昆明地区357例Gilbert综合征基因变异谱分析.pdf
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1、何建萍,副主任医师,昆明市妇幼保健院医学遗传与产前诊断科主任,研究方向:产前筛查与诊断、出生缺陷防控。担任中国妇幼保健协会地中海贫血防治专业委员会常务委员,云南省妇幼保健协会产前诊断与新生儿遗传代谢病筛查专业委员会主任委员,中国妇幼保健协会地贫专业委员会副主任委员。负责云南省地中海贫血防控项目、云南省新生儿代谢疾病筛查分中心、云南省出生缺陷救助项目、云南省出生缺陷防治人才培训项目等工作。主持省级课题 1 项,主持市级课题 2 项,主持市级内设机构 1 项,主持市级技术中心 2 项。参与国家、省、市级重点课题多项。发表核心论文 14 篇,SCI 论文 1 篇,专著 1 部,专利 5 项。培养市级
2、“千工程”后备人选 2 名。昆明地区 357 例 Gilbert 综合征基因变异谱分析何建萍1),吕梦欣1),秦茂华1),朱丽虹1),党峰博1),孙永波1),罗胜军1),罗兰2),唐健1)(1)昆明市妇幼保健院医学遗传与产前诊断科,云南 昆明650031;2)昆明医科大学基础医学院,云南 昆明650500)摘要 目的探讨昆明地区 Gilbert 综合征基因变异谱情况,为该疾病机制研究提供基础数据。方法应用高通量测序技术与生物信息学研究方法,对昆明地区 357 例 Gilbert 综合征患儿基因变异谱进行分析。结果在 357 例 Gilbert 综合征患儿中检出UGT1A1基因纯合变异 82 例
3、,其中 c.211G A 纯合变异占 93.9%;c.1091C T 纯合变异占 3.7%;c.1198A C 纯合变异占 2.4%。检出UGT1A1基因杂合变异 275 例,其中 c.211G A 杂合变异占 69.1%;c.1091C T 杂合变异占 17.8%;c.1456T G 杂合变异占 5.5%;c.1198A C 杂合变异占 2.5%;c.1352C T 占 1.1%;c.596C G 杂合变异占 1.1%;c.1423C T 杂合变异占 0.7%;c.1100G A、c.1389G C、c.610A G、c.163C T、c.715C T、c.1021C T 杂合变异各占 0.
4、4%。结论 昆明地区 Gilbert 综合征基因变异谱前 3 顺位为 c.211G A、c.1091C T、c.1456T G,与云南边境地区有所不同。为昆明地区非结合高胆红素血症疾病的诊断、预防及治疗提供了重要的参考依据,同时也为进一步探索非结合高胆红素血症的疾病发生机制提供了基础数据。关键词Gilbert 综合征;基因变异;高通量测序中图分类号 R394.3 文献标志码 A 文章编号 2095 610X(2023)10 0155 06Gene Variation Analysis of 357 Cases withGilbert Syndrome in KunmingHE Jianping
5、1),LV Mengxin1),QIN Maohua1),ZHU Lihong1),DANG Fengbo1),SUN Yongbo1),LUO Shengjun1),LUO Lan2),TANG Jian1)(1)Dept.of Medical Genetics and Prenatal Diagnosis,Kunming Maternal and Child HealthHospital,Kunming Yunnan 650031;2)School of Basic Medicine,Kunming Medical University,Kunming Yunnan 650041,Chin
6、a)收稿日期20230529基金项目云南省科技厅科技计划基金资助项目(202101BA070001-252);云南省生殖妇科疾病临床医学中心开放课题基金资助项目(2020LCZXKF-SZ19);昆明市卫生科技人才培养项目“十百千”工程培养计划基金资助项目(2020-SW(后备)-98;昆明市卫生科技人才培养项目医学技术中心建设基金资助项目(2022-SW(技)-16)作者简介何建萍(1970),女,云南昆明人,医学学士,副主任医师,主要从事产前筛查与诊断工作。通信作者唐健,E-mail:昆明医科大学学报2023,44(10):155160JournalofKunmingMedicalUniv
7、ersityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20231015CN531221/RAbstract ObjectiveTo explore the gene variation profile of Gilbert syndrome in Kunming,and toprovide basic data for the mechanisms of Gilbert syndrome.Methods357 children with Gilbert syndrome inKunming were analyzed by high-throughput sequencin
8、g and bio-information analysis.ResultsAmong 357children with Gilbert syndrome,82 cases were found to have homozygous variations in the UGT1A1 gene,withc.211G A homozygous variation accounting for 93.9%of the cases;c.1091C T homozygous variation accountingfor 3.7%of the cases;and c.1198A C homozygous
9、 variation accounting for 2.4%of the cases.275 cases were foundto have heterozygous variations in the UGT1A1 gene,with c.211G A heterozygous variation accounting for 69.1%of the cases;c.1091C T heterozygous variation accounting for 17.8%of the cases;c.1456T G heterozygousvariation accounting for 5.5
10、%of the cases;c.1198A C heterozygous variation accounting for 2.5%of the cases;c.1352C T accounting for 1.1%of the cases;c.596C G heterozygous variation accounting for 1.1%of the cases;c.1423C T heterozygous variation accounting for 0.7%of the cases;and c.1100G A,c.1389G C,c.610A G,c.163C T,c.715C T
11、,c.1021C T heterozygous variations each accounting for 0.4%of the cases.ConclusionThe top three gene variants associated with Gilberts syndrome in the Kunming region were c.211G A,c.1091C T,c.1456T G,which were different from those found in the border areas of Yunnan.This providesimportant reference
12、 data for the diagnosis,prevention,and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in theKunming region,and also lays the foundation for further exploration of the pathogenesis of unconjugatedhyperbilirubinemia.Key words Gilbert syndrome;Genetic variation;High-throughput sequencing吉尔伯特综合征(gilbert s
13、yndrome,GS)又称Gilbert 综合征,是一种较为常见的家族遗传性先天血清高胆红素血症,由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 1A1(uridine diphosphate glucuronosyl-transferase 1A1,UGT1A1)基因变异导致该酶活性部分或完全丧失,使得肝脏内非结合胆红素向结合胆红素的转化过程发生障碍,从而引起以非结合胆红素水平升高为主的临床综合征13。有研究表明46,UGT1A1基因变异谱在不同地区和人群间存在着明显差异。云南省位于我国西南边陲,其少数民族种类较多,奎莉越等7发现云南怒江、保山、临沧等边界地区非结合性胆红素血症发病原因与UGT1A1基因
14、c.211G A、c.1456T G、c.1061C T 等位点变异有关。而昆明地区人群中UGT1A1基因变异谱尚未见相关报道。本研究对357 例昆明地区 GS 患儿进行高通量测序与生物信息学分析,探讨本地区人群中UGT1A1基因变异谱,为昆明地区非结合高胆红素血症疾病的诊断、预防及治疗提供参考依据,同时也为该疾病分子机制研究提供基础数据,现报道如下。1资料与方法1.1一般资料选自 2020 年 4 月至 2022 年 12 月昆明市妇幼保健院诊疗的昆明地区出生的 357 例基因型明确的 Gilbert 综合征患儿,其中男性患儿 243 例,女性患儿 114 例,男女比例约为 2.11;患儿年
15、龄133 d,平均年龄为 17.44 d,样本年龄均数标准差为(17.447.61)d;其临床症状有且不限于高胆红素血症、不明原因非结合型高胆红素血症、核黄疸、新生儿病理性黄疸、黄疸反复不退、黄疸消退延迟,皮肤重度黄染、肝功能异常等;共有临床症状均为黄疸类型。本项目通过昆明市妇幼保健院医学伦理委员会审核,伦理审核批号:昆妇幼伦审20203 号,家属均充分知情后,签署知情同意。1.2研究方法1.2.1基因组 DNA 提取采用深圳联合医学科技有限公司提供的磁珠法血斑&血卡基因组 DNA提取试剂盒提取样本 DNA,操作严格按照试剂盒说明书进行。1.2.2目标基因序列捕获及文库构建采用超多重 PCR
16、扩增法,经扩增、纯化、再扩增、再纯化等方法后得到目标序列文库,使用 Thermo QubitFlurometer 3.0 荧 光 定 量 仪 进 行 文 库 定 量、Aglient2100 生物分析仪进行文库长度测定。1.2.3高通量测序采用 Illumina NextSeq 550 测序仪进行高通量测序。1.2.4生物信息分析测序原始数据经碱基识别156昆明医科大学学报第 44 卷分析转化为原始测序序列文件,过滤去除低质量序列后获得有效测序数据,再采用 BWA 软件与人参考基因组作比对,应用GATK 软件、ANNOVAR软件分析变异信息并注释。1.3统计学处理 xs数据采用统计学软件 SPS
17、S20.0 分析处理。其中计量资料数据采用均数标准差()表示;计数资料数据采用频数(n)、率或者构成比(%)表示。2结果2.1昆明地区 357 例 Gilbert 综合征基因变异情况结果在 357 例 Gilbert 综合征患者中,检出UGT1A1基因纯合变异 82 例。其中 c.211G A 纯合变异77 例,占UGT1A1基因纯合变异总数的 93.9%;c.1091C T 纯合变异 3 例,占UGT1A1基因纯合变异总数的 3.7%;c.1198A C 纯合变异 2 例,占UGT1A1基 因 纯 合 变 异 总 数 的 2.4%。检 出UGT1A1基因杂合变异 275 例,其中 c.211
18、G A杂合变异 190 例,占UGT1A1基因杂合变异总数的 69.1%;c.1091C T 杂 合 变 异 为 49 例,占UGT1A1基因杂合变异总数的 17.8%;c.1456T G 杂合变异 15 例,占UGT1A1基因杂合变异总数的 5.5%;c.1198A C 杂合变异 7 例,占UGT1A1基 因 杂 合 变 异 总 数 的 2.5%;c.1352C T、c.596C G 杂合变异各 3 例,各占UGT1A1基因杂合变异总数的 1.1%;c.1423C T 杂合变异 2 例,占UGT1A1基因杂合变异总数的 0.7%;c.1100G A、c.1389G C、c.610A G、c.
19、163C T、c.715C T、c.1021C T 杂合变异各 1 例,各占UGT1A1基因杂合变异总数的 0.4%。Gilbert 综合征基因变异情况,见表 1,Gilbert 综合征基因变异位点测序图,见图 1。3讨论Gilbert 综合征是由 Augustine Gilbert 和 PierreLerebullet 首先报道的一种先天性血清胆红素增高血症,其分子遗传学基础是由于 UGT1A1 酶基因多态性导致8。UGT1A1基因变异导致尿苷二磷表1昆明地区 357 例 Gilbert 综合征基因变异表Tab.1Genevariationof357caseswithGilbertSyndr
20、omeinKunming基因基因型数量(n)发生异常的染色体:碱基位置致病性核苷酸变化氨基酸变化数量(n)占比(%)UGT1A1Hom82Chr2:234669144DFPc.211GAp.Gly71Arg7793.9Chr2:234676872LPc.1091CTp.Pro364Leu33.7Chr2:234676979VUSc.1198ACp.Asn400His22.4Het275Chr2:234669144DFPc.211GAp.Gly71Arg19069.1Chr2:234676872LPc.1091CTp.Pro364Leu4917.8Chr2:234681059PATc.1456T
21、Gp.Tyr486Asp155.5Chr2:234676979VUSc.1198ACp.Asn400His72.5Chr2:234680955VUSc.1352CTp.Pro451Leu31.1Chr2:234669529VUSc.596CGp.Ser199Cys31.1Chr2:234681026VUSc.1423CTp.Arg475Cys20.7Chr2:234676881VUSc.1100GAp.Arg367His10.4Chr2:234680992*VUSc.1389GCp.Glu463Asp10.4Chr2:234669543VUSc.610AGp.Met204Val10.4Chr2
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