颗粒蛋白前体在儿童免疫性血小板减少症中的应用价值.pdf

论著临床研究颗粒蛋白前体在儿童免疫性血小板减少症中的应用价值*石 磊,景春梅,刘 茜,王 偲(重庆医科大学附属儿童医院检验科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室,重庆 4 0 0 0 1 4)摘 要 目的 探讨颗粒蛋白前体(P G R N)在儿童免疫性血小板减少症(I T P)中的应用价 值。方法 选取2 0 2 1年7月至2 0 2 2年1 2月该院收治的儿童I T P患儿6 0例(I T P组)、再生障碍性贫血(AA)患儿4 5例(AA组),以及健康儿童4 5例(健康对照组)作为研究对象,采用血细胞分析仪检测3组研究对象血小板计数及平均血小板体积,采用酶联免疫吸附法测定3组研究对象血清P G R N水平,且比较其血清P G R N水平的差异。采用受试者工作特征曲线分析检测P G R N对I T P、AA的鉴别诊断价值。结果 I T P组和AA组患儿血小板计数均明显低于健康对照组,I T P组患儿P G R N水平明显高于健康对照组及AA组,差异均有统计学意义(P0.0 5)。I T P组患儿经静脉注射免疫球蛋白治疗后P G R N下降。当P G R N临界值为7 1.8 5 n g/m L时鉴别诊断I T P与健康儿童的R O C曲线下面积为0.9 0 3,灵敏度为6 6.7%,特异度为9 7.8%;当P G R N临界值为8 6.4 5 n g/m L时鉴别诊断I T P与AA的R O C曲线下面积为0.8 2 6,灵敏度为5 3.3%,特异度为9 7.8%。结论 I T P组患儿血清P G R N水平升高,且可作为与AA鉴别诊断的一个较好指标。关键词 免疫性血小板减少症;儿童;颗粒蛋白前体;鉴别诊断D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 1.0 1 3中图法分类号:R 5 5 8+.2;R 4 4 6.1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 1-3 6 6 1-0 4文献标识码:AA p p l i c a t i o n v a l u e o f p r o g r a n u l i n i n c h i l d r e n w i t h i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a*SH I L e i,J I NG C h u n m e i,L I U Q i a n,WANG C a i(D e p a r t m e n t o f L a b o r a t o r y,C h i l d r e n s H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y/N a t i o n a l C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r C h i l d H e a l t h a n d D i s e a s e/M i n i s t r y o f E d u c a t i o n K e y L a b o r a t o r y o f C h i l d D e v e l o p m e n t a n d D i s o r d e r s/C h o n g q i n g K e y L a b o r a t o r y o f P e d i a t r i c s,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 4,C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l v a l u e o f g r a n u l e p r o t e i n p r e c u r s o r(P G R N)i n c h i l d r e n w i t h i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a(I T P).M e t h o d s 6 0 c h i l d r e n w i t h I T P(I T P g r o u p),4 5 c h i l d r e n w i t h a p l a s t i c a n e m i a(AA g r o u p)a n d 4 5 h e a l t h y c h i l d r e n(h e a l t h y c o n t r o l g r o u p)a d m i t t e d t o t h e h o s p i t a l f r o m J u l y 2 0 2 1 t o D e c e m b e r 2 0 2 2 w e r e s e l e c t e d a s t h e r e s e a r c h o b j e c t s.T h e b l o o d c e l l a n a l y z e r w a s u s e d t o d e t e c t t h e p l a t e l e t c o u n t a n d a v e r a g e p l a t e l e t v o l u m e o f t h e t h r e e g r o u p s o f s u b j e c t s.T h e s e r u m P G R N T h e s e r u m P G R N l e v e l o f t h e t h r e e g r o u p s o f s u b j e c t s w a s d e t e r m i n e d b y e n z y m e-l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y,a n d t h e d i f f e r e n c e o f s e r-u m P G R N l e v e l w a s c o m p a r e d.R e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c(R O C)c u r v e a n a l y s i s w a s u s e d t o d e t e c t t h e v a l u e o f P G R N i n t h e d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f I T P a n d AA.R e s u l t s C o m p a r e d w i t h t h e h e a l t h y c o n t r o l g r o u p,t h e I T P a n d AA g r o u p s h a d a s i g n i f i c a n t l y l o w e r p l a t e l e t c o u n t a n d a s i g n i f i c a n t l y h i g h e r l e v e l o f P G R N,w i t h s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s(P0.0 5).P G R N d e c r e a s e d i n c h i l d r e n w i t h I T P a f t e r i n t r a v e-n o u s i mm u n o g l o b u l i n(I V I G)t r e a t m e n t.Wh e n t h e c u t-o f f v a l u e o f P G R N w a s 7 1.8 5 n g/m L,t h e a r e a u n d e r t h e R O C c u r v e o f I T P a n d h e a l t h y c h i l d r e n w a s 0.9 0 3,t h e s e n s i t i v i t y w a s 6 6.7%,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s 9 7.8%.Wh e n t h e c u t-o f f v a l u e o f P G R N w a s 8 6.4 5 n g/m L,t h e a r e a u n d e r t h e R O C c u r v e f o r t h e d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f I T P a n d A A w a s 0.8 2 6,t h e s e n s i t i v i t y w a s 5 3.3%,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s 9 7.8%.C o n c l u s i o n T h e s e r-u m l e v e l o f P G R N i s i n c r e a s e d i n c h i l d r e n w i t h I T P g r o u p a n d i t c a n b e u s e d a s a g o o d i n d i c a t o r f o r t h e d i f f e r-e n t i a l d i a g n o s i s w i t h AA.K e y w o r d s I mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a;C h i l d r e n;P r o g r a n u l i n;D i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s1663现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1*基金项目:重庆市科卫联合中医药科研项目(2 0 1 9 Z Y 3 2 0 6)。作者简介:石磊(1 9 9 1-),本科,检验师,主要从事临床检验工作。通信作者,E-m a i l:w a n g c a i h o s p i t a l.c q m u.e d u.c n。免疫性血小板减少症(I T P)是一种儿童常见的出血性疾病,其以外周血血小板减少为主要特点。临床表现为皮肤及黏膜瘀点、瘀斑,脏器出血等,主要发病机制为免疫介导的血小板破坏增多、骨髓巨核细胞成熟障碍导致血小板产生不足1。儿童I T P大多数是一种良性自限性疾病,为排他性诊断,目前,尚无特异性指标可确诊I T P。部分再生障碍性贫血(AA)患儿早期也可仅表现为血小板降低,红系和粒系两系下降不明显或正常,与I T P的外周血血常规检测结果很难鉴别,易被误诊为I T P2。I T P和AA的鉴别诊断主要依靠骨髓穿刺检查,但由于不同部位造血能力不同,穿刺部位及阅片技术等因素均可能影响骨髓检查结果3。此外,骨髓穿刺检查是侵袭性操作,对血小板计数(P l t)明显降低、出血倾向严重者也存在一定风险。I T P与AA的发病机制和治疗均存在明显区别,因此,早期鉴别诊断对及早进行不同的治疗方案具有重要意义。本研究探索一种简便的辅助检查方法,旨在为I T P和AA的有效鉴别诊断提供参考依据。颗粒蛋白前体(P G R N)是一种能在外周血检测的自分泌生长因子,表达于上皮细胞、吞噬细胞、造血细胞、免疫细胞等,是一种重要的免疫调控因子。据文献报道,P G R N参与了多种感染性疾病、肿瘤及自身免疫性疾病的发生、发展4-8。YU等9对大于1 4岁I T P患者的研究结果显示,与健康者及非免疫性血小板减少患者比较,I T P患者血浆P G R N水平显著升高。但目前尚少见关于儿童I T P血清P G R N水平的相关文献报道。因此,推测P G R N可能是儿童I T P的一种有价值的新型生物标志物。本研究检测了儿童I T P血清P G R N水平,探索了P G R N对儿童I T P的诊断,以及与AA的鉴别诊断价值。1 资料与方法1.1 研究对象 选取2 0 2 1年7月至2 0 2 2年1 2月本院收治的初诊儿童I T P患儿 6 0例(I T P组)、AA患儿4 5例(AA组),以及健康儿童4 5例(健康对照组)作为研究对象。I T P诊断标准符合 中国儿童原发性免疫性 血 小 板 减 少 症 诊 断 与 治 疗 改 编 指 南(2 0 2 1版)1 0:(1)至少2次血常规检测P l t减少;(2)脾脏一般无增大;(3)骨髓涂片检查显示巨核细胞总数增多或正常伴有成熟障碍;(4)排除其他继发性血小板减少症。AA诊断标准符合 儿童再生障碍性贫血诊疗规范(2 0 1 9年版)1 1:(1)血常规检查红细胞、粒细胞和血小板减少,校正后的网织红细胞小于1%;(2)骨髓穿刺检查示有核细胞增生程度活跃或减低,骨髓小粒造血细胞减少,非造血细胞比例增高,红系、粒系、巨核系三系明显减少;(3)骨髓活检显示有核细胞增生减低,巨核细胞减少或缺如等;(4)排除先天性和其他获得性骨髓造血衰竭疾病。I T P组和AA组患儿采血检测前均未接受过输血、化疗和刺激造血治疗等。本研究经本院医学研究伦理委 员会审批通 过(2 0 1 9-1 1 4)。1.2 方法1.2.1 标本采集与检测 采集3组研究对象静脉血2 m L于乙二胺四乙酸二钾紫色抗凝管中,室温放置,6 h内采用日本S y s m e x X E-2 1 0 0血细胞分析仪进行血常规检测,记录P l t和平均血小板体积(MP V)。检测试剂及质控品均为原装配套试剂,每天检测前做好室内质控。对P l t减少的标本均采用重新检测和血液涂片瑞氏染色镜检的方式复检。同时,采集3 m L静脉血于促凝管中,3 0 0 0 g离心6 m i n后收集血清,-8 0 保 存。血 清P G R N测 定 使 用H u m a n P r o-g r a n u l i n Q u a n t i k i n e E L I S A k i t(R&D s y s t e m s,M i n-n e a p o l i s,M I,U S A),严格按说明书操作。1.2.2 治疗及随访 对1 0例I T P患儿使用静脉注射免疫球蛋白0.81.0 g/(k gd)12 d后随访检测血清P G R N水平变化。1.3 统计学处理 应用S P S S 2 3.0统计软件进行数据分析,计数资料以率或构成比表示,采用2检验;符合正态分布计量资料以xs表示,采用t检验;不符合正态分布计量资料以M(P2 5,P7 5)表示,采用M a n n-Wh i t n e y U检验。通过受试者工作特征(R O C)曲线分析生物标志物的诊断性能,并确定其最佳临界值,计算R O C曲线下面积(AU C)、灵敏度和特异度。P0.0 5表示差异有统计学意义。2 结 果2.1 3组研究对象一般资料比较 I T P组患儿中男3 9例,女2 1例;中位年龄3 3.5个月;AA组患儿中男2 3例,女2 2例;中位年龄8 9.0个月;健康对照组研究对象中男2 8例,女1 7例;中位年龄4 0.5个月。3组研究对象P l t、MP V及血清P G R N水平比较见表1。I T P患儿测出MP V 5例,AA患者测出MP V 2 0例。表1 3组研究对象P l t、MP V及血清P G R N水平比较组别nP l tM(P2 5,P7 5),1 09 L-1MP V(xs,f L)P G RNM(P2 5,P7 5),n g/m LI T P组6 07.5(4.0,1 3.8)a1 1.5 20.6 4a9 1.0 4(6 6.4 0,1 2 6.3 9)aAA组4 52 3.0(1 5.0,3 1.0)a9.6 90.4 96 1.0 5(4 8.3 6,7 5.2 5)健康对照组4 53 1 3.0(2 7 1.0,3 5 7.0)9.7 00.8 45 9.5 4(4 8.3 3,6 3.2 1)注:与健康对照组比较,aP0.0 5。2.2 3组研究对象P G R N水平比较 I T P组患儿血清P G R N水平9 1.0 4(6 6.4 0,1 2 6.3 9)n g/m L 明显高2663现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1于AA组6 1.0 5(4 8.3 6,7 5.2 5)n g/m L 及健康对照组5 9.5 4(4 8.3 3,6 3.2 1)n g/m L,差异均有统计学意义(P0.0 5)。见图1。注:与I T P组比较,aP0.0 5。图1 3组研究对象P G R N水平比较2.3 I T P患儿治疗前后P G R N水平比较 I T P患儿使用静脉注射免疫球蛋白治疗后血清P G R N水平(9 3.1 92 6.5 1)n g/m L 明显低于治疗前(1 2 2.2 8 4 0.7 0)n g/m L,差异有统计学意义(P0.0 5)。见图2。注:与治疗前比较,aP0.0 5。图2 I T P患儿治疗前后P G R N水平比较2.4 P G R N鉴别健康儿童与I T P、I T P与AA的诊断效能 当P G R N临界值为7 1.8 5 n g/m L时鉴别诊断I T P与健康儿童的A U C为0.9 0 3,灵敏度为6 6.7%,特异度为9 7.8%;当P G R N临界值为8 6.4 5 n g/m L时鉴别诊断I T P与A A的A U C为0.8 2 6,灵敏度为5 3.3%,特异度为9 7.8%。见图3、4。图3 P G R N鉴别儿童I T P与健康儿童的R O C曲线图4 P G R N鉴别儿童I T P与AA的R O C曲线3 讨 论儿童I T P是儿童期发生的一种获得性、免疫性疾病,常表现为皮肤及黏膜瘀点、瘀斑,以外周血血小板减少为主要特点,其发病机制尚未完全明确。骨髓涂片检查表现为巨核细胞总数增多或正常,伴有成熟障碍。目前,I T P主要是进行排除性诊断,结合临床症状和实验室检查结果进行临床确诊。AA是一种骨髓衰竭性疾病,骨髓造血功能低下,主要与自身免疫破坏、造血微环境功能缺陷及造血干细胞内在缺陷等有关。儿童I T P诊断需排除血小板生成减少类疾病所致的血小板减少,如AA、急性白血病等,目前,主要通过骨髓穿刺涂片鉴别。但骨髓穿刺检查为有创性检查,相关指南不建议对具有典型表现的I T P患儿进行骨髓穿刺,需根据病情开展血常规、生化、免疫指标等常规检查1 2。本研究探索一种外周血中的生物标志物帮助提高I T P和AA的鉴别诊断,以最大限度地避免不必要的骨髓穿刺检查。P G R N广泛表达于骨骼肌、上皮细胞、巨噬细胞等多种组织和细胞7,其在肿瘤、炎症及维持和调节正常组织增殖、再生、修复和机体防御反应方面均发挥着重要作用。P G R N具有抑炎和促炎双重作用,与其所在的微环境中炎症介质和炎症部位之间的竞争有关。在调控机制方面P G R N还能促进调节性T淋巴细胞(T r e g)的分化和功能,抑制效应T淋巴细胞的活化及增殖。以往文献报道,P G R N在大于1 4岁的I T P患者血浆中明显升高,通过I T P动物模型证实了P G R N具有促进血小板升高的作用,在I T P中具有保护性调控作用;发现P G R N基因的缺失会导致动物脾脏细胞中T r e g比例下降,提示P G R N可能通过调控T r e g数目参与了I T P的病理生理过程9。儿童与成人I T P由于感染、免疫、环境及基因因素不同,其临床表现、治疗反应也存在差异1 3。本研究结果显示,I T P患儿血清P G R N水平明显高于健康对照组,与成人I T P的研究结果一致9,提示P G R N参与了儿童I T P的发生、发展过程。本研3663现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1究中随访了1 0例I T P患儿接受静脉注射免疫球蛋白治疗后血清P G R N水平明显下降,进一步提示P G R N参与了儿童I T P的发生、发展过程。在今后的研究中将 结 合 患 儿 体 内 其 他 细 胞 因 子 变 化 进 一 步 探 讨P G R N在儿童I T P中发展的机制。本研究进一步探讨了P G R N在儿童I T P的变化和用于鉴别诊断A A的价值。通过R O C曲线分析了P G R N的诊断效能,当P G R N临界值为7 1.8 5 n g/m L时鉴 别 诊 断I T P与 健 康 儿 童 的A U C为0.9 0 3;当P G R N临界值为8 6.4 5 n g/m L时鉴别诊断I T P与A A的A U C为0.8 2 6。I T P发病机制复杂,缺少灵敏且独特的检测标志物。关于 血 小 板 参 数,如M P V、血 小 板 分 布 宽 度(P DW)、大血小板比率(P L C R)、未成熟血小板分数(I P F)等,鉴别I T P与其他疾病已有相关文献报道。N E G A S H等1 4发现,检测MP V、P DW、P L C R等有助于预测血小板减少患者是I T P或低增生性血小板减少,MP V、P L C R用于鉴别I T P与低增生性血小板减少时的AU C分别为0.8 7 6和0.8 1 6。KHAN等1 5研究表明,MP V、P DW、P L C R用于初诊I T P时灵敏度和特异度均较低,不能作为一个较好的筛查工具。因为在临床工作中当血标本P l t较低时血细胞分析仪常无法测出M P V、P DW等参数,这些病例的血小板参数就无法获得。本研究中I T P组和A A组均有部分病例M P V、P DW等参数未能测出。I P F用于鉴别I T P与健康儿童及骨髓衰竭性疾病时也有不同的研究结果,美国一项对儿童的研究表明,I P F能较好地鉴别诊断I T P与骨髓衰竭性疾病,并能识别出血风险增加的患者1 6。巴西学者发现,I P F在健康组和I T P组中也存在明显差异1 7。德国学者用2种血液分析仪测定了I P F用于鉴别I T P与骨髓衰竭性疾病,其中一种仪器具有较好的鉴别能力,另一种仪器则无预测价值。其假设这或许是因为I T P和骨髓衰竭性疾病中存在未成熟血小板重叠的生物现象,现在还不能靠改进的技术方法完全解决1 8。本研究结果表明,血清P G R N水平可作为鉴别I T P与健康儿童、A A的一个可靠指标。本研究也存在一定局限性:(1)本研究为单中心研究,今后期待纳入更多中心的病例进行研究;(2)未对纳入病例进行足够时间的随访,未能明确P G R N水平是否与儿童I T P患儿的预后及病程长短相关,将是下一步研究的方向;(3)本研究只纳入了I T P和AA,在今后的工作中将研究P G R N用于鉴别I T P与遗传性血小板疾病、原发性免疫缺陷1 9及其他容易混淆的引起儿童血小板减少的疾病。总之,儿童I T P患儿血清P G R N水平升高,且P G R N可作为鉴别儿童I T P与健康儿童、AA的一个较好的指标。参考文献1 陈诗杨,罗小娟,付笑迎,等.儿童免疫性血小板减少症淋巴细胞亚群及血小板相关抗体变化的临床意义J.临床检验杂志,2 0 2 2,4 0(7):5 2 9-5 3 1.2S CH I F F E R L I A,HE I R I A,I MB A CH P,e t a l.M i s d i a g n o s e d t h r o m b o c y t o p e n i a i n c h i l d r e n a n d a d o l e s c e n t s:a n a l y s i s o f t h e p e d i a t r i c a n d a d u l t r e g i s t r y o n c h r o n i c I T PJ.B l o o d A d v,2 0 2 1,5(6):1 6 1 7-1 6 2 6.3 陈琳,吴珺,王云帆,等.以免疫性血小板减少症为首诊表现的再生障碍性贫血一例J.海南医学,2 0 2 2,3(1 5):2 0 2 7-2 0 2 9.4 李磊,蒲元林,于新桥.血清淀粉样蛋白A、颗粒蛋白前体水平与小儿重症肺炎炎症反应、预后转归相关性分析J.临床军医杂志,2 0 2 2,5 0(9):9 6 2-9 6 5.5L UO Q,YAN X,TU H,e t a l.P r o g r a n u l i n a g-g r a v a t e s p u l m o n a r y i mm u n o p a t h o l o g y d u r i n g i n f l u e n z a v i r u s i n f e c t i o nJ.T h o r a x,2 0 1 9,7 4(3):3 0 5-3 0 8.6WANG Z,HE Q,Z HANG X,e t a l.I n n a t e a n t i-m i c r o b i a l a n d a n t i-c h e m o t a x i s p r o p e r t i e s o f p r o g r a n u l i n i n a n a c u t e o t i t i s m e d i a m o u s e m o d e lJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 1 8,9:2 9 5 2.7L I U C X,L I J Y,S H I W J,e t a l.P r o g r a n u l i n r e g u l a t e s i n f l a mm a t i o n a n d t u m o rJ.A n t i i n-f l a mm A n t i a l l e r g y A g e n t s M e d C h e m,2 0 2 0,2 9(2):8 8-1 0 2.8YAN Y J,S AM N B,CHE NG M H,e t a l.P r o-g r a n u l i n a s a p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t i n i m-m u n e-m e d i a t e d d i s e a s e sJ.J I n f l a mm R e s,2 0 2 1,1 4:6 5 4 3-6 5 5 6.9YU Y Y,S H I Y Y,Z UO X Y,e t a l.P r o g r a n u l i n f a c i l i t a t e s t h e i n c r e a s e o f p l a t e l e t c o u n t i n i m-m u n e t h r o m b o c y t o p e n i aJ.T h r o m b R e s,2 0 1 8,1 6 4:2 4-3 1.1 0中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南改编工作组.中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南(2 0 2 1版)J.中华儿科杂志,2 0 2 1,5 9(1 0):8 1 0-8 1 9.1 1国家卫生健康委办公厅.儿童再生障碍性贫血诊疗规范(2 0 1 9年版)J.全科医学临床与教育,2 0 1 9,1 7(1 1):9 6 5-9 6 9.1 2吴润晖,刘雅莉,高举,等.中国儿童原发性血小板减少症诊断与治疗改编指南(2 0 2 1版)解读J.中华儿科杂志,2 0 2 1,5 9(1 0):8 2 0-8 2 3.1 3D E S P OTOV I C J M,G R I ME S A B.P e d i a t r i c I T P:I s i t d i f f e r e n t f r o m a d u l t I T P?J.H e-m a t o l o g y Am S o c H e m a t o l E d u c P r o g r a m,2 0 1 8(1):4 0 5-4 1 1.(下转第3 6 6 8页)4663现代医药卫生2 0 2 3年1 1月第3 9卷第2 1期 J M o d M e d H e a l t h,N o v e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 1关系及相互作用机制亟待进一步研究。同时,本研究具有一定的局限性:(1)研究对象来源较局限,研究结果可能有偏差;(2)样本量偏少,还需长期大样本临床研究进一步证实上述结论。参考文献1L I U E,P E R L A.P a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o f a u t o i mm u n e r h e u m a t i c d i s e a s e sJ.C u r r O p i n R h e u m a t o l,2 0 1 9,3 1(3):3 0 7-3 1 5.2WU D,L UO Y,L I T,e t a l.S y s t e m i c c o m p l i c a-t i o n s o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s:F o c u s o n p a t h o-g e n e s i s a n d t r e a t m e n tJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 2,1 3:1 0 5 1 0 8 2.3G L A S S MA N C R,MA T H I H A R A N Y K,J U D E K M,e t a l.S t r u c t u r a l b a s i s f o r I L-1 2 a n d I L-2 3 r e c e p-t o r s h a r i n g r e v e a l s a g a t e w a y f o r s h a p i n g a c t i o n s o n T v e r s u s N K c e l l sJ.C e l l,2 0 2 1,1 8 4(4):9 8 3-9 9 9.4I S S A R A N G G U N N A A Y U T HA Y A B,E V E R T S V,P A V A S A N T P.T h e i mm u n o p a t h o g e n i c a n d i mm u n o m o d u l a t o r y e f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-1 2 i n p e r-i o d o n t a l d i s e a s eJ.E u r J O r a l S c i,2 0 1 8,1 2 6(2):7 5-8 3.5WANG X,WE I Y,X I AO H,e t a l.A n o v e l I L-2 3 p 1 9/E b i 3(I L-3 9)c y t o k i n e m e d i a t e s i n f l a m-m a t i o n i n l u p u s-l i k e m i c eJ.E u r J I mm u n o l,2 0 1 6,4 6(6):1 3 4 3-1 3 5 0.6WU F,GAO J,KANG J,e t a l.B c e l l s i n r h e u-m a t o i d a r t h r i t i s:P a t h o g e n i c m e c h a n i s m s a n d t r e a t m e n t p r o s p e c t sJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 1,1 2:7 5 0 7 5 3.7D I NG J T,HONG F F,YANG S L.R o l e s o f a u t o p h a g y i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i sJ.C l i n E x p R h e u m a t o l,2 0 2 2,4 0(1 1):2 1 7 9-2 1 8 7.8 张亚楠.类风湿因子、C R P及免疫球蛋白检测在类风湿关节炎诊断中的应用J.中国冶金工业医学杂志,2 0 2 2,3 9(6):7 0 2-7 0 3.9NAT A L E M A,M I NN I NG T,A L B A R E D A M C,e t a l.I mm u n e e x h a u s t i o n i n c h r o n i c C h a g a s d i s e a s e:P r o-i n f l a mm a t o r y a n d i mm u n o m o d u l a-t o r y a c t i o n o f I L-2 7 i n v i t r oJ.P L o S N e g l T r o p D i s,2 0 2 1,1 5(6):e 0 0 0 9 4 7 3.1 0 D I NG J T,HONG F F,YANG S L.R o l e s o f a u t o p h a g y i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i sJ.C l i n E x p R h e u m a t o l,2 0 2 2,4 0(1 1):2 1 7 9-2 1 8 7.1 1 WANG X,Z HANG Y,WANG Z,e t a l.A n t i I L 3 9(I L 2 3 p 1 9/E b i 3)p o l y c l o n a l a n t i b o d i e s a m e l-i o r a t e a u t o i mm u n e s y m p t o m s i n l u p u s l i k e m i c eJ.M o l M e d R e p,2 0 1 8,1 7(1):1 6 6 0-1 6 6 6.1 2WANG X,L I U X,Z HANG Y,e t a l.I n t e r l e u k i n(I L)-3 9I L-2 3 p 1 9/E p s t e i n-B a r r v i r u s-i n d u c e d 3(E b i 3)i n d u c e s d i f f e r e n t i a t i o n/e x p a n s i o n o f n e u t r o p h i l s i n l u p u s-p r o n e m i c eJ.C l i n E x p I mm u n o l,2 0 1 6,1 8 6(2):1 4 4-1 5 6.1 3 杨传刚,王冬.免疫细胞参与