(23),三、基因家族(gene family) 一组功能相似且核苷酸序列具有同源性的基因也许由某一共同祖先基因(ance
3、stral gene)经反复(duplication)和突变产生。基因家族的特点:基因家族的成员可以串联排列在一起,形成基因簇(gene cluster)或串联反复基因(tandemly repeated genes),如rRNA、tRNA和组蛋白的基因; 有些基因家族的成员也可位于不同的染色体上,如珠蛋白基因;有些成员不产生有功能的基因产物,这种基因称为假基因 (Pseudogene)a1表达与a1相似的假基因四、超基因家族(Supergene family ,Superfamily) 由基因家族和单基因组成的大基因家族,结构上有限度不等的同源性,但功能不同第四节 细菌和病毒基因组一、细菌基
4、因组的特点。1功能相关的几个结构基因往往串联在起,受它们上游的共同调控区控制,形成操纵子结构,2结构基因中没有内含子,也无重叠现象。3细菌DNA大部分为编码序列。二、病毒基因组的特点1每种病毒只有一种核酸,或者DNA,或者RNA;2病毒核酸大小差别很大,3X103一3X106bp;3除逆病毒外,所有病毒基因都是单拷贝的。4大部份病毒核酸是由一条双链或单链分子(RNA或DNA),仅少数RNA病毒由几个核酸片段组成 5真核病毒基因有内含子,而噬菌体(感染细菌的病毒)基因中无内含子6有重叠基因第五节 染色质和染色体(二)组蛋白(histone):一类小的带有丰富正电荷5%的人基因可在不同的组织或生理
5、状态下,通过选择性剪接产生不同的蛋白质异构体,这是导致真接生物高度异质性的基础。第四节 翻译水平调控四、翻译后修饰1、 氨基酸侧链的共价修饰:乙酰化、磷酸化、糖基化(N-、O-);2、 蛋白质前体的切割和成熟。Proproteinprotein.例:胰岛素的成熟。五、蛋白质的分泌和胞内定位信号肽:作为蛋白质定位信号的短肽序列,指导蛋白质运送到对的位置,定位结束后通常被特异的信号肽酶切除。第四章 原癌基因与抑癌基因第一节 概述病毒致癌作用,病毒癌基因Viral oncogene,V-onc).。细咆癌基因(cellular oncogene ,c-onc)或原癌基因(protoncogene)正
6、常细胞中与v-onc同源的基因,抑癌基因(tumor suppressor gene):是指由于其存在和表达而克制细胞癌变的基因。原癌基因与抑癌基因生物学性质差异:1功能:抑癌基因在细胞生长中起负调节作用,克制增殖、促进分化成熟与衰老,或引导多余细胞进入程序性细胞死亡(PCD),原癌基因的作用则相反2遗传方式:原癌基因是显性的,激活后即参与促进细胞增殖和癌变过程,而抑癌基由于隐性,只有发生纯合失活时才失去抑癌功能3突变的细胞类型:抑癌基因突变不仅可发生在体细胞中,也可发生在生殖系(germ 1ine)细胞中,并通过其遗传突变,而原癌基因只在体细胞中产生突变。第二节 原癌基因原癌基因是细胞的正常
7、基因,其表达产物对细胞的生理功能极其重要,只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时,才有也许导致细胞癌变。一、原癌基因表达的特点:l、正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低,并且是受生长调节的,其表达重要有三个特点:具有分化阶段特异性;细胞类型特异性; 细胞周期特异性。2、肿瘤细胞中原癌基因的表达有2个比较普遍和突出的特点:一些原癌基因具有高水平的表达或过度表达原癌基因的表达限度和顺序发生紊乱,不再具有细胞周期特异性。3、细胞分化与原癌基因表达 在分化过程中,与分化有关的原癌基因表达增长,而与细胞增殖有关的原癌基因表达受克制。二,原癌基因的结构改变与其表达激活(一)点突变(二)染色体易位 染色体易
8、位(translocation):是染色体的一部分因断裂脱离,并与其它染色体联结的重排过程。(三)基因扩增 即基因拷贝数增长(四)LTR插入 LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端反复,其中具有强启动子序列。三、原癌基因产物的功能大多数原癌基因编码的蛋白质都是复杂的细胞信号转导网络中的成份,在信号转导途径中有着重要的作用原癌基因产物可作为:1、生长因子,如sis(PDGF-),fgf家族(int-2,csf-1等)2、生长因子受体(质膜):具酪氨酸蛋白激酶活性,如neu,ht,met,erbB,trk,fms,ros-1等。 3、非受体酪氨酸蛋白激酶(质膜胞质) 如src家族:src,syn,f
9、yn,abl,lck,ros,yes,fes,ret等4、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(胞质):如raf,raf-1,mos,pim-1,5、G蛋白(质膜内侧),具GTP结合作用和GTP酶活性,如ras家族中的 H-ras,K-ras,N-ras,以及mel和ral等 ,6核内DNA结合蛋白(转录因子) 如myc家族,fos家族,Jun家族,ets家族,rel,erb A(类固醇激素受体)第三节 抑癌基因一、抑癌基因失活与杂合性丢失抑癌基由于隐性癌基因,只有发生纯合失活时才对肿瘤形成起作用,通常的表现为抑癌基因的一个等位基因丢失,面另一个存留的等位基因发生突变(点突变、微缺失,重排等),等位基因丢失常
10、伴有抑癌基因相邻区域的杂合性丢失(Loss of heterozygosity,LOH),LOS指肿瘤中特定染色体上某种DNA多态性标志(如RFLP,VNTR、STR或SSCP等)的等位基因片段在同一患者中由正常组织基因组中的两种变为一种,即等位基因型由杂合子变为纯合子。LOH是肿瘤细胞中部分染色体区域缺失的表现。二、抑癌基因产物的功能巳知的肿瘤克制基因及其蛋白产物功能基因 相关癌 产物胞内定位 作用p53 Rb WT-1 APC DCC NF l RET VHL P16(MTS-1) WAFCIPl BRCAl 肺癌、乳腺癌等(51种) 视网膜细胞瘤等wilm肿瘤 结肠癌 结肠癌 神经纤维
11、瘤甲状腺癌 肾癌 黑素瘤等(多种) 多种乳腺癌、宫颈癌等 核胞质? 粘附分子GTP酶激活剂受体酪氨酸激酶 转录延伸因子 CDK克制剂 CDK克制剂 转录因子 抑癌基因p53人P53基因定位:17P13,11个外显子编码393个氨基酸。p53基因突变:存在于一半以上的人肿瘤中,多为点突变,重要发生于外显子5-8,如肝癌中的249号密码子第3碱基GT ,与黄曲霉素B1有关。 P53蛋白结构和功能:P53蛋白为核内转录因子,涉及核心区的DNA结合域;N端转录激活域;C端介导寡聚体化的结构域。1、 P53的中央域辨认和结合一个10bp的启动子序列,可激活转录(通过N-端的反式激活域)。P53突变大多发
12、生于中央DNA结合域。2、 P53也可结合DNA损伤时产生的单链区域。3、 P53是四聚体,寡聚化需要C-端域4、P53激活cki p21, 后者克制细胞周期于G1期. 5、 p53 激活与负责辐身损伤的修复蛋白GADD45,维持基因组稳定性。 6、P53诱导凋亡的机制尚不清楚。 7、正常情况下p53以低水平存在,半衰期短。DNA损伤稳定P53并增长其转录活性8、Mdm2使p53不稳定,易被降解,并能直接克制其反式激活活性(Mdm2是癌基因) 第五章 信号转导细胞外信号通过与细胞表面的受体互相作用转变为胞内信号并在细胞内传递的过程称为信号转导(signal transduction)跨膜信号转
13、导过程涉及:1,胞外信号被质膜上的特异性受体蛋白辨认,受体被活化;2,通过胞内信号转导物(蛋白激酶,第二信使等) 的互相作用传递信号;3,信号导致效应物蛋白的活化,引发细胞应答(如激活核内转录因子,调节基因表达)。第一节 胞内信使细胞内信使(intracellular messenger)是具有信息传递作用的一些小分子,也称为第二信使(second messengers)。一、cAMP环磷酸腺苷) ,生成: 腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP;代谢: cAMP磷酸二酯酶水解cAMP产生5-AMP功能: ,激活蛋白激酶A克制蛋白磷酸酯酶二、cGMP(环磷酸鸟苷)生成酶:鸟苷酸环化酶代谢酶:cGM
14、P磷酸二酯酶功能:激活蛋白激酶G 调控细胞膜离子通道三、三磷酸肌醇(inositol triphosphate,IP3)和甘油二酯(diacyglycerol, DAG)G-蛋白偶联受体激活磷脂酶C生成IP3及DAG功能:1、IP3:开放胞内钙库,激活Ca2+途径2、DAD:在Ca2+和磷脂酰丝氨酸存在下,激活蛋白激酶C,四、钙离子细胞内钙离子重要贮存于胞内钙库(如肌细胞的肌浆网,SR)和线粒体中。细胞质膜两铡Ca2+跨膜梯度:细胞外液胞浆胞浆内Ca2+的调节一通过(质膜和钙库膜上的)钙离子通道(进入)和钙泵(出),钙通道开放的条件:质膜或钙库膜去极化(可兴奋细胞);成IP3介导钙库膜上钙通道
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