抗VEGF治疗糖尿病性黄斑水肿对黄斑区局部血流影响的观察.pdf

：基金项目：上海市自然科学基金项目（）作者单位：复旦大学附属中山医院吴淞医院眼科（姚盼盼）；上海市杨浦区长海社区卫生服务中心院务办公室（范亮亮）；同济大学附属杨浦医院眼科（张洁、李冰）通讯作者：李冰（：）临床研究抗 治疗糖尿病性黄斑水肿对黄斑区局部血流影响的观察姚盼盼范亮亮张洁李冰【摘要】目的基于抗血管内皮生长因子（）治疗效果，采用相干光层析血管成像术（）技术探讨抗 治疗对糖尿病性黄斑水肿（）患者的黄斑区局部血流的影响。方法回顾性病例研究。分析 年月至 年 月于我院经 抗 治疗的 患者 例（只眼），根据抗 治疗后黄斑中心凹视网膜厚度（）下降的幅度分为解剖改善敏感组（）例（只眼）和解剖改善不敏感组（）例（只眼），分别收集两组患者抗 治疗前 个月内及治疗后 个月时的临床资料和 影像学参数，包括最佳矫正视力（）、视网膜浅层毛细血管丛（）和视网膜深层毛细血丛管（）的平均血流密度（）、黄斑区视网膜外层血流密度（）、脉络膜毛细血管层血流密度（）和视网膜毛细血管无灌注区面积（），并对其进行统计学比较和相关性分析。结果非增生性糖尿病性视网膜病变与增生性糖尿病性视网膜病变（）比例敏感组明显高于不敏感组，两组间 分期差异有统计学意义（）；对于敏感组，患者抗 治疗后个月比治疗前相比，水平明显降低，显著提高（），黄斑区视网膜血流（包括 、和 ）的变化均无统计学意义（均 ）；对于不敏感组，患者上述指标在抗 治疗前后的变化均无统计学意义（均 ）；治疗前敏感组患者基线 与不敏感组相比差异无统计学意义（）；在治疗后 个月敏感组 水平较不敏感组显著降低（），敏感组患者 、和 在治疗前后均较不敏感组受损程度小（均 ），而 、和 在治疗前后的变化与不敏感组相比差异无统计学意义（均 ）。两组中每位患者各自对应的 和 值的散点图显示：治疗前和治疗后 个月 与 均存在负相关趋势，即 越小，越大，在不敏感组中比敏感组更明显。两组患者上述各指标治疗前后差值间的相关性分析显示：与 呈负相关（，），其余指标之间无相关关系（）。结论 的病变程度影响 患者抗 治疗效果，而无论 患者抗 治疗是否起效，黄斑局部血流相关指标在治疗前后均未受明显影响，但 下调和 扩大对 进展具有指示作用。【关键词】相干光层析血管成像术；抗 治疗；糖尿病性黄斑水肿；黄斑区局部血流 临床眼科杂志，：，；，；，【】（）（），（）（）（）（）（）（，）（）（，），（），（）（），临床眼科杂志 年第 卷 期 ，（），（）（），（）（）（）（，）（），（）（），（），（），（），（，），（）（，），【】；，：糖尿病性视网膜病变（，）是糖尿病微血管并发症之一，也是糖尿病眼部并发症中最严重的一种类型 。糖尿病性黄斑水肿（，）可见于 病程的各个阶段，常引起患者中心视觉功能严重下降。已证实血管内皮生长因子（，）在 的发生发展过程中发挥关键作用，因而抗 治疗已成为 的一线治疗方法 。但 作为促进血管新生、维持血管内皮细胞功能的关键因子，反复进行抗 治疗是否会加剧视网膜缺血缺氧状况引起人们的广泛关注。近年来，相干光层析血管成像术（，）作为一种简便快速、非侵入性的新型血管成像技术，通过探测血管内移动的信号来使血流显影，其量化血管参数的优势使其可监测视网膜血管类疾病发生发展过程中黄斑区各层毛细血管网的变化 。许多 血流参数均已应用于 研究，如视网膜深层毛细血丛管（，）和视网膜浅层毛细血管丛（，）平均血流密度（，）等。本研究采用 对 患者抗 治疗前后视网膜血流信号的指标，包括 、黄斑区视网膜外层血流密度（，）、脉络膜毛细血管层血流密度（，）和视网膜毛细血管无灌注区面积（，）进行量化分析，期望更全面了解 患者的视网膜血流变化趋势，以评价抗 治疗对 患者黄斑区局部血流的影响。资料与方法一、一般资料回顾性病例研究。收集 年 月至 年月就诊的 例 患者的临床信息及影像资料，纳入标准：（）年龄 岁，均为型糖尿病；患者在整个随访期间空腹血糖 、餐后血糖 ，血压 （）；（）通过 检查确诊为新发的有临床意义的 ，测量距离黄斑中心 内平均视网膜厚度 ；（）最佳矫正视力（，），屈光不正 ，非接触式眼压测量 。排除标准：（）全身情况差，如伴有严重的心、肝、肾功能不全等；（）既往有眼部外伤史、半年内白内障手术史、任何眼底治疗史包括视网膜光凝术和玻璃体腔注药术等；（）伴随其他任何造成不能获得清晰眼底图像质量的眼部疾病；（）存在除 相关黄斑水肿以外的任何眼底疾病；（）活动性眼部炎症疾病；（）图像扫描质量 及对治疗方案不依从或失访的患者。本研究经伦理委员会批准。临床眼科杂志 年第 卷 期 ，图 患者纳入流程图二、分组共收集了 例（只眼）患者的临床信息，根据治疗前 个月内和治疗后 个月时所测 检查结果，其中有 例（只眼）下降大于 ，纳入解剖改善敏感组，有 例（只眼）降低小于等于 或者甚至增加，纳入解剖改善不敏感组 。见图 。三、治疗方法所有研究对象于术前 使用 左氧氟沙星滴眼液点眼，次 。术前冲洗泪道，常规消毒铺巾，爱尔凯因滴眼液点眼实施表面麻醉后聚维酮碘冲洗结膜囊消毒；术中固定眼球距角膜缘 处经过睫状体平坦部位垂直于巩膜进针，向玻璃体腔内注入雷珠单抗 眼；术后检查患者眼前手动视力存在、指测眼压正常后包眼。所有患者均完成连续 次（次 月 个月）抗 药物注射。每次注射后均给予 左氧氟沙星滴眼液，次日 。完成 注射后患者仍需每个月门诊复诊，至少继续随访 个月。若随访期间黄斑中心 内平均视网膜厚度 ，则需再次注药。所有抗 治疗均由经验丰富的医师施行。四、观察指标上述患者术前术后均行眼科常规检查，包括眼压、眼前节、散瞳后眼底观察。应用国际标准对数视力表测定，结果转化为 便于统计分析。（，美国）采用随访模式，确保每次均在相同位置测量黄斑中心凹视网膜厚度（，）。分别采集距黄斑中心凹 处 个位置（、）的 ，并计算平均视网膜厚度。以黄斑中心凹为中心，采用（）扫描模式采集所有 的 眼 底 血 流 图 像。处于内界膜（，）至内丛状层（，）上 处，在 上 至外丛状层（，）下 ，应用 软件将 和 黄斑区血流图像转换为 位灰度图像之后计算 ；介于 下 到 膜（，）上 ，介于 上 到 下 ，和 根据相应的层级上计算单位面积内血流量所得；测量基于深层血管复合体，人工点击末端小动、静脉和近端大血管之间未检测到毛细血管床区域，软件自动计算出 。由同一名熟练的眼科技师完成所有患者的 检查，排除测量原因导致的结果偏倚。五、统计学处理采用 软件对所有数据进行统计分析，年龄、糖尿病病程、眼压以及 各项影像学参数等符合正态分布，以均数 标准差（）的形式表示，组间比较采用独立样本 检验，组内比较采用配对样本 检验；属于非正态分布数据，通过 检验进行两组间比较，通过 符号秩和检验进行两相关样本比较；性别、眼别和病程分期等以频数和构成比的形式描述，采用 检验。观察指标治疗前后差值之间的相关性分析采用 等级相关性分析，（）时认为差异具有统计学意义。结果本研究中，非增生性糖尿病视网膜病变（，）增生性糖尿临床眼科杂志 年第 卷 期 ，病视 网 膜 病 变（，）比例敏感组明显高于不敏感组，两组间 分期的差别有统计学意义（）；患者的基本临床资料如性别、年龄、眼别、病程和眼压的差异均无统计学意义（）。见表 。表 受试者的基本临床资料分类敏感组（）不敏感组（）值男 女 年龄（岁）右眼 左眼 病程（年）治疗前 （）治疗后半年 （）一、治疗前后 变化敏感组患者 治疗后 个月为（），与治疗前（）相比显著降低（，）；不敏感组 治疗后 个月为（）与治疗前（）差异无统计学意义（，）；治疗前两组患者 差异无统计学意义（，），而治疗后 个月敏感组 明显低于不敏感组（，）。见图 。图 两组患者治疗前后 比较注：示 治疗后 个月；示 敏感组二、治疗前后 变化敏感组患者 治疗后 个月较治疗前显著提高（），而不敏感组治疗后 个月与治疗前相比差异无统计学意义（）；治疗前患者基线 敏感组优于不敏感组（），治疗后 个月敏感组 明显优于不敏感组（）。见图 。图 两组患者治疗前后 （）比较注：示 治疗后 个月；示 敏感组三、治疗前后 、和 面积变化两组患者治疗后 个月和治疗前基线水平相比，、和 的变化差异均无统计学意义（均 ）；敏感组与不敏感组的三个指标（、和 ）在治疗前基线水平的差别均无统计学意义（均 ），在治疗后 个月的差别也均无统计学意义（均 ）。但在治疗前，患者 不敏感组小于敏感组（），患者 不敏感组大于敏感组（）；在治疗后 个月，患者 不敏感组仍小于敏感组（），患者 不敏感组仍大于敏感组（）。见图 和表。四、两组患者治疗前后观察指标的相关性分析两组患者各指标（包括 、和 ）治疗前后差值间的相关性分析显示：与 呈负相关（，），其余无相关关系（）。两组中每位患者各自对应的 和 （便于作图）值的散点图显示：治疗前和治疗后 个月 与 均存在负向相关的趋势，即 越小，越大，与敏感组相比，这种负相关趋势在不敏感组中更显著。见图 。讨论研究已证实，患者高表达的 损伤血管内皮细胞引起血视网膜屏障被破坏，渗出液积聚于视网膜层间，累及黄斑区形成 ，是造成 患者视力严重下降常见且重要的原因。抗 药物通临床眼科杂志 年第 卷 期 ，图 两组患者治疗前后 、和 比较注：示 治疗后 个月；示 敏感组：示 ；示 ；示 ；示 ；示 表 患者治疗前后 （）和 （）变化的比较分组治疗前个月 治疗后个月 值 值 敏感组 不敏感组 值 值 注：和 示同一时间敏感组和不敏感组之间的比较；和 示同一分组治疗前个月和治疗后个月的比较图 两组患者治疗前后的 和 的散点分布注：示治疗前 个月；示治疗后 个月过同时作用于多个 亚型及其代谢产物来阻断血管新生，视网膜下积液逐渐减少，黄斑水肿减轻，从而挽救患者的视力 。然而，临床上仍有部分 对抗 药物不敏感。较敏感型 而言，不敏感型 除了炎症等因素外，是否存在更严重的视网膜微血管破坏，以及抗 药物治疗对两者视网膜微循环的影响是否不同鲜有报道。因此，本研究通过对比分析两种治疗反应的 在抗 治疗前后的 相关血流参数变化为 的后续治疗及预后判断提供帮助。本研究中，与治疗前基线相比，敏感组 患者治疗 个月后黄斑水肿明显消退，视力显著提高；而不敏感组在治疗 个月后黄斑水肿和视力均无明显改善。对两组患者 分期的分析发现，敏感组主要组成为 ，而不敏感组多为 。因此，患眼对抗 治疗反应是否敏感与 分期有关。较 而言对抗 治疗效果差，即合并 的 患者在抗 治疗后，眼内 的浓度虽显著下降 ，但视力提高不显著，所示解剖结构改善不佳。因此，合并 的 患者应尽早开始抗 治疗，在 病程进展早期，患者对抗 药物治疗反应敏感，能获得更好的药物疗效和疾病预后。有研究发现临床前期的 患者较健康人群视 显著减小，随着 的加重，逐渐下降，且在 中比 下降更早更明显 。等 比较了 严重程度相同的 患眼及无 患眼，发现与不合并 患眼相比，伴有 的 患眼视网膜血流指标中 减少尤其明显。我们发现，敏感组患者在治疗前后均较不敏感组 更 小，更大。两组中每位患者在治疗前后各自对应的 和 值的散点 分 布 图 提示：与 均存在负向相关趋势，即 越 小，越 大，不敏感组比敏感组更明显。因此，临床眼科杂志 年第 卷 期 ，相对 来说，患眼 的丢失更严重，导致 更大。进一步探索，并发 不仅是 介导的病理过程，且 较 而言可能有更多的细胞因子和炎症介质参与其中 。缺血和炎症等改变更容易引起深部视网膜毛细血管闭塞，造成 不断减少，逐渐扩大 。因此，与 类似，减少也可能是 进展的危险因子，且 丢失程度和 扩大范围可能是预测抗 治疗反应性的有用指标。本研究发现，敏感组 患眼的 和 与不敏感组相比，在治疗前后的差异均无统计学意义。等 发现糖尿病患者较正常对照组而言 下降，而无论是否患有糖尿病或者合并黄斑水肿，和 均无明显差别。由此认为，深层视网膜缺血病变最为严重，而脉络膜血供丰富，且为外层视网膜供血，受糖尿病代谢紊乱的影响较小。本研究中，两组患者在治疗前后的 、和 均无显著差别。患者经过 抗 治疗后，无论黄斑水肿是否已消退，半年内视网膜局部血流并未发生明显变化。进一步验证了抗 是通过降低血管的高通透性来减少黄斑内的渗漏，而不是直接改变微血管结构 。患者视网膜过表达的 破坏 的血 视网膜屏障导致渗出液积聚于视网膜层间，损伤造成局部组织间液吸收减少，均可导致 的形成 。因此，的发生发展过程中 的异常升高已使视网膜微血管发生不可逆性损伤，短期抗 治疗不能使已闭塞的毛细血管发生再灌注，但治疗后 没有明显减少，表明抗 治疗并未加重 患者黄斑部视网膜毛细血管缺血和闭塞。综上所述，本研究提示 患者行抗 治疗的疗效与 分期有关，较 对抗 治疗反应敏感，疗效更为显著；无论 患者对抗 治疗是否敏感，黄斑局部血流在治疗前后均无显著改变，因此，短期内抗 均不会加剧黄斑区局部血运障碍；伴随着 病程进展，视网膜微血管损伤持续加重，不断丢失，相应的 越来越大可能是主要因素之一。本研究存在一定的局限性，如 难以准确分割严重 患者的 和 边界，甚至产生投射伪影，存在较大视网膜囊肿时会压缩血管导致变形，因此，需由经验丰富的眼科技师手动纠正软件的错误分割和去除血流投射伪影；将来还需大样本量、长期、更全面的分组及纳入更多的 参数的深入研究以探寻抗 治疗对黄斑局部血流的影响。参 考 文 献 ，（）：，：（）：，：（）：，（），（）：，（）：，：（）：，：（）：，：（）：，（）：，（）：，：（）：，：（）：，：（）：临床眼科杂志 年第 卷 期 ，：，：（）：，：（），（）：（收稿：）消息 药源性角结膜病变 一书出版由天津医科大学眼科医院赵少贞教授、首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所孙旭光教授共同主编的眼表疾病临床系列之 药源性角结膜病变（：）已由人民卫生出版社出版。本书以实用性为宗旨，汇集了近期国内外相关研究成果及编者丰富的临床诊疗经验，分为基础篇和临床篇。基础篇重点介绍了眼表的组成、眼部用药的药代动力学特点以及药源性角膜和结膜病变的发病机制。临床篇分为总论和各论，前者从总体角度介绍了药源性角膜和结膜病变的临床表现、诊断依据、治疗原则及其方案概要；后者详细闸述了临床常用眼局部药物所导致的角膜和结膜病变，并提供丰富的典型病例及要点分析。此外，本书将国内常用滴眼制剂中的防腐剂种类以及全身药物的眼表毒性作用汇总归纳，附于文末，以供读者查阅。本书力求文字简明、内容实用、图文并茂。本书彩色印刷，装订精美，小 开本便于携带。定价：元，购买方式：当当网、卓越亚马逊网均有售；可登陆人民卫生出版社网站（：）或人民卫生出版社天猫旗舰店；可联系人民卫生出版社销售部，电话：、。（孙旭光）近视远视弱视 一书出版由董子献博士、周行涛教授主编的 近视远视弱视 一书已由人民卫生出版社出版。本书是从视光学专业的角度科普读物的口吻，介绍了近年来青少年及儿童屈光发育认识的最新观点及最前沿的知识。全书共 篇，从青少年屈光不正的常见表现及诊断入手，阐述了当下近视眼成因研究及防控的最新进展，并对近视眼非手术矫正及手术方式进行了系统而清晰的描述，由此形成了预防与控制，矫正与预测为一体的屈光评本系。书中插图都是具有科学趣味性的经典图片，通俗易懂，有助于广大读者理解近视、远视、弱视的真正涵义。该书可作为广大青少年及家长，幼儿园小学教师以及少儿眼保健工作者的参考用书，同时也可用于眼视光医师的基础读物。本书在全国各地新华书店销售，也可通过当当网和京东图书网购。（董子献）睑缘炎与睑板腺功能障碍 一书出版由孙旭光教授主编的 睑缘炎与睑板腺功能障碍 一书，已由人民卫生出版社出版。本书分为基础篇和临床篇，共七章。对睑缘及睑板腺的基础知识、睑缘炎、蠕形瞒睑缘炎、睑缘炎相关角结膜病变、睑板腺功能障碍及睑板腺功能障碍相关干眼的诊治进行了详尽的论述。在临床篇每章的结尾，著者总结了该章诊治要点，还提供了典型病例作为参与，全书有相关疾病图片 余幅，希望对广大眼科工作者的临床及相关研究有所帮助。本书在全国各地新华书店、医药书店、当当网、卓越网、亚马逊网均有销售。也可登录人民卫生出版社（：）或联系人民卫生出版社销售部人员，电话：，。（邓世静）临床眼科杂志 年第 卷 期 ，