抗髓鞘相关糖蛋白抗体阳性IgM相关性周围神经病1例报告.pdf

中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3557病例报告DOI：10.12025/j.issn.1008-6358.2023.20220958收稿日期 2022-06-08 接受日期 2023-01-18作者简介 徐丽玲,住院医师.E-mail：*通信作者(Corresponding author).Tel：[phone],E-mail：yuan.yingzs-抗髓鞘相关糖蛋白抗体阳性 IgM 相关性周围神经病 1 例报告徐丽玲1，宋 乐1,2，常桂林1,2，袁 颖1,2*1.复旦大学附属中山医院厦门医院老年病科，厦门 3610152.复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032引用本文 徐丽玲，宋 乐，常桂林，等.抗髓鞘相关糖蛋白抗体阳性 IgM 相关性周围神经病 1 例报告 J.中国临床医学,2023,30(3):557-561.XU L L,SONG L,CHANG G L,et al.Anti-myelin-associated glycoprotein antibody positive IgM related peripheral neuropathy:a case reportJ.Chin J Clin Med,2023,30(3):557-561.关键词 抗髓鞘相关糖蛋白抗体；IgM 型M蛋白血症；周围神经病中图分类号 R 745文献标志码 BAnti-myelin-associated glycoprotein antibody positive IgM related peripheral neuropathy:a case reportXU Li-ling1,SONG Le1,2,CHANG Gui-lin1,2,YUAN Ying1,2*1.Department of Geriatrics,Zhongshan Hospital,Fudan University(Xiamen Branch),Xiamen 361015,Fujian,China2.Department of Geriatrics,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China Key Words anti-myelin-associated glycoprotein antibody;IgM-type M-proteinemia;peripheral neuropathy抗 髓 鞘 相 关 糖 蛋 白（myelin-associated glycoprotein,MAG）抗体阳性 IgM 相关性周围神经病（peripheral neuropathy，PN）在临床并不常见，易被漏诊或误诊为其他PN或M蛋白相关性疾病。现将我科收治的 1 例抗 MAG 抗体阳性 PN 患者诊治情况报告如下，以提高临床医师对该病的认识。1 病例资料1.1患者病史患者男性，63 岁，2021 年 7 月 12日因“四肢远端麻木 1 年余”入院。2020 年 6 月，患者无明显诱因下出现四肢远端麻木，伴双足底感觉减退，呈袜套感。11 月 16 日，患者于外院行肌电图，提示双侧正中神经、腓总神经、胫神经运动神经受损，双侧正中神经、尺神经、腓浅神经、足底内侧神经、腓肠神经感觉神经受损，双侧正中神经 F 波潜伏期延长，双侧胫神经 H 反射未引出。实验室检查：肌酸激酶 385 U/L。头颅 MRI：脑内多发腔隙性脑梗死。遂给予针灸理疗，甲钴胺、鼠神经生长因子营养神经，贝前列素改善微循环等治疗，症状稍有缓解。2021 年 3 月起，患者接受中药治疗，症状未显著改善。1.2 肌电图、一般检查 2021 年 5 月 31 日，患者于我院就诊，复查肌电图：（1）上下肢多发性周围神经损害电生理表现，感觉和运动纤维均受累，轴索变性可能性大；（2）双侧正中神经腕部中度损害之电生理表现。患者既往有乙肝和肺结节病史。体格检查：神志清楚、气平、语言流利，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无明显水肿。四肢肌力级，双侧腱反射减低，四肢远端袜套样针刺觉减退，病理征阴性。实验室检查：D-二聚体 1.11 mg/L，肌酸激酶271 U/L，CA724 14.1 U/mL，血常规、肝肾功能、电解质、心肌标志物、甲状腺激素、细胞免疫、其他肿瘤标志物未见异常。乙肝病毒DNA 低于正Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期558常下限。因 CA724 升高，2021 年 7 月进一步行胃肠镜检查，未见恶性病灶。全身 PET/CT 未见明显肿瘤灶及骨髓瘤累及证据。1.3 免疫检查 血清蛋白电泳见可疑M蛋白；免疫固定电泳阳性，显示IgM-型 M条带，M蛋白浓度 0.5 g/L，M蛋白百分比 0.8%。免疫球蛋白定量：IgM 2.32 g/L，IgG、IgA、IgE、IgG4 正常。自身抗体：抗 SAE1/2 抗体 IgG 阳性，其余阴性。血清游离轻链：轻链24.29 mg/L（正常值3.319.4 mg/L），轻链 15.45 mg/L（正常值 5.7126.3 mg/L），/比值 1.57（正常值 0.261.65）；尿轻链、轻链正常。1.4 脑脊液、骨髓穿刺检查 2021 年 7 月 14 日患者行脑脊液检查。脑脊液常规：蛋白细胞分离，蛋白定性试验（），红细胞 0 个/mm3、白细胞6 个/mm3；脑脊液生化：蛋白质 0.77 g/L，葡萄糖 4.2 mmol/L，氯化物 124.3 mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）16.8 U/L，腺苷脱氨酶（ADA）阴性。脑脊液微生物：细菌、真菌涂片及细菌培养示抗酸杆菌阴性。脑脊液副肿瘤 14 项抗体阴性。脑脊液周围神经病 18 项抗体检测：抗 MAG 抗体 IgM 1 3.2；血清抗 MAG 抗体 IgM 1 1 000（转染细胞法）。为进一步明确诊断行骨髓穿刺检查，骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系、红系、巨核细胞系三系增生活跃，形态尚可，涂片中见 0.5%幼稚淋巴细胞，偶见浆细胞。骨髓活检未见异常细胞，骨髓MYD88基因L265P突变（），突变比例0.61%（数字 PCR 法）。骨髓流式细胞学检查：未检测到明显的急性白血病、高危MDS 及淋巴瘤、骨髓瘤相关免疫表型异常证据。骨髓染色体核型正常。1.5 诊断、治疗、随访 结合所有的检查结果，血液科会诊诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），建议一般随访无须特殊治疗。神经内科会诊诊断为抗 MAG 阳性 IgM 相关性 PN，建议给予激素或免疫球蛋白冲击治疗。由于利妥昔单抗治疗临床经验不足，患者要求暂缓治疗继续观察病情变化。出院后给予甲钴胺营养神经，患者自行中药及针灸治疗，随访 11 个月时四肢感觉障碍同前、无明显加重，肌力级。定期随访血免疫固定电泳 IgM-型 M 条带，M 蛋白浓度0.40.6 g/L，血免疫球蛋白 IgM 2.502.69 g/L，肾功能、血红蛋白保持正常。2 讨 论本病为慢性病，以周围神经感觉障碍为主要临床表现，肌电图提示周围运动及感觉神经损害，免疫学检查提示 IgM 型 M 蛋白血症，脑脊液及血清抗 MAG 抗体明显升高，完善骨髓穿刺及全身 PET/CT 排除其他血液病和恶性肿瘤，最终诊断为抗MAG 抗体阳性 IgM 相关性 PN。2.1 MAG 和抗 MAG 抗体 MAG 是一种存在于中枢和周围神经髓鞘的相对分子量为 100 kDa 的糖蛋白，可维持髓鞘和轴索的结构和功能完整。抗MAG 的 IgM 抗体识别结合 MAG 上的特定位点人自然杀伤因子 1（human natural killer-1,HNK-1），激活补体并诱导脱髓鞘1。Lombardi 等2发现，抗 MAG 神经病的患者神经活检显示脱髓鞘病变，髓鞘变宽，且髓鞘上有抗 MAG 的 IgM 沉积。将患者的全血清或纯化抗 MAG 的 IgM 抗体注入猫周围神经，29 d 可引起补体依赖性脱髓鞘和传导阻滞。此外，在鸡体内静脉注射抗 MAG 的 IgM 抗体，可导致周围神经节段性脱髓鞘，并导致髓鞘分裂，IgM 沉积在髓鞘外层，其模式与在人类神经病中观察到的模式相似，证实抗MAG 的 IgM 抗体的致病作用3。本例患者脑脊液抗 MAG 抗体 IgM 1 3.2；血清抗 MAG 抗体 IgM 1 1 000。2.2 抗 MAG 抗体阳性 PN 临床表现 抗 MAG 抗体阳性的 IgM 型 PN 主要表现为慢性进行性对称性周围感觉、运动神经脱髓鞘病变。患者大多以感觉损伤为主，表现为周围感觉异常、感觉性共济失调、姿势性震颤4；可有轻度运动神经受累，主要累及下肢远端5。约 24%的患者有不典型的临床特征，如肢体近端肌力减退、上肢受累，病情呈亚急性进展6；少数患者累及中枢神经系统。肌电图检查常提示神经远端脱髓鞘，表现为感觉和运动神经潜伏期延长，神经传导速度减慢，严重中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3559时可表现为脱髓鞘继发轴索变性。Boscarino 等7 报道 1 例抗 MAG 抗体阳性患者，亚急性起病，表现为下肢感觉障碍和共济失调，躯体感觉诱发电位显示下肢中枢传导时间（CTT）延长，肌电图提示周围感觉和运动神经受累，考虑存在轴索变性。经皮质类固醇治疗，感觉症状暂时缓解，CTT 恢复正常。随着病情进展，抗 MAG 抗体阳性 IgM 相关性 PN 患者可出现严重手颤、步态共济失调或两者兼有。研究8显示，神经病变发病后 5 年、10 年和 15 年的致残率分别为 16%、24%和 50%。脱髓鞘、高龄、缺乏治疗是残疾恶化的危险因素，而性别、共济失调和基线震颤水平、血清中抗MAG 抗体和IgM蛋白浓度并非疾病预后相关预测因素 9。本病例为老年男性，表现为周围感觉异常，肌力正常，肌电图提示多发性周围神经损害，感觉和运动纤维均受累。对于该类患者，应注重抗MAG 抗体的检测，提高检出率，早诊断、早治疗。2.3 抗 MAG 抗 体 阳 性 相 关 性 PN 的 诊 断 目前，抗 MAG 抗体阳性相关性 PN 没有明确的诊断标准，诊断依据为典型的临床表现、肌电图检查 结 果、IgM 型 M 蛋 白 血 症 和 抗 MAG 抗 体 滴度。MAG 抗体阳性患者中，一部分患者临床表现不典型，通常与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经 根 神 经 病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP）的典型表现相似。为区分抗MAG 抗体阳性的脱髓鞘神经病与 CIDP，Doneddu等10基于临床和电生理特征开发了一种诊断评分方法（CIDP-MAG 评分，表 1）。其中，抗 MAG抗体阳性相关性 PN 的评分为 15，CIDP 的评分为71。然而，CIDP-MAG 评分的诊断效能尚需要大样本量的临床研究证实。2.4 抗 MAG 抗体阳性相关性 PN 的治疗 该病目前尚无标准治疗方案，临床上使用利妥昔单抗、静脉免疫球蛋白、血浆置换、皮质类固醇或免疫抑制剂等清除抗 MAG 抗体或减少其产生。对于出现步态共济失调、跌倒和肌肉无力的患者，尤其应尽早治疗，避免发生轴索变性，造成永久性 损害11。表 1 CIDP-MAG 评分 条目得分支持抗MAG抗体阳性PN的特征长度依赖模式（症状和体征开始于四肢远端，不累及近端肢体-躯干-面部），对称，感觉多发性神经病为主 2共济失调 1震颤 1至少2种不同运动神经的TLI0.25 1支持CIDP的特征复发-缓解病程或急性-亚急性临床发作1近端肌肉无力3肌电图示运动神经阻滞3MAG：抗髓鞘相关糖蛋白；PN：周围神经病；TLI：远端潜伏期指数；CIDP：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。2.4.1 抗 CD20 单抗 一篇 2018 年发表的文献3 根据既往 15 年接受利妥昔单抗治疗的超过 200例患者的累积数据，分析得出利妥昔单抗对30%50%的患者有效。该药可能通过抑制IgM和抗MAG抗体发挥作用3,12。上述研究显示，对利妥昔单抗反应良好的患者起病时的电生理参数比无反应者更好，说明感觉神经的早期电生理下降可能是一种“危险信号”。对于电生理反应差的患者，可以早期给予利妥昔单抗，以延缓疾病进展5,13；对于单独使用激素、环磷酰胺、氟达拉滨、苯达莫司汀疗效差的患者，可以联合使用利妥昔单抗14。高学敏等15对 5 例抗 MAG 抗体阳性相关性 PN 患者使用利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松联合化疗，治疗后患者的神经症状得到改善，IgM 水平下降。然而，利妥昔单抗合适的剂量及疗程尚不明确。研究16-17报道，利妥昔单抗会加重抗 MAG 抗体阳性相关性 PN 患者的神经症状，可能与免疫调节失衡和促炎细胞因子释放有关，这些细胞因子使血液神经屏障的渗透性增加，使抗体进入神经 内18，但这种病情恶化罕见或具有自限性。另一抗 CD20 单抗奥比妥珠单抗，相比利妥昔单抗能引起更强的 B 细胞耗竭，但由于潜在毒性，使用存在争议19-20。2 例对利妥昔单抗反应差的抗MAG 抗体阳性相关性 PN 患者，采用奥比妥珠单抗分别治疗 6 个月和 12 个月后，患者的神经病变症状没有得到改善20。2.4.2 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 研究21显示，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼对于存在Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期560MYD88 基因突变的抗 MAG 抗体阳性相关性 PN患者可能有效，血液系统和神经系统的反应率高。本病例 MYD88 基因突变阳性，可尝试使用伊布替尼治疗。2.4.3 其他治疗 对于急性起病和严重神经功能恶化的患者，血浆置换可迅速清除血中抗 MAG 抗体，使神经功能迅速改善22。初期使用免疫球蛋白的疗效微乎其微，不作为治疗首选23。研究24显示，模拟 HNK-1 表位、中和致病性抗 MAG 抗体的抗原特异性治疗，可以迅速去除小鼠体内抗MAG 抗体，但该治疗手段尚处于探索中，需进一步临床研究来验证。血清抗 MAG IgM 抗体及 M蛋白浓度的相对减少与临床改善相关，病情急性恶化与短暂的抗 MAG 抗体滴度增加相关，抗 MAG抗体可作为观察患者治疗反应的预测因子25。本病例有乙肝病史，不适合激素冲击治疗，而利妥昔单抗临床使用经验不足，免疫球蛋白疗效不确定、费用较高，故均未选择。患者暂缓治疗出院后自行针灸及中药治疗，随访 11 个月时症状无加重，血清 M 蛋白浓度无明显增加，感觉症状同前，无四肢乏力。但本病例起病年龄偏大，未给予针对性治疗，病情有恶化倾向，需密切随访症状及各项指标变化。综上所述，抗MAG抗体阳性相关性PN罕见，对于出现 M 蛋白血症伴周围神经病变的患者应进一步完善抗 MAG 抗体检测，提高检出率，尽早诊断、减少漏诊。该病目前尚无治疗统一标准，多项研究建议将利妥昔单抗作为一线治疗方案，但需要循证医学证据支持。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献1 DELMONT E,ATTARIAN S,ANTOINE J C,et al.Relevance of anti-HNK1 antibodies in the management of anti-MAG neuropathies J.J Neurol,2019,266(8):1973-1979.2 LOMBARDI R,ERNE B,LAURIA G,et al.IgM deposits on skin nerves in anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy J.Ann Neurol,2005,57(2):180-187.3 DALAKAS M C.Advances in the diagnosis,immunopathogenesis and therapies of IgM-anti-MAG antibody-mediated neuropathies J.Ther Adv Neurol Disord,2018,11:1756285617746640.4 MAGY L,KABOR 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