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口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑.pdf
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1、研究进展825月第3 7 卷第7 期中国药事2023年口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑李,尹茂山,王寅,尹华静,吴爽,戴学栋,王庆利,孙涛*,于冰*(国家药品监督管理局药品审评中心,北京10 0 0 2 2)摘要:胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素(Incretin),根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 Receptor Agonists,G L P-1RA)是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,
2、达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。关键词:胰高血糖素样肽-1;胰高血糖素样肽-1受体激动剂;2 型糖尿病;口服;改剂型新药;安全性;非临床评价中图分类号:R97文
3、献标识码:A文章编号:10 0 2-7 7 7 7(2 0 2 3)0 7-0 8 2 5-0 9doi:10.16153/j.1002-7777.2023.07.012Research Progress of Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists andConsideration of Non-clinical EvaluationLi Zheng,Yin Maoshant,Wang Yin,Yin Huajing,Wu Shuang,Dai Xuedong,Wang Qingli,Sun Tao,Yu Bing(Centre for
4、Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing 100022,China)Abstract:Glucagon-like Peptide-1(GLP-1)is a kind of incretin secreted by intestinal L cells,which regulatesthe secretion of insulin and glucagon according to the bodys blood sugar level and maintains blood sugar stability.
5、GLP-1 receptor agonists(GLP-1RA)is a new hypoglycemic drug developed in recent years,which activates GLP-1 receptors by simulating natural GLP-1 to achieve the purpose of controlling blood sugar,while GLP-1RA alsohas multiple clinical benefits such as weight control and improvement of non-alcoholic
6、fatty liver,and is graduallybecoming the first prescription drug for the treatment of diabetes.GLP-1RA that has been marketed is mainlyinjectable drugs,and compared with injection administration,oral preparations are convenient to administer,lesspainful to treat,and better patient compliance.Oral GL
7、P-1RA has become one of the important research and作者简介:李E-mail:共同第一作者:尹茂山E-mail:y i n m s h c d e.o r g.c n通信作者:孙涛E-mail:于冰E-mail:zhgysh中国药事CHINESEPHARMACEUTICALAFFAIRS826月第37 卷第7 期中国药事2023年development directions of new diabetes treatment drugs.In this paper,the current research and development stat
8、usof GLP-1RA oral small molecule and peptide hypoglycemic drugs under research is summarized,the research andapplication progress of this target drug is analyzed,and evaluation strategies are provided from the aspects of non-clinical efficacy and safety,in order to provide references for the develop
9、ment and application of similar drugs.Keywords:glucagon-like peptide-l;glucagon-like peptide-1 receptor agonist;Type 2 diabetes mellitus;takeorally;modified dosage form of new drugs;security;non-clinical evaluation糖尿病,是以血糖升高为基本特征的慢性代谢紊乱性疾病,持续的高血糖状态可导致身体各部位的长期损伤、功能障碍或衰竭,例如心脏、血管、眼睛、肾脏和神经等-5。糖尿病包括多种类型,
10、常见的为1型糖尿病(Type1DiabetesMellitus,T 1D M)和2 型糖尿病(Type2DiabetesMellitus,T 2 D M),其中T2DM约占90%以上6 。2020年4月发表于BMJ杂志的有关中国成人流行病学数据显示,国内成人糖尿病患病率已高达12.8%,中国已成为全球糖尿病第一大国7 。诱发糖尿病的重要潜在因素超重或肥胖的患病率也在迅速升高。全球范围内,肥胖导致约43%的T2DM,部分发达国家超过了8 0%8 。我国成人糖尿病合并超重、肥胖、中心型肥胖的比例分别为41%、2 4.3%、45.4%9。研究表明,适当的体质量降低能够有效降低T2DM患者糖化血红蛋白
11、(G l y c o s y l a t e d H e mo g l o b i n,H b A l c)以及减少降糖药物的使用)。由此可见,对T2DM合并超重或肥胖患者进行减重管理非常重要目前,对于无法通过改善生活方式控制血糖的糖尿病患者,应辅以降糖类药物。传统降糖药物如二甲双胍、格列奈类、-糖苷酶抑制剂等存在诱发胃肠道不良反应、降糖效果不明显等弊端,胰岛素、磺酰脲类药物则可能增加低血糖和肥胖的风险I;而胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1ReceptorAgonists,G L P-1RA)、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1,G L P-1)类似物,
12、在控制血糖和减轻体质量的同时,也具有低血糖风险低、治疗窗较宽等安全性特征2 ,是近年来研发的重磅品种。GLP-1RA模拟天然GLP-1,通过作用于GLP-1受体,激活胰岛细胞从而以血糖依赖型的方式分泌胰岛素13。自2 0 0 5年FDA批准全球首个治疗糖尿病的GLP-1RA药物艾塞那肽后,多家药企争相进人GLP-1RA市场,从单靶点发展到双靶点协同降糖药,例如GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(又称胃抑制性多肽,GlucoseDependent InsulinStimulatingPolypeptide,G IP),这些药物不但降糖疗效确切,并具有心血管及减重等方面的获益;给药方式从注射给药
13、向口服用药转变,因其能够为药物临床应用提供便捷以及更多的临床获益,为近年研发的热点14O1GLP-1R的结构及特点胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是一种B型G蛋白偶联受体(GProtein-coupledReceptor,GPCR),位于胰腺的细胞和大脑的神经元15。GLP-1R的特征包括:与GLP-1的C端螺旋结合的胞外域(ExtraCellularDomain,ECD)氨基酸N端16 ,与GLP-1的N端区域结合的7 次跨膜结构域(7 Transmembrane Domain,7 T M D)17 ,以及连接跨膜域(TMD)的相对较短的胞内域C端域(In t r a c e l l
14、u l a r C-t e r mi n a l D o ma i n,ICD)。配体与GLP-1R结合后,TMD中的一个极性残基支点可调节受体的偏向信号传导,从而通过多种G蛋白偶联介导不同的下游信号,影响下游通路8 。GLP-1R与GLP-1结合后,G蛋白亚基与、亚基解离并对不同信号通路进行介导119。在胰腺细胞中,GLP-1通过激活cAMP/PKA通路提高葡萄糖敏感性,并血糖依赖性刺激胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌,从而控制血糖2 0 。此外,GLP-1通过不同的G蛋白亚基激活磷脂酰基醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(M
15、itogen-activatedProteinKinase,M A PK)的信号通路,以及通过与细胞中cAMP调节的鸟苷酸交换因子(cAMP-regulatedGuaninenucleotide Exchange Factors,cAMP-GEFs)相互作用,诱导和促进细胞的增殖与分化2 。研究2 2-2 发现,GLP-1R通过募集-抑制蛋白(-arrestin)实现其功能,如敲除-arrestinl的野生型小鼠可降低cAMP和胰岛素的释放,敲除zhgyshCHINESEPHARMACEUTICALAFFAIRS中国药事827月第3 7 卷第7 期中国药事2023年-arrestin2的野生型
16、小鼠可见餐后糖耐性降低、血糖升高以及胰岛素抵抗等症状。同时,肽类GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌;并能够延缓胃排空,调控大脑食欲调节中枢,抑制食欲,减少进食量,从而达到降低血糖和减重的作用132口服GLP-1RA制剂与胰岛素相比,GLP-1具有独特的生物学功能,即GLP-1RA类降糖药物通过血糖依赖性胰岛素的分泌调控血糖水平,在控制血糖和减轻体质量的同时,在探究GLP-1RA的心血管结果(Ca r d i o v a s c u l a r O u t c o me,CVO T)的临床试验中也被证明可以降低心血管事件
17、及肾脏相关终点的风险2 4。传统的GLP-1RA类药物均为注射给药,虽已有无针、无痛注射等多种注射给药方式2 5,但长期注射给药的不便性,以及注射带来的恐惧感,是患者更倾向于口服制剂的主要原因14.2 6 。与注射给药相比,口服给药具有给药方式简单、安全无痛、可减轻患者心理负担,增加患者的依从性等方面的优势。然而,尽管口服GLP-1RA类药物的研究日益成熟,但考虑到2 型糖尿病患者通常会同时服用多种药物并且具有复杂的饮食情况,口服给药将面临食物/药物-药物相互作用的潜在风险。因此,口服GLP-1RA多肽类或小分子药物的研发最终走向成熟,还需要大量的临床试验以及真实世界证据的验证。2.1肽类GL
18、P-1RA口服制剂肽类GLP-1RA面临与胃肠道结构组织和生理功能相关的诸多障碍。如摄人的多肽可能被pH敏感的蛋白酶分解为氨基酸,胃肠道内壁复杂的细胞结构及分子和粘液屏障可阻止GLP-1RA通过细胞旁路或跨细胞膜等被动吸收途径进人血液循环,胃肠道生理学的个体差异也是开发口服肽类CLP-1RA的重要考虑因素2 7 。为改善肽类GLP-1RA的被动转运效率,提高生物利用度,通过可逆缀合或非共价结合将疏水性化学基团(吸收促进剂)装配到肽类药物的外部,吸收促进剂为肽类药物提供缺乏蛋白水解酶的环境,避免药物吸收转运过程中被酶水解失活,并能通过短暂增强细胞膜通透性,提高药物的跨细胞转运2 8 。目前,采用
19、N-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠内(Salcaprozate Sodium,SNA C)增强肽类药物的跨细胞转运,已广泛应用于口服胰岛素及GLP-1RA的研发2 9,如SNAC与司美格鲁肽(Se ma g l u t i d e)的可逆性结合,促进司美格鲁肽片剂在胃内的吸收,通过抵抗胃蛋白酶降解,从而延长药物半衰期,提高司美格鲁肽片剂的生物利用度30 。此外,可通过主动运输途径改善多肽类药物的口服生物利用度,如应用一种多肽片段中缀合的主动转运底物(如生物素),通过钠依赖性复合维生素转运体(SodiumDependentMultivitaminTransporter,SM VT)自饮食中主动摄
20、取,GLP-1-生物素缀合物已设计为潜在的口服药物DB-GLP-1和DBP-GLP-131 目前,国内外上市的肽类口服GLP-1RA仅有诺和诺德的司美格鲁肽片(RYBELSUS),开发进展较快的是以色列Oramed医药公司研发的口服艾塞那肽(代号ORMD-0901)。这两款肽类GLP-1RA口服制剂应用不同的降糖药物及给药平台,具有不同的药理特征和临床表现。司美格鲁肽片为全球首个且目前唯一批准的口服GLP-1RA,RYBEL SU S于2 0 19年9月在美国批准上市,于2 0 2 0 年先后在欧盟和日本获批上市。与司美格鲁肽注射液(OZEMPIC)相比,RYBELSUS的生物利用度更低,患者
21、之间的吸收变异性更大32 ,这也是口服制剂需要更高剂量且每日给药的原因。但司美格鲁肽口服制剂仍表现出明显临床优势,如降糖效果显著、低血糖风险低、肝肾功能受损不影响药物暴露量、药物联用无显著临床影响,以及潜在的心血管和阿兹海默症(A l z h e i m e r s D i s e a s e,A D)获益等。期临床试验(PIONEER)结果对RYBELSUS的安全性和有效性进行充分评估,涉及与不同口服降糖药比较的盲法研究,结果显示与安慰剂、DPP-4抑制剂西格列汀、SGLT-2抑制剂恩格列净相比,口服司美格鲁肽的HbA1c降低幅度更大,且不弱于临床常用同靶点对照药利拉鲁肽注射液;与安慰剂、西
22、格列汀和利拉鲁肽相比,口服司美格鲁肽的减重效果更好,与恩格列净减重效果相似。此外,在肾功不全、心血管疾病患者中也确认了产品的药效和安全性,但在降低主要不良心血管事件(MajorAdverseCardiovascularEvents,M A CE)方面未见明显获益32 。除糖尿病和心血管领域外,多项非临床模型数据、真实世界证据及心血管试验数据zhgysh园药事CHINESEPHARMACEUTICALAFFAIRS828月第3 7 卷卷第7 期中国药事2023年的分析均可见GLP-1对于阿兹海默症的潜在益处,目前司美格鲁肽片剂用于治疗AD的期临床试验(EVO K Ea n d EVO K EPl
23、 u s)研究正在开展中33。ORMD-0901是由以色列Oramed医药公司研发的口服肽类GLP-1RA。利用蛋白质口服给药技术平台(PODTM),将GLP-1类似物艾塞那肽胶囊化。与司美格鲁肽片相比,ORMD-0901采用pH敏感肠溶性涂层胶囊作为吸收促进剂,对pH敏感的肠溶性涂层胶囊到达小肠后开始溶解,胶囊内的艾塞那肽透过肠粘膜进入血液循环,以期减少胃肠道破坏,提高生物利用度。该产品特有的蛋白酶抑制剂可阻止蛋白酶对活性物质的降解,保护药物的完整性34。在健康受试者中进行的首次人体试验表明,与安慰剂组相比,ORMD-0901组胰岛素水平平均上升明显(2 1%),提示在保留艾塞那肽的生物活性
24、基础上,能抑制葡萄糖耐量试验引起的血糖波动34。在一项Ib期临床试验中,ORMD-0901在T2DM患者中显示出良好的安全性和耐受性35。目前,Oramed正在美国进行ORMD-0901的多项I期临床试验,I期临床试验也已在计划之中35-36 2.2小分子GLP-1RA口服制剂由于口服肽类GLP-1RA的生物利用度个体差异较大,且糖尿病患者常患有其他疾病,SNAC等吸收促进剂可能会增加其他伴随用药的吸收,多肽类药物还存在诱发不良免疫反应的风险,因此小分子化药也是口服GLP-1RA的研究热门方向之_2 7.37 。相较于肽类GLP-1RA,小分子GLP-1RA可以克服大分子固有缺陷,提高生物利用
25、度(相对于多肽),降低患者的个体间药效差别,避免免疫原性的困扰。目前在研非肽类小分子CLP-1RA口服制剂共有7 个,其中5个处于临床试验阶段,最快已进入期,涉及4种结构类型,包括单靶点GLP-1R激动剂或GLP-1R和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(G IPR)双靶点激动剂。(1)D a n u g l i p r o n(PF-0 6 8 8 2 96 1):由辉瑞(Pfizer)开发,通过高通量药物筛选(HighThroughput Screen,H T S),在其小分子化合物库中筛出38 。潜在优点:1)能够有效控制血糖和体质量;2)与肽类GLP-1RA相似的耐受性、安全性;3)良好的生
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