抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊治进展.pdf

272内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第4期抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊治进展万程张春*华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科，湖北武汉430 0 2 2摘要抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）常出现肾脏受累，称为ANCA相关性肾炎（A A G N)。A A G N对患者的生存和长期预后有重要影响，早期诊断和及时适当的治疗至关重要。近年来,国内外大量临床试验的开展以及多部指南的发布为AAGN患者的临床管理决策提供了重要依据和宝责指导意见。本文就此对AAGN的诊治进展进行简要概述。关键词抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎；诊断；治疗中图分类号R692.3Progress in diagnosis and treatment of ANCA-associated glomerulonephritis WAN Cheng,ZHANG Chun*.Depart-ment of Nephrology,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Hubei Wuhan430022,ChinaCorresponding author:ZHANG Chun,Email:drzhangchun Abstract Anti-neutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated vasculitis(AAV)is often associated with renalinvolvement,called ANCA-associated glomerulonephritis(AAGN).AAGN has an important impact on patient survival andlong-term prognosis.Thus early diagnosis and timely appropriate treatment are essential.In recent years,a large number ofclinical trials and the publication of several clinical guidelines have provided important evidence and guidance for clinicalmanagement of AAGN patients.This paper briefly reviews the progress in the diagnosis and treatment of AAGN according tothese recent guidelines and clinical trial findings.Key words ANCA-associated glomerulonephritis;Diagnosis;Treatment抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cyto-plasmic antibody,ANCA)相关性血管炎（ANCA-asso-ciatedvasculitis,AAV）是由ANCA介导的一类自身免疫性疾病，临床分型包括肉芽肿性多血管炎（g r a n u l o m a t o s i s w i t h p o l y a n g i t i s，G PA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis,MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis withpolyangitis,ECPA)等。AAV可导致多器官受累，肾脏常受累及,称为ANCA 相关性肾炎（ANCA-as-sociated glomerulonephritis,AAGN)。A A G N 对患者的生存和长期预后有重要影响,早期诊断和及时适当的治疗至关重要。鉴于我国AAGN患者的ANCA类型、临床病理特征、治疗反应和预后与欧美国家存在较大差异，2021年中华医学会肾脏病学分会专家基于我国的临床研究证据和国外相关指南制定了我国AAGN诊治指南2 。美国风湿病学会（American College ofRheumatology，A CR）联合血管炎基金会（VasculitisFoundation，VF）、改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:Improving Global Outcomes,KDIGO)以及欧*通信作者：张春,E-mail:，湖北省武汉市江汉区解放大道12 7 7 号文献标识码AD0110.11768/nkjwzz20230403洲抗风湿病联盟（European League Against Rheuma-tism,EULAR)亦于近年相继制定或更新了AAGN相关诊疗指南3 5 诊断AAGN临床以大量血尿伴肾功能急进性减退为特征,肾脏病理表现为寡免疫复合物的局灶节段坏死性新月体肾炎。AAGN的诊断主要基于临床表现、ANCA血清学以及肾活检组织学证据。需注意，AAGN可无症状,应及时对疑诊患者进行尿液分析检查。ANCA检测ANCA是AAV诊断的主要血清学标志物。临床怀疑AAV和AAGN时应采用间接免疫荧光（indirectimmunofluorescence，I F）和酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）进行ANCA检测。IIF检测ANCA类型可分为胞质型ANCA（c y t o p l a s mi c A NCA,c A NCA）和核周型 ANCA(perinuclear ANCA,pANCA)。ELI SA 检测ANCA类型则主要分为PR3-和MPO-ANCA。2 0 17年国际ANCA检测共识提出针对特定可疑GPA和内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第4期MPA人群，首选高质量抗原特异性免疫学方法进行筛查，包括第二代ELISA、第三代ELISA、化学发光免疫分析法、荧光酶免疫法及多通道流式免疫分析法等6 。肾活检肾活检是诊断 AAGN 的金标准,同时是判断预后的重要方法。临床怀疑AAGN且无穿刺禁忌的患者,均建议行肾活检明确诊断并评估病变活动性和严重程度。AAGN典型病理特点为免疫荧光和电镜检查无或仅有微量免疫复合物或电子致密物沉积,光镜下表现为局灶节段性肾小球毛细血管坏死和新月体形成。根据正常肾小球、细胞性新月体和硬化肾小球比例，AAGN病理分型分为局灶型、新月体型、硬化型和混合型。AAGN病理分型与患者肾脏预后相关,硬化型、新月体型和混合型患者进人终末期肾病（end stage renal diseas,ESRD)的风险高于局灶型2 。需注意,对临床高度疑似或病情迅速恶化的患者,不应因肾活检延误治疗2.4 O治疗AAGN的治疗分为2 个阶段：诱导治疗阶段控制疾病活动，维持治疗阶段防止复发,并尽可能减少治疗相关不良反应。AAGN 患者个体差异大,应根据ANCA类型、疾病活动性、严重程度以及并发症制定个体化治疗方案。诱导治疗对肾功能严重受损或迅速恶化的AAGN（血肌酐 353.6 mol/L,或新月体肾炎）患者的诱导治疗,推荐采用激素联合环磷酰胺（cyclo-phosphamide,CYC）,或激素联合利妥昔单抗（ritux-imab,RTX)和 CYC 治疗2.4。既往发表的2 项随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）RAVE研究和RITUXVAS研究证实了RTX诱导缓解的疗效不劣于 CYC7.8。其中RITUXVAS 研究纳入了肾功能严重受损（血肌酐 353.6 mol/L）的AAGN患者,结果显示RTX联合静脉冲击CYC(IV-CYC)方案与IV-CYC诱导/硫唑嘌呤（azathioprine，AZA)维持方案的疗效无差异7 。因此,推荐肾功能严重受损的活动性AAGN患者采用激素联合CYC或激素联合RTX和 CYC 治疗2.4。针对这类患者可否采用激素联合RTX，尚缺乏RCT支持，但这一方案在临床中已多有尝试，并获得了良好疗效9 11对于不伴肾功能严重受损的PR3-AAGN患者首选激素联合 RTX治疗2 4。在 RAVE 研究中,对于PR3-AAV患者RTX疗效明显优于CYC/273AZA12。对于不伴肾功能严重受损的MPO-AAGN患者选择CYC或RTX,国内外指南的倾向有所不同。鉴于国内RTX使用经验不足且费用高昂,我国指南推荐新发或复发的活动性MPO-AAGN患者采用激素联合IV-CYC治疗,RTX仅作为CYC累积剂量大、有生育要求不接受 CYC或不耐受 CYC者的替代治疗2 。国外指南则均推荐RTX优于CYC,尤其是复发患者3 5。RTX较CYC毒性更小,长期使用CYC可能引起感染、白细胞减少、卵巢功能衰竭、出血性膀胱炎和肿瘤等,重复疗程可能进一步增加不良反应的发生风险。激素是诱导治疗的重要组成部分，目前国外指南均推荐激素快速减量优于标准减量方式3 5,我国指南也提出应争取尽早减少激素剂量2 。PEXI-VAS研究比较了激素标准减量和快速减量方案联合免疫抑制剂的疗效，长期随访结果显示激素快速减量方案终点事件发生率与激素标准减量方案无显著差异,第1年严重感染的发生率更低13。KDIGO指南和EULAR指南依据PEXIVAS研究推荐激素起始剂量为泼尼松龙50 7 5mg/d,第2 周剂量减半，之后继续逐步减量,并在第45个月时达到泼尼松龙5mg/d的剂量4.5。我国指南推荐口服激素方案为每日1mg/kg泼尼松，最大剂量6 0 mg/d,4周后逐渐减量2 。此外,KDIGO 指南建议对于严重活动性AAV患者,包括但不限于肾脏受累,估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR）50mL/（m i n 1.73m）和/或弥漫肺泡出血者,可考虑第1 3天静脉冲击1 3g甲泼尼龙5。最佳静脉冲击剂量尚无定论，可参考我国指南推荐的甲泼尼龙50 0 mg/d,连续3d,之后每日口服泼尼松0.6 0.8mg/kg,24周后逐步较快减量，在3个月后减至7.5 10 mg/d2。鉴于目前缺少可靠证据支持，ACR/VF指南和EULAR指南对于激素静脉冲击未予推荐3,5。CYC的给药途径包括静脉冲击和持续口服2 种方式。鉴于IV-CYC相比口服CYC疗效无显著差异,同时累积剂量小，白细胞减少和感染的风险更低(4.51,中国指南推荐采用 IV-CYC,剂量为0.7 5 g/m，口服剂量为1.5 2.0 mg/（k g d），最大剂量200 mg2。高龄、肾功能受损患者应减量2.4。激素联合CYC治疗一般持续3 6 个月,达到缓解后，需尽早更换为毒性较低的维持治疗药物。延长CYC治疗并不能降低复发率或改善预后。若6 个月仍未缓解，则需更改治疗方案。274我国尚缺乏可靠的RTX治疗AAGN的研究数据。目前国际上的用药方案包括每周37 5mg/m4周7.8 ,或每两周7 50 mg/m（最大剂量10 0 0 mg）2次16 ,或每周37 5mg/m4周，后续每月37 5mg/m2月17 。对不伴肾功能严重受损的MPO-AAGN患者,还可采用激素联合霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,MMF)2.5。M YCYC 研究证实对于 PR3-和MPO-AAV患者,激素联合MMF治疗的缓解率和严重不良反应发生率均与激素联合 CYC治疗相当,但采用激素联合MMF方案的PR3-ANCA患者复发风险增加18 。我国的小型RCT研究也发现对轻中度肾功能损伤的AAGN患者（多数为MPO-AAGN），激素联合MMF诱导方案的疗效与CYC相当,并能显著降低MPO-AAGN 患者进入 ESRD的风险19-2 1对于病情较轻、肾功能正常的患者,可以采用甲氨蝶岭呤（methotrexate，M T X）联合激素作为替代方案2.5。EUVAS-NORAM 研究发现在不伴严重肾损伤（血肌酐 495mol/L,或新月体肾炎)或伴弥漫肺泡出血的 AAGN,或ANCA、抗肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)抗体双阳性的患者,应考虑联合血浆置换2 。KDIGO 指南与中国指南大体一致,对于血肌酐 50 0 mol/L需要透析或血肌酐快速升高以及存在弥漫肺泡出血导致低氧血症的患者,建议考虑血浆置换；ANCA、抗GBM抗体双阳性的患者,建议采取血浆置换4。ACR/VF指南认为血浆置换不应在所有活动性肾小球肾炎患者中开展,但可以考虑用于进展至ESRD风险较高的患者3。EULAR指南则指出对于因活动性肾小球肾炎导致血肌酐 30 0 mol/L 的患者可采用血浆置换，但不推荐常规用于治疗肺泡出血5。维持治疗推推荐使用低剂量激素联合免疫抑制内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第4期剂进行维持治疗,但免疫抑制剂的选择国内外指南意见不同。中国指南建议对MPO-AAGN采用AZA或MMF维持，对PR3-AACN采用RTX维持2 。KDIGO指南推荐使用RTX或AZA和小剂量激素维持治疗4。EULAR指南和ACR/VF指南推荐首选RTX维持治疗，次选AZA或MTx3.5，最后选择MMF 或来氟米特(leflunomide,LEF)3。过去AZA一直被用作AAV维持治疗，具有良好疗效。但近年来随着越来越多的临床研究支持在PR3-AAV患者的维持治疗中 RTX优于 AZA25,26,国内外指南均作出了相应更新。由于欧美地区大多数患者为PR3-AAV，因此ACR/VF指南和EULAR指南均将 RTX 作为维持治疗的首选方案3.5。考虑到中国患者绝大多数为MPO-AAV,RTX在MPO-AAV维持治疗中的作用仍需要进一步验证，中国指南仅推荐PR3-AAGN或GPA患者首选RTX 维持2 。推荐维持方案为完全缓解后第0 天、第14天和第6、12、18 个月分别给予RTX500mg;或诱导缓解后第0天和第4.8、12 个月分别给予RTX1000mgz-5)。国外研究中MMF维持治疗的复发率较高2 3.2 7 ,因此国外指南建议MMF仅作为AAV维持治疗的二线用药3.5。我国的一项小型观察性研究发现激素联合MMF方案诱导和维持治疗对于轻、中度肾脏损伤的MPA患者可获得较高的缓解率和良好的长期肾脏生存2 8 。因此，我国指南建议对AZA过敏或不能耐受AZA的AAGN患者采用MMF维持治疗2 。我们仍需要大样本量的前瞻性RCT来证实MMF在这一人群中的疗效。MTX和AZA在维持缓解方面疗效相当、不良反应发生率相似2 9.30 ,被推荐用于经 MTX诱导治疗或不耐受 AZA和 MMF并且 eGFR60 mL/(min1.73m)的 AAGN 患者的维持治疗2.4在轻度肾损伤的GPA患者中,LEF维持缓解的疗效优于MTX,但不良反应发生率高31。因此，LEF仅推荐作为肾功能正常而不能耐受AZA、RT X、MMF或MTX的AAGN患者的二线选择。AAGN维持治疗的时长尚有争议。中国指南建议维持治疗至少2 4个月2 。EULAR指南建议持续2448个月5。KDIGO指南建议根据维持治疗药物和复发风险持续18 48 个月4。对于复发患者或复发风险增加的患者,应考虑延长治疗时间，但需根据患者偏好并权衡持续免疫抑制的利弊2 -5 KDIGO指南还提出,对于肾衰竭且没有肾外表现的MPO-AAGN患者，由于其复发率很低，出于对内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9卷第4期免疫抑制剂造成感染风险增加的考量，在诱导治疗临床达到完全缓解后，可严密监测而不予以维持治疗，但这一观点专家组未能达成共识。预防感染接受大剂量激素或者激素联合免疫抑制剂诱导治疗的患者需要注意预防肺孢子菌肺炎（p n e u m o c y s t i s p n e u m o n i a,PCP）,可使用复方磺胺甲嗯唑。不建议预防性抗真菌或抗病毒治疗2 。总结近年来，随着国内外多个AAV/AAGN临床实践指南的发布，AAV/AAGN的诊治已逐渐规范化，但仍有许多问题未能达成共识。如何在提高缓解率的同时降低复发率和药物的不良反应，仍有待进一步研究探索。鉴于中国AAV/AAGN从临床病理到治疗反应及预后等方面均与欧美国家存在差异，我们需要更多的来自中国患者的临床研究数据,以制定适宜中国患者的实践指南。参考文献1 Jennette JC,Falk RJ,Bacon PA,et al.2012 revised internationalchapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides.Arthri-tis Rheum,2013,65(1):1-11.2中华医学会肾脏病学分会专家组.抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎诊断和治疗中国指南J.中华肾脏病杂志,2 0 2 1,37（7）：603-620.3Chung SA,Langford CA,Maz M,et al.2021 American College ofRheumatology/Vasculitis foundation guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis J.ArthritisRheumatol,2021,73(8):1366-1383.4Kidney Disease:Improving Global Outcomes（K D ICO)G l o me r u l a rDiseases Work Group.KDIGO 2021 clinical practice guideline for themanagement of glomerular diseasesJ.Kidney Int,2021,100(4S):S1-S276.5Hellmich B,Sanchez-Alamo B,Schirmer JH,et al.EULAR recommen-dations for the management of ANCA-associated vasculitis:2022 up-date published online ahead of 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4年内科意危重症杂志内科急危重症杂志于1995年由国家科委批准，中华人民共和国教育部主管，华中科技大学同济医学院主办，同济医院承办。1997 年被清华全文期刊数据库收录，2 0 0 1年被中国科技信息研究所万方数据库收录,2 0 0 2 年被列入国家科技部中国科技论文统计源期刊和中国科技核心期刊。历年公布的被引用总次数呈逐年上升势态，表明本刊在学术交流中的重要作用。内科急危重症杂志是我国第一个以内科各专科及神经内科、传染科、皮肤科、ICU等临床急危重症为主要内容的杂志。以广大临床医师及医学院校师生和有关科研人员为主要读者对象。其宗旨和任务是刊载大内科范围急危重症医学领域的临床诊治经验总结，以及紧密结合临床的基础研究，国内外重症监护(ICU)新进展等。设有：专家论坛、临床研究、基础研究、诊疗经验、临床病例讨论、个案等栏目。特色是每期邀请国内著名专家就某一专题谈国内外最新诊断治疗指南与临床治疗经验。本刊编辑部从2 0 14年6 月起，开始使用新的投稿采编系统平台。作者、读者可通过网站首页进行投稿和稿件审理状态查询。内科急危重症杂志为双月刊，大16 开，96 页。国际刊号：ISSN1007-1042，国内统一刊号：CN42-1394/R。每册12 元，全年6 期7 2 元，热忧欢迎广大医务工作者订阅和积极投稿。订阅方式：全国各地邮局，邮发代号38-2 2 3。漏订可直接与编辑部联系。编辑部地址：武汉市解放大道10 95号同济医院内科急危重症杂志编辑部邮政编码：430 0 30E-mail;nkjwzzzz 电话：[phone]网址:http:/