巨噬细胞在肺动脉高压形成中的研究进展.pdf
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1、心肺血管病杂志2 0 2 4年2 月第43卷第 2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February 2024,Vol.43,No.2D01:10.3969/j.issn.1007-5062.2024.02.018207综述巨噬细胞在肺动脉高压形成中的研究进展马文德苏晓灵白玉婷【关键词肺动脉高压;巨噬细胞;白介素-4;高迁移率组蛋白;缺氧诱导因【中图分类号R54文献标志码】A文章编号】10 0 7-50 6 2(2 0 2 4】0 2-2 0 7-0 4肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)是由多种病因及机制
2、引起的肺动脉血管重构性疾病,以肺血管床的丢失、阻塞性重构为病理特征,使肺动脉压和肺血管阻力升高,导致进行性右心衰竭,从而引起一系列临床症状,具有较高的发病率和死亡率 1-2 。诊断标准 3:在静息状态,标准大气下通过右心导管测量的平均肺动脉2 0 mmHg(1m m H g=0.133k Pa)。根据病理生理机制、病因、血流动力学特征及临床表现等将肺动脉高压分为五大类【4:动脉性肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和(或)低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压、未明和(或)多因素所致肺动脉高压。PH发病机制复杂,是多因素相互协调的结果,当
3、前研究仍未明确PH的发病机制,肺血管重构可能是遗传因素、低氧、氧化应激、免疫反应、药物等共同作用的结果。其中,免疫反应适应不良在PH形成中的关键作用,被越来越多研究所证明。一、免疫反应与肺动脉高压免疫系统在维持组织稳态、感染及损伤等反应中起着至关重要的作用。PH动物模型显示,肺血管周围炎症浸润通常发生于肺血管重构之前,表明免疫反应适应不良有助于肺血管重构 51。巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、肥大细胞等免疫细胞在血管周围浸润及自然杀伤细胞、CD8+T淋巴细胞减少共同促进PH形成 6 。肺动脉内皮细胞(pulmonaryvascular endothelial cells,
4、PA-EC)、肺动脉平滑肌细胞(pulmonaryartery smoothmusclecells,PA-SM C)、肺动脉成纤维细胞与肺血管及其周围单核巨噬细胞等免疫细胞之间存在复杂的相互关系 5。免疫适应不良通过诱导PA-EC、PA-SM C、肺动脉成纤维细胞的增殖和抑制其凋亡导致不可逆的肺血管重构 7 PH发生的早期阶段,肺动脉成纤维细胞表现出促炎表型,炎症介质的表达增加驱动固有免疫细胞的募集,PH患者和动物表现出其肺部组织中巨噬细胞、肥大细胞等免疫细胞的聚集,且在肺循环中炎症介质水平升高8 。IL-4、IL-6、I L-13、血管内皮生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等炎症因子参与
5、PA-SMC、PA-EC的增殖、凋亡和细胞死亡之间的异常平衡 6-7.9。其中,巨噬细胞作为重要的免疫细胞,通过吞噬、释放炎症因子等途径在免疫反应中发挥着至关重要的作用。二、巨噬细胞与肺动脉高压1.巨噬细胞及其极化的概念巨噬细胞是广泛分布于全身的固有免疫细胞,来源于循环单核细胞,具有较强的可构性和多能性,通过极化过程对局部微环境的刺激做出反应并获得特定的功能表型,发挥特定的免疫功能【10 。巨噬细胞通过极化在固有免疫反应和适应性免疫反应中均起着至关重要的作用。依据其功能和活化程度主要分为两种亚型:经典活化M1巨噬细胞和交替活化M2巨噬细胞,两种巨噬细胞具有不同的基因表达物和蛋白标志物,M1、M
6、 2 巨噬细胞极化失衡与多种疾病的发生发展有着至关重要的作用 10 12-13。M1巨噬细胞主要起促炎作用,当机体处于感染、自身免疫性疾病等状态时,局部微环境中的细胞因子、异物等诱导产生炎症反应,巨噬细胞向M1表型极化,通过产生炎症相关细胞因子 IL-1,I L-6,I L-12,I L-2 3和TNF-,起到抑制周围细胞增殖、损伤邻近组织,消灭病原体及异常免基金项目:2 0 2 1年度青海省“昆仑英才高端创新创业人才”计划作者单位:8 10 0 0 0 青海大学研究生院(马文德);青海省人民医院心血管内科(苏晓灵白玉婷)通信作者:苏晓灵,主任医师,心血管内科,研究方向为心脏起搏与电生理。Em
7、ail:16 7 7 32 92 34q q.c o m208疫反应;M2巨噬细胞通过促进组织修复和血管生成发挥作用,主要由IL-4、I L-13等活化并产生IL-10、转化生长因子-(t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-,T G F-),通过抗炎和免疫调节作用,促进邻近细胞增殖、组织修复、重构、血管生成 1415。然而,M1巨噬细胞异常极化增多可导致组织损伤加重、经久不愈,M2巨噬细胞异常极化增多可导致瘢痕、血管增生、癌症等不良异常修复。2.肺动脉高压巨噬细胞特征在解剖学上,肺部存在两种巨噬细胞群,即存在于肺泡内的肺泡巨噬细胞和肺实质
8、的间质巨噬细胞。巨噬细胞作为炎症反应的重要组成部分,在PH的发展中至关重要。通常情况下,巨噬细胞等免疫细胞通过影响细胞存活、增殖、迁移和免疫调节来改变其组织重构 1315。在致病因素的作用下肺血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维的促炎激活,进一步通过分泌趋化因子、细胞因子和糖酵解代谢物等,在这些促炎性因子的诱导下通过常驻巨噬细胞的局部增殖和单核细胞的募集来扩增,并激活幼稚巨噬细胞向M1、M 2 表型极化【16 。PH大鼠和小鼠模型及PH患者血液中的多色流式细胞术分析显示血液中单核细胞增加,肺组织中趋化因子C-C趋化因子配体2 chemokine(C-Cmotif)ligand2,CCL2 和趋化因
9、子C-X3-C趋化因子配体1(Ch e mo k i n e CX3C l i g a n d 1,CX3CL1)等表达增加,募集血液中单核细胞到肺血管周围间隙并分化为巨噬细胞 17 。3.肺动脉高压中巨噬细胞极化特征巨噬细胞M1、M 2 极化不平衡在PH进展中起关键作用,其中肺血管周围炎症微环境在巨噬细胞极化中其关键作用。肺血管周围炎症微环境由内皮细胞、成纤维细胞、浸润免疫细胞、相应细胞分泌产物和细胞外基质组成的细胞内微环境和细胞外微环境组成【18 。巨噬细胞作为一种异质性细胞群,其表型和功能随所处的微环境而发生变化。细胞外离子稳态失衡、缺氧、活性氧增多、PH值低等因素刺激巨噬细胞出现细胞内
10、代谢紊乱和转录异常,进而导致巨噬细胞异常活化,从而破坏M1、M 2 表型平衡,使一些趋化因子、生长因子等过度释放,促进肺动脉平滑肌细胞的增殖速率和内皮细胞的间充质转化【15。通过转基因使雄性小鼠肺巨噬细胞显着减少后诱导小鼠PH模型,小鼠肺组织中的M1巨噬细胞显着减少,M2巨噬细胞在小鼠远端肺小动脉的增厚积聚,表明雄性小鼠PH模型中M1、M 2 巨噬细胞极化不平衡,且这种不平衡主要有M2巨噬细胞驱动19】。内皮生长因子拮抗剂加缺氧诱导PH小鼠和野百合碱诱导PH小鼠模型2 周后,PA周围巨噬细胞的积累最高,其中大多数是M2巨噬细胞 2 0 。单细胞RNA测序评估巨噬细胞的极化状态,揭示了疾病心肺血
11、管病杂志2 0 2 4年2 月第 43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February2024,Vol.43,No.2相关的M2 巨噬细胞的比例在PH 的进展中显着增加 2 1。有意思的是,一项野百合碱诱导大鼠PH的实验中,巨噬细胞极化呈现随时间动态变化,即早期以M1巨噬细胞极化为主,晚期以M2极化巨噬细胞为主,推测M1巨噬细胞通过加速内皮细胞调亡参与炎症初始阶段,M2巨噬细胞在炎症修复期和随后的异常组织重构阶段通过促进平滑肌细胞和内皮细胞增殖占主导地位【2 2 。三、肺动脉高压中巨噬细胞相关分子机制免疫细胞介导的炎症反应在
12、PH 中有着重要致病性。免疫细胞及参与炎症反应的多种细胞存在多种类型的模式识别受体,免疫细胞通过损伤相关分子模式和病原体相关分子模式而诱导炎症反应。基于巨噬细胞在免疫系统介导吞噬作用和抗原呈递而发挥着至关重要的作用,了解巨噬细胞极化过程中及其相关分子机制,以及细胞与细胞间、细胞与信号传导间相互作用对于阐明肺动脉高压疾病发生发展的分子基础和开发新的巨噬细胞介导的治疗策略至关重要。1.白介素-4、IL-13/STAT6信号通路IL-4和 IL-13 是辅助性T细胞因子(Helper T cells,Th)2 家族的成员。由Th2、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NK T细胞、滤泡性T辅助细胞及幼稚CD4+
13、T细胞分泌。IL-4可与由IL-4R组成的I型受体和由IL-4R、I L-13R1组成的型受体结合,IL-13可与IL-4R、I L-13R1 组成的I型受体和 IL-13R2受体结合 2 3。IL-4或IL-13与II型受体相互作用激活酪氨酸激酶蛋白Janus激酶1和酪氨酸激酶2,导致信号转导器和转录激活剂(signal transducer and activator of transcription,STAT)6磷酸化并易位至细胞核。STAT相关转录因子家族在细胞生长、分化、发育、调亡、免疫应答和炎症等基本细胞过程中起着至关重要的作用,其中,STAT6是STAT家族的关键成员,在调节细胞
14、分化和产生细胞因子方面具有重要意义。STAT6表达上调促进巨噬细胞M2极化,而STAT6沉默使 IL-4诱导的巨噬细胞M2极化降低 2 4。IL-4和IL-13都结合包括IL-4R亚基在内的异二聚体受体,通过STAT6激活剂的磷酸化产生共同的下游信号传导。已有的研究证实,IL-4和IL-13通过与巨噬细胞上相对应受体结合后可使巨噬细胞极化成M2表型 2 3。IL-4、I L-13通过STAT6相关信号转导使巨噬细向M2表型极化【2 5。以上研究均表明IL-4、IL13在介导巨噬细胞极化上发挥了至关重要的作用,进一步探索其相关机制对诊治PH提供了新的思路。2.高迁移率组蛋白/晚期糖基化终产物受体
15、信号通路:高迁移率组蛋白(high mobility group box protein1,HMGB1)是一种非典型细胞因子,是PH形成的生物标志物,心肺血管病杂志2 0 2 4年2 月第43卷第2 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,February 2024,Vol.43,No.2PH患者以及PH动物模型的血清和肺部HMGB1水平升高,并且与疾病严重程度呈正相关,重度PH患者的组织学检查显示血管外膜和内膜有强HMGB1染色2 6 。HMGB1可由坏死的肺动脉内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞和凋亡的肺动脉平滑肌细胞释放,其中坏死时释放的HM
16、GB1在促进肺动脉高压的形成中已被研究证实,凋亡细胞分泌HMGB1的能力是否具有细胞特异性,以及凋亡细胞是否有助于PH中HMGB1 的释放仍然未知 2 7 。在PH中,HMGB1作为先天免疫、炎症和组织重构的关键分子释放到细胞外环境中,对持续性组织损伤作出反应,通过一系列信号传导,促进PASMC 的增殖和迁移,促使肺动脉高压的形成 2 8 。HMGB1可与晚期糖基化终产物受体(the receptor ofadvanced glycation endproducts,RA G E)和Toll样受体结合进一步传导信号2 9。其中,RAGE是一种1型跨膜蛋白,参与众多疾病的病理过程,对 HMGB1
17、 的亲和力大于 Toll样受体2 9。肿瘤方面相关研究显示,M1巨噬细胞和M2巨噬细胞均表达RAGE,H M G B1通过激活M2巨噬细胞上的RAGE来增加前淋巴管生成特性,而RAGE靶向敲低可减少了淋巴管生成30 。另有研究表明,HMGB1表达增加可促进PASMC的增殖,肥大和迁移 31-2 。HMGB1的药理学抑制剂可减轻 PH 大鼠模型中的肺血管重构 2 6 。3.缺氧诱导因子信号通路缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,H IF)是普遍表达于哺乳动物多种细胞内的异二聚体转录因子,通过相关靶基因的表达来调节细胞对缺氧的反应。这些基因参与血管生成、能量代谢、红细胞
18、生成和细胞存活等过程,从而促进缺氧组织中的氧稳态。HIF 由 3个氧依赖性 亚基(HIF-1、H I F-2 和HIF-3)之一和一个组成型表达的氧不敏感亚基(HIF-1/ARNT)组成 33。常O,条件下,大多数O,被线粒体消耗,剩余的O,促进脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylasedomain,PH D)和HIF抑制因子天冬酰胺酰羟化酶(factor inhibitingHIF-1,FI H)对HIF的羟基化,最终导致HIF降解和转录抑制。在缺氧时,几乎所有的O,被线粒体使用,导致羟化酶抑制,HIF-与HIF-1结合成异二聚体复合物,导致 HIF 依赖性基因的转录表达增加 34。在
19、 PH 患者和PH动物模型中,HIF 的水平都较高。动物模型中抑制HIF轴可以减少血管重构和减轻疾病严重程度 33。然而,HIF亚型参与PH病理生理过程的条件及细胞类型仍未明确,其中多数HIF研究基于肺动脉内皮细胞和肺血管平滑肌细胞增殖上。巨噬细胞介导的HIF信号通路在PH病理生理研究相对较少。而相关其他疾病研究显示35:巨噬细胞也是表达HIF-1的主要细胞类型,受感染的巨噬细胞显示出最高水平的HIF-1表达,通过209促进表皮生长因子的分泌,促进淋巴管的形成。HIF-1的表达增加可促进巨噬细胞向M2表型分化,促进脊髓损伤后血管的形成【36 、促进损伤肌肉修复【37 。巨噬细胞极化不平衡可促进
20、肺动脉高压的进展,HIF的表达增加亦可增加肺动脉血管平滑肌细胞及肺血管内皮细胞的增殖,促进肺动脉高压的形成,而HIF在其他相关领域的研究显示巨噬细胞的表达上有着显著作用,这些证据为巨噬细胞介导HIF治疗PH提供新的思路。四、展望肺动脉高压的发病机制尚未明确,在肺动脉高压形成的存在着明显的免疫反应,且被认为在PH的发病机制中起关键作用。已有的研究证实免疫系统的失衡促进炎症细胞、炎症因子的不平衡表达,而单个独立炎症细胞及其所介导的分子机制水平仍尚不明确。目前对于肺动脉高压的治疗主要通过舒张肺血管,但其作用有限,血管病变及右心衰竭所致的死亡率未得到有效改善。巨噬细胞作为固有免疫系统的重要组成之一,在
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