抗癫痫药物与骨代谢异常的相关性分析.pdf

文章编号：10 0 6-35 1X（2 0 2 3）0 9-0 5 9 0-0 6文献识别码：A中图分类号：R742.1综述（收稿日期：2 0 2 2-10-12）590脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期28 Aurangzeb S,Symmonds M,Knight R K,et al.LGIl-antibodyencephalitis is characterised by frequent,multifocal clinical andsubclinical seizures J.Seizure,2017,50:14-17.29Seery N,Butzkueven H,O brien T J,et al.Contemporary advancesin antibody-mediated encephalitis:Anti-LGI1 and anti-caspr2antibody(ab)-mediated encephalitides JJ.Autoimmun Rev,2022,21(5):103074.30 Husari K S,Dubey D.Autoimmune epilepsy J.Neurotherapeutics,2019,16(3):685702.31 刘霄，单伟，任洁，等.富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关脑炎的临床进展 J.中华神经医学杂志，2 0 19,18(3)：30 6-311.32Rodriguez A,Klein C J,Sechi E,et al.LGIl antibody encephalitis:Acute treatment comparisons and outcome JJ.J Neurol,NeurosurgPsychiatry,2022,93(3):309-315.33 Dubey D,Britton J,Mckeon A,et al.Randomized placebo-controlledtrial of intravenous immunoglobulin in autoimmune LGI1/CASPR2epilepsy J.Ann Neurol,2020,87(2):313-323.34 Lin N,Liu Q,Chen J,et al.Long-term seizure outcomes in 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首次提出AEDs与骨病相关，自此，开启了人们对该领域的探讨。既往研究指出部分传统型AEDs对细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)同工酶的诱导可导致维生素D缺乏、低钙血症和骨转化异常，致BMD受损，进而增加骨折风险，对新型AEDs对骨代谢的影响存在争议。本文将从不同类型AEDs对骨代谢的影响机制、相关骨代谢指标及BMD变化等方面进行阐述，对临床AEDs的选择及预防、干预骨代谢异常提供参考。传统型AEDs根据是否诱导CYP450酶系，可将传统型AEDs分为肝酶诱导型(enzyme-inducing antiepileptic drugs,EIAEDs)与非肝酶诱导型(non-enzyme-inducing antiepileptic drugs,NEIAEDs)。591脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期1.EIAEDsEIAEDs主要通过诱导肝脏的CYP450酶系，使酶的活性增加，药物的代谢速度加快，使药物血浆浓度降低，药效下降，但对于前体药物，则可加速其转化为活性药物而提前出现药理作用。与NEIAEDs相比，EIAEDs可能对骨骼健康产生更多负面影响，有研究显示，服用EIAEDs的患者骨质疏松症的患病率是服用NEIAEDs的2.2 倍 4。EIAEDs对骨代谢影响的主要作用机制为其诱导CYP450酶系增加了维生素D的羟基化和分解代谢，从而降低血清中维生素D水平，抑制肠道对钙、磷的吸收，这个过程会导致继发性甲状旁腺功能亢进，进而引起骨吸收率增加、BMD降低 4。此外，有研究显示，EIAEDs也可直接干预骨代谢过程。Petty等 5 对离子通道型AEDs与电压门控Na通道影响的研究首次报道了EIAEDs对成骨细胞钠电流的抑制作用，可直接影响成骨细胞功能，并可能影响骨骼强度。2.苯妥英钠(phenytoin,PHT)PHT的肝酶诱导作用可致维生素D缺乏、低钙血症、骨转换改变、骨密度受损等。一项横断面研究显示，与对照组相比，服用PHT等EIAEDs儿童的维生素D,（P=0.0 0 18）维生素D,水平（P=0.004）显著下降)。除肝酶诱导作用外，PHT还可通过直接干预骨代谢的方式干扰骨骼的形成和维持。在AEDs在人胎儿骨祖细胞中对骨蛋白的影响的研究中显示,经临床治疗剂量的AEDs治疗后，只有PHT组的I型前胶原蛋白含量显著降低，骨黏连素与胶原蛋白结合的能力下降，提示PHT对成骨细胞的形成有直接干扰作用 7。PHT可降低血清中维生素K水平 18 ，维生素K可以增强基于细胞的骨组织工程疗法的骨再生能力，对骨骼更新有积极作用 9。许多观察性研究表明，维生素K可以降低骨质疏松症的风险,对 PHT引起的中等程度的骨质减少有改善作用 10 。Moro-Alvarez等 I报道接受长期（至少5 年)PHT治疗后患者骨质疏松症的患病率为3.3%，骨质减少症的患病率为5 6.6%，在EIAEDs中,PHT是最有可能影响骨骼和矿物质代谢的药物，在临床应用时应定期患者的骨骼状况。3.卡马西平(carbamazepine,CBZ)作为肝酶诱导型AEDs，CBZ也可以显著降低2 5-羟基维生素D（2 5-h y d r o x y v i t a mi n D,2 5-O HD）水平 12 。而CBZ引起的雌激素水平的下降在骨代谢中的也有不可忽视的影响。Pack等 13 发现绝经前女性癫痫患者服用CBZ后血清钙、血清雌酮和游离雌二醇显著降低，血清性激素结合球蛋白明显升高，在全髋关节处有更多的骨质流失，并且在腰椎处出现更多骨质流失的趋势，这表明相较于影响维生素D代谢，CBZ导致的较低雌激素水平可能对骨质流失有更大的作用。大多数数据均表明长期使用CBZ治疗对骨代谢有负面影响，因此在应用该药治疗时应定期使用双能X线吸收测定法进行BMD筛查。4.苯巴比妥(phenobarbital,PB)目前，PB对维生素D的2 5-羟基化抑制在细胞水平、mRNA转录水平和蛋白质水平上已经得到证实，长期PB治疗后骨软化、骨质流失和骨折的风险增加 4。Pascussi等 15 将人肝细胞暴露于PB和CBZ中48 h后发现，与CBZ相比，PB使CYP24mRNA的表达增加至12 倍。同时，PB对胚胎发育期间的骨骼发育也报告了负面影响。PB可缩短胚胎长骨长度、抑制体内骨矿化，同时损害间质细胞分化成软骨细胞的能力，降低软骨形成相关基因SOX9和Col21的表达，抑制软骨细胞的生成和增殖，并可能通过抑制成骨细胞的增殖和血管侵袭来影响骨化 16 。尽管有研究显示，PB在体外也能抑制破骨细胞，但由于对骨形成的抑制强于对骨吸收的抑制，最终降低骨转换率，诱导骨质流失 17 。值得注意的是，既往研究仅在服用PB超过2 年的患者中观察到全身BMD降低 18 ，因此接受长期 PB 治疗的患者应考虑补充维生素 D。NEI A ED s5.丙戊酸(valproic acid,VPA)既往研究对VPA对骨代谢的影响结果存在争议。关于VPA对癫痫患儿、成年患者骨代谢影响的meta分析均显示，长期使用VPA后血清钙、磷、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase,ALP）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）和骨钙蛋白水平无明显变化，但可导致2 5-OHD和椎骨、股骨处BMD下降 19 ，且治疗时间超过36 个月的患者的BMD显著降低,但少于36 个月时与对照组之间没有发现明显差异 2 0 。其机制可能与VPA通过抑制软骨形成、加速生长板的骨化来抑制纵向骨骼生长有关 2 1。近年来，VPA的肾毒性逐渐引起关注，其对骨代谢也有一定的负面作用。Yamazaki等 2 报道了VPA诱发的范可尼综合征（Fanconi syndrome）的6 例病历报道，患者主要表现为肾近曲小管损伤，引起肾脏重收吸葡萄糖、磷等功能下降，出现低磷血症、低尿酸血症、轻度蛋白尿等，导致患者出现低磷性倭病或骨软化症，并可引起低钙血症，刺激甲状旁腺功能代偿性亢进，以降低骨钙水平来恢复血钙水平等，几乎所有患者在VPA治疗停止后均恢复，没有长期后遗症。在接受VPA治疗的成年人中，14%的患者BMD降低，2 3%患有骨质疏松症，37%患有骨质减少症 2 3。服用该药物的患者同样应定期监测2 5-OHD、BMD、尿酸等，以发现该药物引起的早期骨质减少新型AEDs1.托吡酯（topiramate,TPM）TPM可引起PTH分泌减少，从而影响肾脏对钙的重吸收、1,25二羟维生素 D(1,25-dihydroxyvitamin D,1,25-(OH),D)的合成、肠道对钙的吸收及破骨细胞活性等 2 4。同时作为碳酸酐酶抑制剂，TPM经抑制碳酸酐酶可引起代谢性酸中毒 2 ，加速骨中的钙丢失，抑制成骨细胞的胶原合成和矿化，刺激破骨细胞性骨吸收等引起骨质流失 2 5 。一项TPM单药治疗对绝经前女性癫痫患者BMD及骨代谢标志物影响的小样本横断面研究中显示，长期（至少1年）使用TPM与较低的PTH、代谢性酸中毒以及轻度低钙血症和骨转换增加有关，但对维生素D代谢和BMD没有显著影响 2 6 。而在9 6 例儿童/青少年癫痫患者的队列研究中则报道了TPM治疗与BMD异常值的显著相关性 2 7 。目前关于TPM 对骨代谢异常的相关性证据尚不充分，以上差异考虑与样本量、性激素水平等有关，有待进一步大型临床研究证实，但基于上述机制，应用TPM时有592脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期必要早期加强钙摄入。2.拉莫三嗪（lamotrigine,LTG）LTG是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶在（uridinediphosphate glucuronosyltransferase,UGT）的诱导剂。UGT家族的同工酶在外源性物质的代谢以及许多内源性物质的代谢中起着重要作用，如类固醇激素、甲状腺激素、脂溶性维生素、胆红素和胆汁酸等 2 8 ，这种机制可能与LTG对骨骼健康的影响有关。在性腺完整的受试者中，到目前为止还没有关于LTG对骨骼产生负面影响的报道 2 9 。Kanda等 30 的动物试验结果也支持了上述观点，雄性Sprague-Dawley大鼠服用LTG治疗12 w后骨强度、BMD及骨转换标志物均无影响。但是也有不同的研究结果，Simko等 31 对雄激素缺乏性骨质疏松症大鼠模型使用LTG或TPM强化饮食喂养12 w后，发现两组体重、脂肪量、股骨BMD、骨矿物质含量、骨的机械强度均显著降低，且在暴露于LTG的大鼠中更为明显。动物实验研究得出的矛盾结论可能与相对较高的LTG水平有关，需要进一步研究确定这种影响是否也适用于相应的人类模型。综上，目前研究表明，LTG应用对骨骼产生长期不良影响可能性较小。3.左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)目前关于LEV的临床研究均为小样本研究。El-Haggar等 32 发现，成人使用LEV单药治疗6 个月后，骨形成标志物血清ALP和血清骨钙素(osteocalcin,OC)水平降低，骨吸收标志物尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline,D-Pry)水平显著升高，BMD显著降低，且尿D-Pry水平与骨矿物质密度呈显著负相关显示LEV治疗对骨骼可能的有害影响。而在关于LEV对癫痫患儿骨代谢影响的前瞻性研究中则显示在12 个月的随访期间，患者骨代谢、BMD、甲状腺功能无显著变化 33。以上不同考虑与样本量及随访时间等相关。在动物实验中，LEV对骨代谢的影响显示了不同结果。Nissen-Meyer等 34 发现在雌性骨骼未成熟的Wistar大鼠中，LEV治疗9 0 d可能对骨骼产生双相作用。在使用低剂量LEV（浓度12 2 41molL-）后观察到小梁骨的生物力学强度降低和血清OC水平降低，但高剂量LEV(浓度2 7 7 6 5 molL-)没有观察到任何影响。考虑低剂量LEV与发育期骨骼纵向生长受损和骨折风险增加有潜在相关性。Karesova 和Kanda 等 35-36 在性腺完整的雄性大鼠模型中长期（12 w）服用LEV未发现对骨骼产生负面影响，骨强度、骨量、骨转换无明显变化，且实验组大鼠全身BMD、右腔骨皮质厚度升高，并且ALP和I型胶原交联的C-端肽（type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX-I）的浓度显着增加，表明对骨骼特性的积极影响 35 。在动物实验中，每日应用LEV剂量的范围远高于人类常用剂量，且LEV治疗的持续时间（9 0 d）相对较短，这些因素可能是大鼠和人类研究之间不同结果的原因4.奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)OxC主要通过代谢物单羟基衍生物(monohydroxyderivative,MHD)发挥药理学作用，诱导肝药酶程度低于CBZ。前瞻性研究发现，长期使用OXC可能会降低血清钙水平、增加PTH水平，导致骨代谢紊乱 33。这表明这种药物对骨骼和25-OHD代谢具有与CBZ相似的作用。Whitney等 37 对5 6 1例使用OXC/LEV的青春期前、青春期癫痫儿童进行了4年的随访发现，LEV组脆性骨折的发病率为7.5%，与对照组相似，而0 XC组为12.8%，较对照组高出6 0%，其脆性骨折的分布部位主要发生在前臂（6 3.0%），其次是腔骨腓骨（2 2.2%）。而Cansu等 38 报道了34例癫痫儿童在接受OXC治疗18 个月后，仅观察到血清OC水平升高，血清2 5-OHD水平降低，8%的患者腰椎和股骨BMD略有下降，但未发现BMD和2 5-OHD水平之间的相关性。综上，OXC可能与2 5-OHD水平降低和其他骨代谢标志物的变化有关，同时会增加脆性骨折的发病率，后续需对接受OXC治疗的患儿是否会引起生长迟缓等进行进一步研究。由于OXC具有可能影响骨代谢的机制，因此在开始OXC治疗时应注意对患者仔细随访，特别是在长期治疗中适量补充维生素D。5.唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)ZNS是一种广谱AEDs，有多重抗痫作用机制，通常作为其他一线用药的辅助治疗。在动物实验中报告了一些ZNS对骨骼的负面影响。Takahashi等 39 研究发现给予成年大鼠ZNS80mgkgd持续5 w后胫骨干骼和骨骼的BMD分别下降了9.2%和5.0%，血清吡啶啉水平升高，提示ZNS可能通过加速骨吸收引起骨质流失。高桥等 40 研究AEDs对雄性大鼠切牙和下颌骨BMD变化以及牙本质形成速率的影响时发现，重复给予PHT或ZNS后，两组大鼠下切牙和下颌骨BMD平均值显著降低（P0.05），分别下降了6.8%和4.0%，同时均降低了牙本质形成率，该结果提示长期接受ZNS治疗的癫痫儿童应保持良好的口腔卫生，以降低骨质流失的可能。与动物研究相反，目前在人体研究中未发现ZNS对骨代谢的不良影响。一项最新的前瞻性研究报告了5 9 名未使用过AEDs的癫痫患者使用ZNS单药治疗13个月后BMD及骨代谢指标均无明显变化(41。动物、人类研究中结果的差异可能与ZNS使用剂量、随访周期有关。6.普瑞巴林(pregabalin,PCB)在动物实验中，高剂量PCB（30 或10 0 mgkgd）已被证明可以延迟雄性Wistar大鼠脊柱融合(42 。Simko等 43报道了与对照组相比，雄激素缺乏性Wistar大鼠使用PCB12w后，骨转换标志物核因子-kB受体激活剂(receptoractivatorof nuclearfactor-kappa Bligand，R A NK L)显著增加，表明PCB对骨骼产生负面影响的风险可能与性激素缺乏有关。同样在小样本男性患者中发现PCB治疗2 年内有骨质减少的趋势(4。在体外研究中发现了PGB在细胞层面的促进成骨分化作用 45 。目前尚不清楚PGB是否直接作用于骨，Fernandez-Lopez等 46 研究表明，当血液PGB水平在治疗水平范围内时，通过气相色谱质谱法对人骨进行分析，可在骨骼中检测到浓度为40ngmL-的PCB，为上述观点提供了一定的支持。目前研究表明PGB对骨骼健康风险较低，后续可在不同性别、年龄组中进行进一步前瞻性对照研究探索PGB对骨代谢的影响。7.艾司利卡西平（eslicarbazepine,ESL)ESL是OXC的活性代谢物，与OXC相比耐受性更好。在动物实验中给予12 只雌性大鼠口服ESL8w后未观察到骨593脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第9 期骼微结构及骨转换标志物的变化 47 。同时Mintzer等 48 在人类研究中发现由其他AEDs改用ESL12个月后，与基线相比也未观察到骨转换标志物变化。上述研究表明ESL对骨代谢有较高的安全性。8.司替戊醇(stripentol,STP)STP是一种结构独特的AEDs，可增强了氨基丁酸（-a mi n o b u t y r i c a c i d,G A BA)的传递。目前仅有动物实验研究了STP对骨骼的影响。Matuszewska等 49 对雄性Wistar大鼠使用STP(200mgkgd)后，在第2 4w观察到，STP组1,25-(OH)2D3显著降低，血清中无机磷酸盐水平水平升高，且骨体积分数、腔骨小梁厚度较低，提示长期服用STP可能会损害松质骨微结构。该研究结果有待于进一步的前瞻性人体研究来验证，同时应注意监测接受长期STP治疗患者的维生素D、钙、无机磷酸盐及肾功能。三、联合用药目前，有相当一部分的患者在使用AEDs单药治疗时无法控制症状，需多药联合治疗，可能导致不良反应发生的概率升高。AEDs可通过竞争有限的血浆蛋白结合位点，导致药物游离部分比例增加；肝酶诱导作用的AEDs可显著增加其他药物的清除率，为达到有效的药物血清浓度而需要额外增加药物剂量。这些药物相互作用可能会对患者的骨骼健康带来更大的负面影响。AEDs的使用与骨折风险之间存在剂量-反应关系，长期高累积剂量可以剂量依赖的方式增加骨折风险 5 0 。一项关于8 35 例成年患者的横断面研究结果显示，与单药治疗相比，服用两种AEDs时患者骨质疏松症的患病率提高2.7 倍，服用三种抗癫痫药时增加2.3倍 4。上述结果表明使用多种AEDs会增加癫痫患者患骨质疏松的风险。既往研究显示，多药联合治疗是儿童骨量低的独立危险因素。在5 7 例3 17 岁儿童接受长期VPA和/或LTG联合治疗的横断面研究中，使用AEDs治疗2 年后，接受联合用药的患儿血浆OC和身高百分位数显著降低，与身材矮小、骨形成减少和骨量低有关 5 1。Carbone 等 5 2 报道了在关于多种族绝经后妇女使用AEDs的大型前瞻性研究中，AEDs与骨折的风险增加有关，骨折的风险取决于所用抗癫痫药的数量和类型，使用一种以上抗癫痫药的女性更容易骨折。综上，AEDs联合用药对骨代谢的负面影响是显而易见的，而对于一些患者来说，多药治疗是控制癫痫发作控制的唯一方法，因此合理选择AEDs，在控制癫痫发作的同时最大限度地减少不良反应尤为重要。小结AEDs广泛应用于癫痫发作的治疗，可能会直接或间接的对骨骼健康产生不良影响，轻者仅表现为骨生化指标异常、BMD下降等，重者可导致骨质疏松、骨折，甚至楼病和骨软化。年龄、癫痫及AEDs治疗的持续时间、所用抗癫痫药的剂量、联合用药等是影响骨代谢的重要决定因素。传统AEDs对骨代谢的不良反应已经过深人研究并已经得到证实。目前的研究表明EIAEDs与骨骼异常相关性证据最多，其中PHT似乎是最有可能影响骨骼和矿物质代谢的药物。新型AEDs中对骨骼影响的研究数量有限，总体看安全性更好，但需要更多大规模对照试验证实。在治疗上，尽管补充钙和维生素D对AED相关骨病的影响存在争议，但仍建议服用AEDs的癫痫患者补充足量的钙和维生素D。总之，应注意使用AEDs时可能引起的骨代谢异常，合理选择药物，对骨代谢异常进行预防及早期干预，维护骨骼健康。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明袁子云：查阅文献和论文撰写；岳伟：论文修改和指导参考文献1Arora E,Singh H,Gupta Y K.Impact of antiepileptic drugs on bonehealth:Need for monitoring,treatment,and prevention strategies J.J Family Med Prim 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