抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索.pdf

【经济学评价】卫生经济研究2 0 2 3年1 0 月第40 卷第1 0 期总第438 期抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索金秋晨，张宸，陈永法1摘要】目的：准确评估抗肿瘤药物联合疗法及组成联合疗法的各药物价值。方法：详细介绍价值归因的原理及使用条件。结果：总结基于各单药疗效比值的归因、基于边际价值的归因和分段分配价值归因三种基本价值归因类型及相关变型，在此基础上进一步对比分析不同情况下各价值归因方法的结果，给出选择思路。结论：价值归因应用具有独特优势，也存在局限性，应全方位收集证据，进一步完善方法，权衡各方利益谨慎选择适用方法，最终构建适合我国的特色价值归因体系。关键词联合疗法;卫生技术评估；价值归因;抗肿瘤药物中图分类号：R956Study on the Value Attribution of Antitumor Drug Combination TherapyAbstract:Objective To accurately evaluate anti-tumor drug combination therapy and the value of various drugs those make up the combi-nation therapy.Methods The principle and usage conditions of value attribution were introduced in detail.Results This article summarizedthree basic types of value attribution,including attribution based on the benefit ratio of each single drug,attribution based on marginal value,and attribution based on segmented allocation value,as well as related variants.On this basis,this article further compared and analyzed the re-sults of various value attribution methods in different situations,and provided selection ideas.Conclusion The application of value attributionhas unique advantages and limitations.It is necessary to collect evidence from all aspects,further improve methods,weigh the interests of allparties,and carefully choose applicable methods,ultimately construct a unique value attribution system suitable for China.Key words:combination therapyi health technology assessment;value attribution;antitumor drugsFirst-authors address:School of International Pharmaceutical Business,China Pharmaceutical University,Nanjing Jiangsu 21l198,ChinaCorresponding author:CHEN Yongfa,E-mail:联合疗法(combination therapy)是指使用一种以上卫生技术，达到某种医疗目的或者加强治疗效果的疗法。联合疗法的各组成部分称为“成分疗法”,其中首先上市的疗法被定义为“主干疗法（backbone therapy）”，“新加疗法（add-on therapy）则是后来上市与主干疗法联合使用的疗法2)。随着时间的推移，当某一联合疗法成为实际临床使用的标准疗法后，其本身可能成为主干疗法，可以与其他新加疗法再次联合。2021年国家药品监督管理局药品审评中心发布的抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则指出，合理的抗肿瘤药物联合疗法能提高临床获益、为患者带来更好的治疗结果(3)。相较于常规联合疗法,抗肿瘤药物联合疗法具有“针对疾病重、费用高、人群大、单药拥有多个适应症”四大特征。当前，大量抗肿瘤药物联合用药方1.中国药科大学国际医药商学院，江苏南京2 1 1 1 9 8基金项目：2 0 2 0 年江苏省研究生科研创新计划“真实世界证据支持儿童药研发审评的适用性及应用规范”（KYCX20_0697）。通讯作者：陈永法，E-mail：c y f 9 9 0 1 6 3.c o m74文献标识码：AJINQiuchen,ZHANG Chen,CHENYongfa文章编号：1 0 0 4-7 7 7 8(2 0 2 3)1 0-0 0 7 4-0 5案临床试验申请已获国内外药品监管机构批准(4。我国2022版国家医保目录包括大量抗肿瘤药物联合用药方案,如靶向药物或免疫治疗药物联合化疗、双靶、靶免、双免联合方案等。随着越来越多抗肿瘤创新药联合疗法获批上市，医保准人部门将面临更大的联合疗法价值评估需求。当前我国医保目录以单药为报销单位，需要在评估联合疗法整体价值的同时将价值分配到各成分疗法中，厘清单药在联合疗法中的价值，科学助力医保药品定价及准人决策。1抗肿瘤药物联合疗法价值归因概述价值归因（value attribution）是将联合疗法产生的整体价值进行分配的方法。具体来说，首先定量联合疗法的价值，然后按照不同的归因方法进行价值分配。目前抗肿瘤联合疗法价值归因还处于初步探索阶段，受限于各成分疗法临床数据的可获得性以及各价值归因方法存在的争议，在国际上仍属于激烈讨论的技术难题，抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索金秋晨等卫生经济研究2 0 2 3年1 0 月第40 卷第1 0 期总第438 期尚未形成“金标准”。值独享,此时QA=UA+（U A,B-U)/2,QB=UA+(UA,B-U)1/1.1价值的衡量2+(U-Ua),这种归因方法称为分段分配价值归因（Seg-价值衡量是价值归因的首要步骤。医保准入机构的ment-Value Allocate Attribution,sVAA)。价值评估不论是侧重安全性、有效性还是增量成本效益三种归因计算方法如表1 所示。(Incremental Cost Effectiveness Ratio,ICER)，核心都是临床价值和患者生存获益。不同疾病领域对应不同的临床终点指标，如抗肿瘤领域的无进展生存期（Progres-sion-Free Survival,PFs）、总生存时间（Overall Survival,Os)等,目前使用总生存时间和生命质量评估方法能统一且定量地将这些指标衡量为最终临床价值和患者生存获益。特别是对抗肿瘤疗法而言,通过分区生存模型或马尔可夫模型，将PFS、O s 等临床终点转化成质量调整生命年（Quality-AdjustedLifeYearQALY）的方法更为成熟，为抗肿瘤疗法的价值归因提供了坚实的技术支持5。需要注意的是，价值归因分配的价值是增量价值，是相对于基础疗法的增量效用(U）。经过价值衡量,可以将联合疗法整体的增量效用定义为UA,B，主干疗法或新加疗法的增量效用也需按照相同的方式定量评估，得到的单药增量价值定义为UA、U。1.2价值的分配价值分配是价值归因方法的核心。理论上若有直接证据证明各成分疗法对联合疗法整体的贡献比，则可直接按照该比例进行价值归因。但实际上很多药品联用带来的疗效增益是通过相互作用实现的，很难直接得出价值分配比例。这就需要根据可获得的联用整体和单药数据灵活开展价值分配，确定联合疗法UA,B分配给主干疗法和新加疗法的比例,分别定义为kA、k e（k a+k g=1）。k A=Q/(Q+QB)，k g=Q z/(Q A+Q)，Q、Q 分别为通过价值归因方法人为赋予主干疗法和新加疗法的分配价值,其不确定性使价值归因方法具有多样性。最终，各成分疗法分配到的价值:VA=UA,BkA,VB=UA,BkBo2价值归因方法类型及对比分析2.1三种基本价值归因方法根据赋予主干疗法和新加疗法分配价值QA、Q:的不同，价值归因存在三种基本计算思路。第一种为直接根据各单药的增量价值分配：Qa=UA，Qs=Us,分别对应图1 的A、B两部分,本文将这种归因方法定义为“基于各单药疗效比值的归因（Monotherapy Out-comes Ratio Attribution,MORA)。第二种为根据相较对方疗效的边际价值分配比重：QA=UA,B-UB,QB=UAB-UA,分别对应图1 的A、B 两部分,这种归因方法定义为“基于边际价值的归因（MarginalVa-lue-Based Attribution,MVBA)。第三种将联合疗法整体价值（图1 的A+B部分）中的各成分疗法共同价值平均分配，各成分疗法之间增量价UA.BUUA基于各单药k值疗效比值的归因(MORA)KAU./(UA+UB)KBUs/(UA+U.)以伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗不可切除或转移性黑素瘤7 为例,伊匹木单抗（以下简称Y)先获批,为主干疗法,纳武利尤单抗(以下简称O)后获批,是新加疗法，两者的QALY数据见表2。表2 伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药和联合治疗黑素瘤的估计QALY治疗方法效用达卡巴嗪（基础疗法）1.23伊匹木单抗(Y)2.64纳武利尤单抗(o)4.31伊匹木单抗联用纳武利尤单抗（Y+O）4.83MORA是根据各成分疗法的单药疗效贡献，将联合疗法价值归因于各成分疗法。根据表1 公式及表2 数据，ky=1.41/（3.0 8+1.41)=0.31,k。=0.6 9,意味着联合疗法价值的31%归因于伊匹木单抗，6 9%归因于纳武利尤单抗。在MVBA边际价值计算思路下，Y+O联合疗法ky=(3.6-3.08)/(2x3.6-3.08-1.41)=0.19,k。=0.8 1,意味着联合疗法价值的1 9%归因于伊匹木单抗，8 1%归因于纳武利尤单抗。在SVAA方法下，共同价值包含单药价值低者的单药价值、整体疗效相较疗效高者的差值两部分，单药价值差值全部归属疗效高者，因此QB-QA=U.-U为定值。Y+O联合疗法ky=0.27,k。=0.7 3，意味着联合疗法价值的27%归因于伊匹木单抗，7 3%归因于纳武利尤单抗。75AUA.B-UBBUA,B-UA图1 价值归因方法图解表1 三种基本价值归因方法的k值计算基于边际价值的归因(MVBA)(UA,B-UB)/(2UA,B-UB-UA)(UA,B-UA)/(2UA.B-U.-UA)UA,B-UUB-UAA+BUA分段分配价值归因(SVAA)(UA.B+UA-UB)/2UA,B(UA,B+Us-U,)/2UA,B1.413.083.60U一抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索金秋晨等卫生经济研究2 0 2 3年1 0 月第40 卷第1 0 期总第438 期SVAA的价值归因结果在MORA和MVBA之间,提供了更为折中的价值归因选择。显然，三种价值归因方法的k值结果并不相同,在Y+O的情况下（即UAU,的情况下）主干疗法通过MVBA法获得的价值更低,MORA直接基于两者单药疗效计算的联合疗法价值归因最为直接，且k值与联合疗法增量价值UA,B无关，MVBA、S V A A 计算所得的k值会随UA,B变化而变化。2.2三种价值归因方法的特殊变型与延伸在不满足假设或者出现特殊情况时，上述三种基础归因方法会产生一些特殊变型。例如，各成分疗法特别是新加疗法无法完整获得其单药数据，选择MORA或MVBA的决策存在争议,以及同时出现了三种及以上成分疗法的联合疗法等情况。2.2.1新加疗法单药证据缺失下，主干疗法单药价值k值KAKB2.2.2MORA法与MVBA法争议下引入变量系数，混合应用两种方法MORA和MVBA实际上是全然相反的计算思路，若两种方法选择不定，可将k值定义为两种方法所得k值区间内的可变值,Qa=nUa+(1-n)(Ua,B-U),0n1。基于此，两种价值归因方法融合,形成新的价值归因法，本文将其定义为混合加权归因法（Mix-Ratio Weighted At-tribution,MRWA)。加权后,ka值、k值落在MORA和MV-BA之间（见表3）。MRWA同样提供了更为折中的价值归因选择,权重值(n)可根据决策者判断或专家打分灵活基于各单药疗效比值的归因k值(MORA)KAU./(UA+U.+U.)U./(UA+U.+Ue)kcU./(UA+Us+U.)2.3UA,UB,UA,B不同大小和不同情境下的价值归因2.3.1价值归因与U对Us若UaU,假设“o为主干疗法,Y为新加疗法”,因此，Ua=U。,U.=U.(见图2)。U=U.是一种极端情况，现实中极少出现各成分疗法单药效用相同的情况。在该情况下,MORA、MV BA、SVAA的kAk均为0.5，主干疗法和新加疗法平分联合疗法的整体价值，只有BVCA计算方法下，k递减、k递增。76恒定归因联合疗法具有临床价值的必要条件为UA,Bmax(UalU.），以上三种基本价值归因均需满足该条件,故三种方法均建立在UA、U 数据可获得的前提下，即主干疗法与新加疗法均有单药疗效证据。但若无法获得新加疗法的单药价值UB，只能假设联合疗法带来的单药价值之外的增量价值全部归因于新加疗法，主干疗法不产生额外的价值(。因此，Q:=UA,B-UA,Qa=UA，三种基本价值归因的ka值、k值相同（见表3)。在这种计算思路下，主干疗法最终分得价值恒等于UA（V A=U A,Bk A=U A）,故将其命名为主干疗法价值恒定归因（Backbone Value Constant At-tribution，BV C A）。BV C A 由于能保持主干疗法总价值恒定不变，一定程度上维持了主干疗法和新加疗法之间的利益平衡，当缺失新加疗法单药疗效数据时，唯有这一价值归因计算路径，在方法学操作上也最简单。表3价值归因计算方法变型主干疗法价值恒定归因（BVCA）U./UA,B(UA.B-U.)/UA,B表4三个药品同时出现的联合疗法价值归因基于边际价值的归因(MVBA)(UA,B,c-Us,c)/(3UA.B,c-UA,B-UA.c-UB,c)(UA,B,c-UAcC)/(3UA,B,c-UA,B-UA,c-UB.c)(UA,B,c-UAb)(3UA,B,c-UA,B-UA.c-UB.c)混合加权归因法（MRWA）nUa+(1-n)(UA,b-U,)/2(1-n)UA.+(2n-1)(UA+U,)nUg+(1-n)(UA,s-U.)/2(1-n)UA.+(2n-1)(UA+U.)确定,最常用形式为折中加权（n=1/2）,此时该方法计算所得kA、k 与SVAA法相同。2.2.3三个及以上药品同时出现的联合疗法价值归因方法延伸三种基础归因方法的计算逻辑均适用于三个及以上药品同时出现的联合疗法（见表4）。以三种药品联合疗法为例,MORA和SVAA的计算直观方便，相较之下MVBA所需证据更多,需要所有两两组合的联用增量效用值,任何一组证据缺失都无法应用。(SVAA)(UA,B,c-Ue+U,)/3UA,B.c(UA,B,c-Ue+UA)/3UA,B.c+(Us-UA)/2UA,B.c(UA.B.c-Ue+UA)/3UA.Bc+(U.-UA)/2UA.B.c+Uc-U2.3.2价值归因与UA+U对UA,B在主干疗法和新加疗法疗效证据均可获得的情况下,根据联合疗法获得的疗效增量(UA,B)与单药疗效之和（U A+U B)的关系,将联合疗法分为亚加联合(UA,BUA+U)三类。(1)亚加联合。在已知UaMORASVAAMVBA。（2）同质联合。四种价值方法得出的ka值相同。（3)协同联合。四种方法得出的ka值结果和亚加联合完全相反（见表5）。分段分配价值归因抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索金秋晨等卫生经济研究2 0 2 3年1 0 月第40 卷第1 0 期总第438 期表5 不同情境下各价值归因方法计算所得k值大小对比x=min(UA,Ub)=UA x=max(UA,Ub)=Us1.00X=UA+UB0.900.800.700.600.500.400.300.200.100 x=min(Ua,U)=U.x=max(UA,U.)=Ua1.00 x=UA+UB0.900.800.700.600.500.400.300.200.1001.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100图2 不同情境下MORA、MV BA、S V A A、BV C A 测算结果UA+U,对UA.BX=2UA/亚加联合同质联合y=0.5协同联合3价值归因方法的选择不同价值归因计算方法得出了不同比例的价值分1212-KA-MORA-KA-MVBA-KA-SVAA(MRWA)KA-BVCAX=UA=UB12ka-MORA、k B-MO RA、k a-MV BA.k=-MV BA,kA-SVAA(MRWA)、K e-S V A A(MRWA).k.-BVCA.K.-BVCAUA对UUAMORASVAA(MRWA)MVBAUA=UBBVCAMORA=MVBA=SVAA(MRWA)UAUBBVCAMVBASVAA(MRWA)MORAUAUBBVCA=MORA=SVAA(MRWA)=MVBAUASVAA(MRWA)MORABVCAUA=UBMORA-MVBA=SVAA(MRWA)BVCAU.UBMORASVAA(MRWA)MVBABVCA33.64UAUBX=2U.(UB)34UA=UBka值(主干疗法)56x=2UAy=0.556kB-MORAkB-MVBAke-SVAA(MRWA)ke-BVCA567UA.B78UA.B78UA.B8配结果,在实际报销决策中如何选择，需要考虑多方因素，如市场主导程度、数据可获得程度、创新程度、决策主观倾向性等。根据不同的决策因素，既可以主要选择一种价值归因方法，也可以选择方法组合（如主干疗法价值最大化、新加疗法价值最大化、单药价值高者价值最大化等)来达成目的。(1)仅考虑单一方法,可基于决策者对归因原理的偏好作出选择，如选择SVAA避免单药价值和边际价值之争；也可考虑通过方法之间融合，构成新的方法，通过灵活的变量系数赋予决策较大的选择空间。（2)考虑方法的组合，可在特定的UA,取值下分段选择不同的价值归因方法，将其分段组合。例如英国在2022年初发布的An Attribution of Value Framework forCombination Therapies白皮书假设既得利益者（主干疗法）会享有最大获益1 9。本文创新性地提出另一种价值归因方法选择思路：坚持证据完整情况下尽量避免使用BVCA的原则，出于开发联合疗法的研究者实际大多数为新加疗法所在企业的考虑，立足于鼓励创新，作出各阶段让新加疗法享有更大权益的设计。基于此，k取除BVCA方法外其余归因方法计算的最大值。4讨论与建议4.1应用价值归因决策的独特优势由于价值归因设计和假设的特殊性,应用价值归因所得单药价值分配结果直接用于决策具有以下优势。（1)一些主流的价值评估机构提出在联合疗法中重新评估主干疗法的价值是必要的,与本文的价值归因方法带来主干疗法价值改变的结果不谋而合。（2)价值归因适用基于ICER的经济性和价格决策。具体来说，价值归因所得的各成分疗法价值，结合联合疗法整体阈值,可以得出各成分疗法所被接受的最高花费,将该结果代入药物经济学模型中亦可反推各成分疗法对应的价格，直接帮助定价决策。77抗肿瘤药物联合疗法价值归因探索金秋晨等卫生经济研究2 0 2 3年1 0 月第40 卷第1 0 期总第438 期（3)由于价值归因是直接从价值反推的价格，能有效避免主干疗法治疗时长缩短在传统价值评估方法下获益减少等争议。（4)价值归因评估厘清了单药价值，直接避免了“免费仍不经济 的决策困境1 1 2。4.2应用价值归因决策的局限性(1)价值归因作出的决策建立在治疗价值全部被QALY指标评估的前提下，需要将不良反应等治疗结果全部计算在内。(2)价值归因存在于单药治疗与其在联合治疗的用法用量等临床试验设计基本保持一致的假设基础上，但在现实中药物单用和联合治疗的用法用量可能会有差异,从而造成结果偏差,这种系统误差无法避免，可以考虑选择更灵活的价值归因方法加以弥补。（3)应用价值归因虽然已经完成了患者生存获益的价值分配，但无法考虑除了主干疗法和新加疗法药物之外的其他成本的分担,如联合疗法带来的不良反应处理成本增减的归因、肾透析患者延长生存带来的除药品外透析治疗成本的增加等1 3,需要更合理的成本分担方式。（4)当出现一个全新的治疗组合，各成分疗法均无该适应症疗效证据时，无法应用价值归因。如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期一线肝细胞癌，各成分疗法均只获批二线治疗,并无一线治疗证据，此时只能按照整体经济与否作出决策。4.3完善和应用价值归因的建议（1)全方位收集价值证据，进一步完善价值归因方法。应用价值归因时，若没有直接证据，则需要尽可能全面地收集单药疗效证据；若部分数据缺失，可以尝试使用贝叶斯法拟合，也可以尝试在一定假设前提下,使用类似药物在该适应症的数据。另外，建议在三种基本价值归因方法及其变型基础上进一步完善方法学，积极探索更合理科学的价值归因手段。（2)权衡各方利益，谨慎选择价值归因方法。各方应谨慎选择价值归因方法，不论是选择单一方法还是方法组合，都要公开选择理由。当运用MRWA这种高自由度的折中方法时，可变系数可由专家按照统一的标准（如创新程度、市场占有比等)计算。本文仅提供选择价值归因方法的思路，尚不存在方法选择的唯一解，具体到每种联合疗法，还应具体分析。（3)培育具有本土特色的价值归因体系。在当前我国以患者为中心的政策环境下,应鼓励能为患者带来重大生存改善、具有突破性价值的新加疗法。对能给患者带来获益且证据充分的联合疗法，应政府主导，积极推动价值归因，充分利用“市场环境发生重大改变”的条件推动主干疗法再评估，重新确定价格，适时调整医保报78销目录，减少逆向选择，最终造福患者。l NICE health technology evaluation topic selection:the manualEB/OL.(2022-01-31)2023-02-14.https:/www.nice.org.uk/process/pmg37/chapter.2 Danko D,Blay J Y,Garrison L P.Challenges in the value assessment,pricing and funding of targeted combination therapies in oncologyJ.Health Policy,2019,123(12):1230-1236.3国家药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则EB/OL.（2 0 2 0-1 2-31)2 0 2 3-0 2-1 4.h t 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