卡瑞利珠单抗联合化疗对中晚期食管癌的疗效、安全性分析及NLR对疗效的预测价值.pdf

DOI:10.12289/j.issn.1008-0392.23011临床研究 收稿日期:2023-01-12 基金项目:上海市科学技术委员会项目(20S31904700);省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题(SKL-HIDCA-2020-KS4)作者简介:阿卜拉 太外库力(1985),男,主治医师,硕士.E-mail:418915731 通信作者:梅运清.E-mail:Drmeiyq2004 卡瑞利珠单抗联合化疗对中晚期食管癌的疗效、安全性分析及 NLR 对疗效的预测价值阿卜拉太外库力1,2,3,安尼瓦尔 买买提3,努尔比亚 买买提4,陈海林3,周 蕾5,卜 素5,梅运清2(1.同济大学医学院,上海 200092;2.同济大学附属同济医院心胸外科,上海 200065;3.喀什地区第一人民医院胸外科,新疆 喀什 844000;4.喀什地区第一人民医院综合心理科,新疆 喀什 844000;5.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院心胸外科,湖北 襄阳 441000)【摘要】目的 探讨卡瑞利珠单抗联合化疗在中晚期食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)治疗中的临床疗效及安全性,分析外周血中性粒细胞 淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)对卡瑞利珠单抗联合化疗在 ESCC 治疗效果的预测价值。方法 回顾性分析在喀什地区第一人民医院接受卡瑞利珠单抗联合化疗(研究组 92 例)或单纯化疗(对照组 76 例)治疗的中晚期 ESCC 患者 168 例。分析两组客观缓解率(objective remission rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)和不良反应,采用 Kaplan-Meier 法进行生存分析。分析 NLR 对卡瑞利珠单抗联合化疗治疗 ESCC 的疗效预测价值。结果研究组完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)、ORR、DCR、新辅助化疗后手术等指标均高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。研究组及对照组的中位PFS(8.7 个月 vs 4.6 个月)及中位OS(14.8 个月 vs 11.2 个月)较对照组明显提高(P0.001)。研究组部分不良反应与对照组相比发生率较高(P0.05),但在可以控制的范围内,安全性尚可。高 NLR2 组患者 PFS 率及 OS 率比低 NLR2 组患者低(P0.001),ROC 曲线 NLR2 曲线下面积为 0.91(P0.001),NLR23.12 是 ESCC 患者预期 PFS及 OS 生存获益的危险因素(P0.001)。结论 卡瑞利珠单抗联合化疗相比单纯化疗延长中晚期 ESCC 患者的 PFS及 OS,提高 ORR、DCR,安全性良好。NLR2 对卡瑞利珠单抗联合化疗治疗效果有良好的预测价值。【关键词】食管癌;免疫治疗;卡瑞利珠单抗;不良反应;中性粒细胞 淋巴细胞比值【中图分类号】R735.1【文献标志码】A【文章编号】10080392(2023)05067811Efficacy and safety of chemotherapy combined with camrelizumab in advanced esophageal cancer and the value of NLR in efficacy predictionABULATaiwaikuli1,2,3,ANNIWAERMaimaiti3,NUERBIYAMaimaiti4,CHEN Hailin3,ZHOU Lei5,BU Su5,MEI Yunqing2(1.School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200092,China;2.Department of Cardiothoracic Surgery,Tongji Hospital,School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200065,China;3.Department of Thoracic Surgery,Kashgar First Peoples Hospital,Kashi 844000,Xinjiang Uygur Autonomous Region,China;4.Department of Comprehensive Psychology,Kashgar First Peoples Hospital,Kashi 844000,Xinjiang Uygur Autonomous Region,China;5.Department of Cardiothoracic Surgery,Xiangyang First Peoples Hospital,Hubei Medical College,Xiangyang 441000,Hubei Province,China)【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy and safety of chemotherapy combined with camrelizumab in the treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC),and to 876第 44 卷第 5 期2023 年 10 月同 济 大 学 学 报(医 学 版)JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.44 No.5Oct.2023analyze the predictive value of peripheral blood neutrophil lymphocyte ratio(NLR)for the therapeutic effect.MethodsClinical data of 168 patients with advanced ESCC admitted in the First Peoples Hospital in Kashgar region from January 2018 to April 2022 were retrospectively analyzed,including 92 cases received a combination of chemotherapy and camrelizumab(study group)and 76 case received chemotherapy alone(control group).The objective response rate(ORR),disease control rate(DCR),progression free survival(PFS),overall survival(OS),and adverse reactions of two groups were compared between two groups,and Kaplan Meier method was used for survival analysis.The value of NLR for prediction of the therapeutic efficacy was evaluated with ROC curve.Results The indicators of CR,PR,SD,ORR and DCR in the study group were significantly higher than those in the control group(P0.05).The median PFS(8.7 months vs 4.6 months)and median OS(14.8 months vs 11.2 months)of the study group were significantly higher than those of the control group(P0.001).The incidence of adverse reactions in the study group was higher than that in the control group(P0.05),but within a controllable range and the safety was still acceptable.The PFS and OS rates of patients in the high NLR2 group were lower than those in the low NLR2 group(P0.001),and the area under the ROC curve(AUC)of NLR2 for prediction of therapeutic efficacy was 0.91(P0.001).NLR23.12 is a risk factor for the poorer PFS and OS of ESCC patients(P0.05,表明两组数据差异无统计学意义,有可比性,见表 1。表 1 两组间各指标差异比较Tab.1 Comparison of various indicators between survival and fatal groups指标研究组(n=92)对照组(n=76)t/x2P年龄/岁65.128.9164.437.710.5270.559性别 男6350 女2926-0.3670.714有不良饮食习惯者(长期食用热汤、过期、腌制的食物)8372-0.5570.578吸烟史30230.3240.747肿瘤长度/cm5.631.835.352.210.9140.362肿瘤直径/cm2.410.462.520.41-1.5180.131病理学类型鳞状细胞癌鳞状细胞癌分化程度 高分化81 中分化7265 低分化12101.1420.255组织学分期(T)T241 T34543 T443320.1870.852淋巴结分期(N)N088 N15856 N226121.6770.095远处转移分期(M)M06149 M13127-0.2470.805不可手术中晚期(肿瘤外侵、基础疾病)4128既往手术史 根治手术2121 姑息性手术811-0.4020.688接受术前新辅助治疗2216既往放疗史00 纳入标准:(1)病理学证实的 ESCC 患者;(2)接受卡瑞利珠单抗联合化疗或单纯化疗的,既往未行系统治疗的不可切除晚期、复发(包括术后复发)或转移性 ESCC 患者;(3)卡式评分量表(Karnofsky performance status,KPS)评分70 分;(4)至少一个可测量病灶可按实体肿瘤反应评估标准(response evaluation criteria in solid tumours1.1,RECIST1.1)衡量的病变13;(5)年龄18 岁且85 岁;(6)具有完整的临床资料和随访资料。排除标准:(1)年龄85 岁;(2)存在严重自身免疫性疾病;(3)接受卡瑞利珠单抗联合化疗或单纯化疗3 周期;(4)患有严重肝、肾、心、肺、脑等086 同济大学学报(医学版)第 44 卷重要脏器功能不全,基础状态不良者;(5)有严重内分泌系统疾病,内分泌功能紊乱患者;(6)患有严重血液系统疾病和感染性疾病;(7)有高血压且血压控制不佳者或有消化道出血风险者;(8)哺乳期或怀孕妇女。治疗方案:研究组患者至少接受 3 周期的卡瑞利珠单抗联合化疗治疗,治疗方案为:卡瑞利珠单抗(200 mg,每 3 周给药 1 次)联合化疗;化疗方案:多西他赛(75 mg/m2,每 3 周给药 1 次)、奈达铂(80 mg/m2,每 3 周给药 1 次),共 50 例患者采用此方案;或白蛋白紫杉醇(260 mg/m2,每 3 周给药 1次)+顺铂(75 mg/m2,每 3 周给药 1 次),共 42 例患者采用此方案;在每次治疗开始时、治疗结束时(治疗前 3 d 内、治疗结束后 3 d 内)测量全血计数。对照组患者至少接受 3 周期的化疗治疗,治疗方案为:多西他赛(75 mg/m2,每 3 周给药 1 次)、奈达铂(80 mg/m2,每3 周给药1 次),对照组共50 例患者采用此方案;或白蛋白紫杉醇(260 mg/m2,每 3 周给药1 次)顺铂(75 mg/m2,每3 周给药1 次),对照组共26 例患者采用此方案;所有患者均签署知情同意书。1.2 方法1.2.1研究组、对照组疗效、安全性评估,研究组NLR 疗效预测相关性分析研究组、对照组患者进行计算机断层扫描(增强 CT)评估治疗效果,肿瘤疗效评估的频率为治疗开始时评估 1 次,结束第 2周期治疗后进行 1 次评估,结束第 3 周期治疗后 1个月内进行 1 次评估,结束治疗后每 12 周评估 1次。参照 RECIST1.1 疗效评价标准判定完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)、疾 病 进 展(progressive disease,PD)等疗效指标14。客观缓解率(objective remission rate,ORR)=(CR 例数+PR 例数)/总 例 数 100%,疾 病 控 制 率(disease control rate,DCR)=(CR 例数+PR 例数+SD 例数)/总例数 100%。两组对患者无进展生存期(progression free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)进行统计学分析。利用不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE5.0)记录两组不良事件并对其进行分级15。研究组患者每个治疗周期接受治疗前、接受治疗后收集外周血中性粒细胞、淋巴细胞等外周血检测结果(本研究所记录的中性粒细胞及淋巴细胞计数在内的所有实验室检查结果均为未使用升白细胞干预或其他干预情况下的值)。为评价ESCC 患者的 NLR 信息,按以下规则计算:NLR为中性粒细胞除以淋巴细胞,即 NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。记录接受一线卡瑞利珠单抗联合化疗后 NLR 及 PFS、OS,分别记录基线NLR0(接受第 1 次治疗后的 NLR 值),NLR1(接受第 2 次治疗后的 NLR 值),NLR2(接受第 3 次治疗后的 NLR 值)。1.2.2 随访 入选患者的临床资料、病情、不良反应等通过查阅电子病历获得,生存时间主要通过电话随访确定,随访截止日期 2023 年 1 月 10 日。1.2.3 统计学处理采用 SPSS 22.0 对数据进行统计学分析,计数资料以 n(%)表示,组间比较采用2检验或 Fisher 检验;采用 Kaplan-Meier 法估计PFS 和 OS,生存差异比较采用 log-rank 检验,P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 治疗效果分析随访截止至 2023 年 1 月 10 日,中位随访时间为 16.8 个月。研究组 CR、PR、SD、ORR、DCR、新辅助化疗后手术等指标均高于对照组,对照组 PD、疗效欠佳接受放疗等指标较研究组高,差异有统计学意义(P0.05),研究结果显示研究组相比对照组疗效获益显著。部分患者治疗后其肿瘤明显缩小接受手术,部分患者出现肿瘤进展,治疗效果较差,出现肿瘤进展时患者一般情况尚可,建议接受进一步放疗,以便防止疾病进一步发展。两组 ORR、DCR、后续治疗情况,见表 2。接受新辅助治疗后手术及无法手术情况见表 3。表 2 两组患者的临床疗效及后续治疗情况Tab.2 Clinical efficacy and follow-up treatment of the two groups of patientsn(%)指标研究组(n=92)对照组(n=76)t/x2PCR8(8.7%)1(1.3%)PR40(43.5%)10(13.2%)SD31(33.7%)22(28.9%)PD13(14.1%)43(56.6%)19.154 0.001ORR(%)48(52.2%)11(14.5%)2.435 0.001DCR(%)79(85.8%)33(43.4%)3.794 0.001疗效欠佳继续建议接受放疗患者11(12%)19(25%)-2.368 0.001186 第 5 期阿卜拉太外库力 等:卡瑞利珠单抗联合化疗对中晚期食管癌的疗效、安全性分析及 NLR 对疗效的预测价值表 3 两组患者接受新辅助治疗及后续治疗情况Tab.3 The status of two groups of patients receiving neoadjuvant therapy and subsequent treatmentn(%)指标研究组接受新辅助治疗患者(n=22)对照组接受新辅助治疗患者(n=16)t/x2P接受新辅助治疗后手术患者20(90.9%)2(9.5%)接受新辅助治疗后无法手术患者2(9.1%)14(90.5%)1.9230.0012.2 生存分析两组分层比较,研究组及对照组患者的中位PFS 分别为(8.7 个月 vs 4.6 个月),研究组中位PFS 明显优于对照组,log-rank 检验分析显示差异有统计学意义(HR=6.787,95%CI:4.47910.282,P0.001)。研究组及对照组患者中位 OS 分别为(14.8 个月 vs 11.2 个月);研究组 OS 明显优于对照组,差异有统计学意义(HR=2.291,95%CI:1.614 3.251,P0.001),见图 1、2。图 1 研究组与对照组患者 PFS 比较Fig.1 Comparison of PFS between study group and control group patients图 2 研究组与对照组患者 OS 比较Fig.2 Comparison of OS between study group and control group patients2.3 治疗安全性分析两组大部分患者不良反应为 1 2 级,3 级以上不良反应较少见,治疗过程中未出现因不良反应死亡病例,不良反应在可以控制的范围之内,见表 4。研究组和对照组比较淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、甲状腺功能减退、肺部感染、毛细血管增生症、皮疹、骨髓抑制、食欲减退、乏力、发热等不良反应发生率比较高,差异有统计学意义(P0.05),表明研究组上述不良反应发生率较对照组高,考虑卡瑞利珠单抗联合化疗提高这些不良反应的发生率,研究组及对照组比较严重的不良反应为贫血、骨髓抑制、白细胞减少症。值得注意的是研究组出现 18 例次(18/310,5.9%)危及患者生命安全的严重不良反应事件,对照组出现 5 例次(5/271,1.8%)危及患者生命安全的严重不良反应事件(两组上述严重不良反应通过积极对症治疗得以纠正),与对照组相比,研究组出现严重不良反应的发生率高(P0.001),差异有统计学意义,需要在治疗期间及时发现及处理。两组患者化疗采用多西他赛+奈达铂、紫杉醇白蛋白+顺铂方案,该方案较卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂(ESCORT-1st研究8)方案存在少许血液系统毒性,两组治疗后出现白细胞减少症血液毒性,两组经过升白细胞处理的患者分别 49 例次(15.8%)及 23(8.4%)例次,两组差异有统计学意义(P0.05),见表 4。2.4 卡瑞利珠单抗联合化疗 NLR 疗效预测相关性分析 研究组患者根据患者 NLR0、NLR1 和 NLR2(均为接受治疗后检测的值)的中位数为阈值,将患者分别分为低 NLR 组和高 NLR 组。在治疗开始时,低 NLR0 组 和 高 NLR0 组 的 PFS 率(HR=1.114,95%CI:0.7341.692,P=0.613)及 OS 率(HR=1.143,95%CI:0.756 1.730,P=0.526)差异无统计学意义,见图 3、4。log-rank 检验显示接受286 同济大学学报(医学版)第 44 卷第2 次治疗低NLR1 组和高NLR1 组的PFS 率(HR=0.866,95%CI:0.5711.314,P=0.499)及 OS 率(HR=0.964,95%CI:0.637 1.459,P=0.862)差异无统计学意义,见图 5、6。接受第 3 次治疗时低NLR2 组和高 NLR2 组的 PFS 率(HR=4.339,95%CI:2.689 7.003,P0.001)及 OS 率(HR=3.147,95%CI:2.0184.907,P0.001)差异有统计学意义,见图 7、8。表 4 两组患者的不良反应比较Tab.4 Adverse reactions of two groups of patientsn(%)不良反应研究组(n=310)对照组(n=271)无1 级2 级3 级及以上无1 级2 级3 级及以上t/2P白细胞减少症261(84.2)28(9)13(4.2)8(2.6)248(91.5)16(5.9)5(1.8)2(0.7)2.8480.005淋巴细胞减少症26(8.4)79(25.5)149(48.1)56(18.3)66(24.4)104(38.4)92(33.9)9(3.3)8.536 0.001中性粒细胞减少症257(82.9)29(9.4)13(4.2)11(3.5)257(94.8)8(3)4(1.5)2(0.7)4.353 0.001血小板减少症302(97.4)8(2.4)00268(98.9)3(1.1)000.5210.602贫血206(66.5)81(26.1)16(5.2)7(2.3)219(80.9)43(15.9)9(3.3)04.178 0.001甲状腺功能减退症257(82.9)42(13.5)9(2.9)2(0.6)269(99.3)2(0.7)006.918 0.001肝功受损273(88.1)34(11)3(1)0247(91.1)20(7.4)2(0.7)2(0.7)0.5800.562肾功能受损310(100)000271(100)000骨髓抑制261(84.3)27(8.7)12(3.9)10(3.2)252(93)12(4.4)4(1.5)3(1.1)3.2810.001肺部感染267(86.1)34(11)7(2.3)2(0.6)258(95.2)12(4.4)1(0.4)03.984 0.001皮疹227(73.2)76(24.5)7(2.2)0271(100)00010.182 0.001毛细血管增生症173(55.8)128(41.3)9(2.9)0271(100)00014.936 0.05),该阶段的 NLR0、NLR1 无法预测患者 PFS 及 OS。第 3 次治疗后的 NLR2 与患者 PFS 及 OS 有明显的关联性,且低 NLR2 组患者的 PFS 及 OS 明显优于高 NLR2 组,两组对比差异有统计学意义(P 0.05),分组及进一步研究有意义,见表 5。低、高 NLR2 组根据患者中位 PFS 绘制 ROC 曲线,低、高 NLR2 组患者的中位 PFS 为 8.5 个月,两组以 8.5 个月为阈值进一步统计 ROC 工作曲线分析,以便了解 NLR2 变量预测食管癌卡瑞利珠单抗联合化疗效果的价值,ROC 曲线 NLR2 曲线下面积为 AUC=0.91(95%CI:0.762 0.978,P0.001),最佳截断值为 3.12(图 9)。生存分析显示,低NLR2 组人群较高 NLR2 组的人群有更长的 PFS 及OS 获益优势,低、高 NLR2 组的中位 PFS 分别为(9.8 个月 vs 6.3 个月,HR=5.064,95%CI:3.0488.414,P0.001)、中位 OS 分别为(15.8 个月 vs 13.2 个月,HR=3.205,95%CI:2.0535.005,P0.001),且低 NLR2 组较高 NLR2 组获得更高的ORR,两组 ORR 分别为(65.8%vs 37%,P0.001)。486 同济大学学报(医学版)第 44 卷表 5 低、高 NLR 组患者基线资料Tab.5 Baseline data of patients with low and high NLR2指标低 NLR2 组(n=47)高 NLR2 组(n=45)t/2P年龄/岁659.53648.191.1340.260性别 男2934 女18111.4340.155有不良饮食习惯者(长期食用热汤、过期、腌制的食物)4342-1.4120.161吸烟史1317-1.0280.307病理学类型鳞状细胞癌 鳞状细胞癌分化程度 高分化44 中分化3834 低分化570.4640.644组织学分期(T)T222 T32520 T420230.6910.491淋巴结分期(N)N026 N13325 N212140.2880.774远处转移分期(M)M03231 M115140.0820.935PD-L1 肿瘤比例评分 10%178 1%10%1517 1%812 未评估781.5730.119图 9 低、高 NLR2 组 NLR2 ROC 曲线用于预测食管癌卡瑞利珠单抗联合化疗治疗效果的概率情况Fig.9 The probability of using NLR2 ROC curves of low and high NLR2 groups to predict the efficacy of camrelizumabcombined with chemotherapy for esophageal cancer 两组患者通过 log-rank 检验分析发现,NLR23.12 是 ESCC 患者预期 PFS 及 OS 疗效的危险因素(P0.001)。分析结果显示,高 NLR2 组患者 PFS 率及 OS率比低 NLR2 组患者低(P0.001),低 NLR2 患者的 PFS 率及 OS 率明显高于高 NLR2 患者,且通过ROC 曲线来验证 NLR2 指标的灵敏度及特异度,结果显示 NLR2 与食管癌卡瑞利珠单抗联合化疗的PFS 率及 OS 率有明显的预测关联性,因此,NLR2是卡瑞利珠单抗联合化疗治疗 ESCC 的一个疗效预测因子。本研究针对 PD-L1 TPS 表达的生存与疗效分析显示,TPS1%组和 1%TPS0.05)。而 TPS10%组(高 TPS 组)患者与 TPS10%组(低 TPS 组)患者相比较,前者疗效获益优于后者,两组 ORR 分别为(56%vs 42%,P=0.015)、中位 PFS 分别为(9.3个月 vs 8.7 个月,P=0.078)、中位 OS 分别为(14.7个月 vs 14.3 个月,P=0.082)。两组进一步根据中位 PFS 绘制 ROC 曲线,ROC 曲线下面积 AUC=0.58(95%CI:0.762 0.978,P=0.078),表明其疗效预测灵敏度较低,故 TPS 不能作为疗效预测指标,见图 10。图 10 低 TPS 组、高 TPS 组 ROC 曲线用于预测食管癌卡瑞利珠单抗联合化疗治疗效果的概率情况Fig.10 The Probability of Predicting the Efficacy of Carolizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Esophageal Cancer by the ROC Curve of the Low TPS and High TPS Groups因此,研究结果表明 NLR2 较 TPS 可以更好地预测卡瑞利珠单抗联合化疗治疗 ESCC 的效果及预后。586 第 5 期阿卜拉太外库力 等:卡瑞利珠单抗联合化疗对中晚期食管癌的疗效、安全性分析及 NLR 对疗效的预测价值3 讨 论EC 是常见的消化道肿瘤,我国是全球 EC 高发国家,占全球的 EC 患者的一半,我国患病人群病理类型主要以 ESCC 为主(90%)16。手术、放化疗等传统治疗策略无法满足 EC 患者的需求。近年来,抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗在 EC 患者中显示出了良好的治疗效果。本研究对卡瑞利珠单抗联合化疗治疗 ESCC 的临床疗效、安全性及其疗效预测等问题进行研究和探讨。本研究中,研究组 ORR、DCR、PFS、OS 及新辅助治疗后手术等指标较对照组明显提高,表明卡瑞利珠单抗联合化疗相比单纯化疗治疗中晚期 ESCC的疗效及生存获益更明显,能有效激发患者免疫抗肿瘤功能。本研究与其他相关研究相比,卡瑞利珠单抗联合化疗显示出相似的疗效及生存获益,例如KEYNOTE-59017,该研究显示两组的中位 OS 分别为(12.4 个月 vs 9.8 个月)、中位 PFS 分别为(6.2个月 vs 4.6 个月)、ORR 分别为(37.3%vs 20.0%);CheckMate-648 研究18结果显示,两组中位 OS 分别为(13.2 个月 vs 10.7 个月)、ORR 分别为(47%vs 27%)。而同样采用卡瑞利珠单抗的 ESCORT-1st研究结果显示,两组中位 OS 分别为(15.3 个月 vs 12.0 个月)、中位 PFS 分别为(6.9 个月 vs 5.6 个月)、ORR 分别为(72.1%vs 62.1%)8,本研究结果与 ESCORT-1st 研究相比,本研究中研究组中位PFS 与 ESCORT-1st 接近,但中位 OS 较 ESCORT-1st 较差,这可能与本研究为单中心回顾性研究、且入组部分患者到研究截止日期仍存活等因素有关(截至最后 1 次随访日研究组中 34 例患者存活,对照组 3 例患者存活)。本研究中,虽然研究组部分不良反应与对照组相比发生率较高(P0.05),但中晚期 ESCC 患者使用卡瑞利珠单抗联合化疗的不良反应在可控可接受范围之内,安全性尚可。但值得注意的是研究组出现 18 例次(18/310,5.9%)危及患者生命安全的严重不良反应事件,对照组出现 5 例次(5/271,1.8%)危及患者生命安全的严重不良反应事件,故治疗期间需要及时发现及处理。研究发现,NLR 是一种可以预测不同类型癌症的 OS 和抗 PD-1/PD-L1 治疗效 果 的 生 物 标 志物19-20。例如,NLR 在预测进展期胃癌、结肠、直肠癌患者的生存方面具有临床应用价值21。因此,本研究假设上述能够影响多种恶性肿瘤的代表外周血细胞免疫反应的参数 NLR 也可能是 ESCC 患者对卡瑞利珠单抗联合化疗治疗反应的良好预测因子22-23。肿瘤患者处于高炎症状态24,中性粒细胞和淋巴细胞是肿瘤免疫微环境的重要组成部分,在肿瘤相关免疫中发挥作用25-26。在本研究中评估了 NLR 是否能够作为预测ESCC 患者卡瑞利珠单抗联合化疗治疗反应的生物标志物。这是对 92 例 ESCC 患者外周血参数 NLR与卡瑞利珠单抗联合化疗反应之间关系的研究。基于统计数据,发现第 3 次治疗后的 NLR2 与卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的反应相关。根据既往研究20,27,第 3 周期治疗后的 NLR(本研究中的NLR2)可能是评估 ESCC 患者中 NLR 与抗 PD-1 抗体治疗反应之间相关性的合适时间,这可能与 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂与 T 细胞膜上表达的PD-1 抗原结合后激活患者的抗肿瘤细胞免疫5、在此过程中机体抗肿瘤免疫系统重建并伴有 NLR 的改变有关20。NLR0、NLR1 是本研究中接受第 1 次及第 2 次治疗后的 NLR 值,本研究中 NLR0 的中位阈值为 5.84,NLR1 的中位阈值数为 4.52,而 NLR2的中位阈值数为 3.08,在治疗过程中随着治疗次数的增多出现 NLR 的中位数逐渐下降。这可能与随着免疫治疗次数的增多机体抗肿瘤免疫系统出现重建有关,即淋巴细胞逐渐增多、中性粒细胞逐渐减少。NLR 升高表示淋巴细胞减少、中性粒细胞增多,从而抑制宿主免疫反应,血液 NLR 升高可能暗示炎症细胞存在于肿瘤微环境中,导致免疫逃逸或免疫干预28。本研究发现,卡瑞利珠单抗联合化疗治疗后的低 NLR2 是 ESCC 患者卡瑞利珠单抗联合化疗效果的有利因素。本研究结果表明 NLR2 较 TPS 可以更好地预测卡瑞利珠单抗联合化疗治疗效果及预后,且 NLR 与 TPS 相比具有简便、易得的优点。本研究中仍存在一些局限性。首先,本研究仅为单中心回顾性分析,样本量小,同时不可避免地存在一些偏倚和混杂因素。因此所得结论需进一步随机的、大样本量的前瞻性临床研究来证实。虽然有些不足,但本研究得出了卡瑞利珠单抗联合化疗ESCC 治疗效果优于单纯化疗、安全性良好的结论,另外提供了一种简单、方便、无创的生物标志物(NLR2)来预测 ESCC 患者对卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的反应,这可能有助于发展个体化治疗。686 同济大学学报(医学版)第 44 卷卡瑞利珠单抗联合化疗治疗中晚期 ESCC 患者的 ORR、DCR、PFS、OS 等指标相比单纯化疗患者均有所提高,患者生存时间进一步延长,且安全性在可接受范围之内。另外,本研究探索 NLR 与卡瑞利珠单抗联合化疗疗效之间的关系,确定 NLR2 是卡瑞利珠单抗联合化疗治疗 ESCC 的疗效预测因子。【参考文献】1 SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of inci-dence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2 SIEGEL R L,MILLER K D,FUCHS H E,et al.Cancer statistics,2021 J.CA A Cancer J Clin,2021,71(1):7-33.3 WATANABE M,OTAKE R,KOZUKI R,et al.Re-cent progress in multidisciplinary treatment for patients with esophageal cancer J.Surg Today,2020,50(1):12-20.4 SHAH M A,KOJIMA T,HOCHHAUSER D,et al.Efficacy and safety of pembrolizumab for heavily pre-treated patients with advanced,metastatic adenocarci-noma or squamous cell carcinoma of the esophagus:the phase 2 KEYNOTE-180 study J.JAMA Oncol,2019,5(4):546-550.5 JIANG Y S,CHEN M,NIE H,et al.PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy:clinical implications and future considerations J.Hum Vaccin Immunot