抗菌肽作为免疫调节剂治疗细菌感染的潜力.pdf

杨海龙，博士，教授，博士生导师，云南省中青年学术和技术带头人，主要从事免疫调节肽与抗感染研究。以第一或通讯（含共同第一或通讯）作者发表 SCI 收录研究论文 22 篇，包括 eLife、ACSinfectious dieases、Molecular&Cellular Proteomics、Free RadicBiol Med、Biochemical Journal 和 ParasitVectors 等期刊。以第一发明人获授权的国家发明专利 4 项。主持国家自然科学基金 4 项（面上项目3 项，地区基金 1 项），主持云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合重点项目 1 项。2019 年获云南省自然科学一等奖（排名第 4），2010 年获云南省自然科学二等奖（排名第 2）。抗菌肽作为免疫调节剂治疗细菌感染的潜力梁国柱，阮诗媚，何艳梅，杨海龙（昆明医科大学基础医学院，云南 昆明650500）摘要 自1928 年青霉素被用于治疗细菌感染性疾病以来，抗生素拯救了无数患者的生命。然而，随着细菌抗药性的增加，细菌感染性疾病的临床治疗变得愈发困难。抗菌肽因其功能广泛且毒副作用低等特点，被认为是理想的传统抗生素替代品。其中，一些具有免疫调节功能的抗菌肽能够调节机体自身的固有免疫和获得性免疫反应，直接靶向机体免疫系统而非病原微生物，从而避免对病原微生物的选择压力，不易产生耐药性，在抗感染治疗方面具有广阔的应用价值。将从抗菌肽的免疫调节活性、临床治疗中的应用潜力以及局限性等方面进行概述，为新型抗生素的开发利用提供新的视野。关键词细菌感染；抗菌肽；免疫调节中图分类号 R392.11 文献标志码 A 文章编号 2095 610X（2023）10 0189 07Prospects of Antimicrobial Peptides as Immunomodulators inthe Treatment of Bacterial InfectionsLIANG Guozhu，RUAN Shimei，HE Yanmei，YANG Hailong（School of Basic Medicine，Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650500，China）Abstract Since penicillin was used to treat bacterial infectious diseases in 1928，antibiotics have savedcountless patients lives.However，with the increase of bacterial drug resistance，the clinical treatment of bacterialinfectious diseases has become increasingly difficult.Antimicrobial peptides is considered as an ideal substitute fortraditional antibiotics because of its wide range of functions and low toxicity.Among them，some antimicrobialpeptides with immune regulation function can regulate the innate immunity and acquired immune response of thebody，directly target the immune system of the body rather than pathogenic microorganisms，thus avoiding theselection pressure on pathogenic microorganisms，and are not easily resistant to antibiotics.They have broadapplication value in infection treatment.This article reviews the immunomodulatory activity of antimicrobial peptides，收稿日期20230709基金项目国家自然科学基金资助项目（82372259）；云南省科技厅科技计划基金资助项目（202301AY070001-015）作者简介梁国柱（1995），男，山西忻州人，医学硕士，主要从事抗菌肽的结构与功能研究工作。通信作者杨海龙，E-mail：昆明医科大学学报2023，44（10）：189195JournalofKunmingMedicalUniversityDOI:10.12259/j.issn.2095-610X.S20231013CN531221/Rits potential application in clinical treatment，and its limitations，so as to provide a new perspective for thedevelopment and utilization of new antibiotics.Key words Bacterial infection；Antimicrobial peptides；Immune regulation抗菌肽在先天宿主免疫调节的背景下已被研究了 40 多年。初步研究的重点是了解抗菌肽的抗菌机制，确定其对抗菌功能至关重要的共同结构和理化特征1。在过去 10 多年中，人们在阐明抗菌肽如何与宿主固有免疫和适应性免疫系统相互作用方面取得了很大进展2。抗菌肽可以利用宿主自身的免疫系统，抑制潜在的有害炎症反应3。同时许多研究表明，抗菌肽可以通过调节宿主固有免疫和适应性免疫来清除病原体47。抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs），也称为宿主防御肽（host defense peptides，HDPs），是一种通常带正电荷的短肽，存在于多种生命形式中。在一定条件下，大部分阳离子抗菌肽在体外都具有抗菌作用。然而，在宿主体内，许多阳离子抗菌肽的直接抗菌活性往往被一定浓度的肽抑制和/或被生理浓度的单价和二价阳离子、血清和阴离子大分子如糖胺聚糖所拮抗8。因此，阳离子抗菌肽在体内实际上可能并不是通过直接杀死微生物来增强宿主的防御作用，而是通过选择性地增强或调节宿主自身免疫机制，以促进宿主对微生物感染的保护9。AMPs 在体内的抗菌作用也不能完全被忽略，如：AMPs 通常与中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）相关，并有助于其形成。NETs 是中性粒细胞活化后在炎症部位释放的由 DNA 和蛋白质组成的网状结构，其主要功能是捕获和杀死病原体1011。截止到目前，AMPs 已经被报道具有多种免疫调节活性。如首次报道的 AMPs 免疫调节活性与其可以趋化白细胞的能力有关12。自此之后，AMPs 的许多其他免疫调节活性陆续被报道，包括增加趋化因子的表达，调节抗炎细胞因子、促炎 细 胞 因 子、活 性 氧（reactive oxygen species，ROS）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的产生，促进伤口愈合，诱导血管生成，促进白细胞的激活和分化，抗原呈递和适应性免疫的调节等1316。此外，一些 AMPs 还可以通过结合蛋白质分子以及靶向固有免疫受体来发挥免疫调节活性2，17。因此，了解 AMPs 如何通过免疫调节活性来治疗细菌感染，平衡炎症以及促进免疫稳态，对 AMPs 的开发具有重要意义。1抗菌肽的免疫调节活性1.1白细胞的免疫趋化AMPs 调节免疫系统的重要机制之一是对免疫细胞表现出直接的趋化活性，以及通过诱导趋化因子释放来增强免疫细胞的募集18。接下来笔者将对 AMPs 的直接趋化活性，以及间接趋化活性进行概述。1.1.1直接趋化活性来自不同物种的大量AMPs 已被证明可作为固有免疫细胞和适应性免疫细胞的趋化剂19。人 cathelicidin LL-37 被认为是具有多种免疫调节活性的 AMPs。LL-37 可以通 过 甲 酰 肽 受 体 1（recombinant formyl peptidereceptor，FPRL1）吸引中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核细胞，CD4+T 细胞到微生物入侵的部位，从而激活先天性和适应性免疫系统2021。此外，LL-37 还可以通过 G 蛋白偶联受体吸引肥大细胞到细菌感染部位22。然而 LL-37 不会吸引单核细胞来源的未成熟树突状细胞，因为它们在分化过程中下调了 FPRL123。此外，在耐药菌感染的小鼠模型中，合成肽 IDR-1 通过 FPRL1 化学吸引中性粒细胞来起到预防和治疗小鼠耐药菌感染的目的2425。1.1.2间接趋化活性AMPs 可以通过刺激趋化因子和趋化因子受体的表达来发挥间接趋化功能。如：LL37 可以通过调节趋化因子的分泌来发挥其间接趋化活性。LL37 能够单独诱导 CXCL8/IL8的转录，并且可以与 TNF-协同介导 CXCL8/IL8 的表达26，而 CXCL8/IL8 可以刺激中性粒细胞的迁移。LL37 还可以通过诱导 CXCL10/IP10的表达来募集巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞和树突状细胞27。MCP-1/CCL-2 也可以被 LL37 刺激后以剂量依赖的方式分泌，并且 MCP-1 可以吸引单核细胞，T 细胞和树突状细胞到达细菌感染部位25。CCL5 可以被 LL37 上调来增强嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 T 细胞的趋化性28。除此之外，CXCL1/KC、CCL7/MCP-3、CCL4、CCL20/MIP3a的表达都可以被 LL-37 上调29。LL37 还可以通过刺激趋化因子受体来发挥趋化功能，50 g/mL190昆明医科大学学报第 44 卷LL-37 可以上调小鼠巨噬细胞趋化因子受体的表达，如 IL-8 受体、CXCR4、CCR2 和 LFA-130。1.2抗原呈递和适应性免疫的调节除了具有调节固有免疫效应功能外，AMPs还可以作为固有免疫和适应性免疫之间的桥梁，因为其可以将抗原呈递细胞（antigen-presentingcells，APCs）如树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞募集到感染部位。树突状细胞是独特有效的前哨白细胞，可以捕获周围组织中的抗原，然后启动和协调原代 Th 细胞反应31。这一过程对于成功防御非自身有害微生物是至关重要的，并且取决于树突状细胞对抗原捕获和呈递能力32。LL-37可促进循环造血前体细胞和前体树突细胞向树突状细胞分化，并通过与未成熟树状细胞相互作用影响适应性免疫。LL-37 是树突状细胞分化和激活过程的调节剂，可以上调未成熟树状细胞的吞噬能力，调节吞噬受体的表达，上调共刺激分子的表达，促进 Th1 诱导因子的分泌，并增强 Th1反应33。除此之外，LL37 可以通过活化滤泡树突细胞来增强 B 细胞的激活/增殖34。1.3脱颗粒AMPs 可以刺激免疫细胞脱颗粒，然后释放大量促炎和抗菌物质，包括更多 AMPs。LL-37通过 G 蛋白偶联受体诱导肥大细胞持续的钙动员以及大量的脱颗粒3536，这会导致组胺和前列腺素 D2（prostaglandin D2，PGD2）的释放37。PGD2在炎症后期，可以通过调节促炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡来调节炎症38。同时，TLR2 配体可以修饰被 LL-37 激活的肥大细胞，并且肥大细胞的功能由过敏反应转变为固有免疫反应39。这可能暗示了在感染的情况下 LL37 会抑制肥大细胞的过敏反应。1.4活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生的调节一氧化氮（nitric oxide，NO）和 ROS 具有消除入侵病原体的能力，并且在固有免疫中发挥重要作用40。在吞噬细胞内，AMPs 可以增强中性粒细胞的呼吸爆发并增加 ROS 的释放，该过程由黄素酶介导，并通过细胞内 Ca2+浓度的增加来实现41。除此之外，AMPs 能以剂量依赖性的方式中和被内毒素诱导的巨噬细胞中 NO 和 TNF-的释放14。1.5炎症反应的调节如前所述，AMPs 具有激活免疫系统的多种功能，可以将其归类为有助于清除病原体的促炎反应。现在有相当多的证据表明，AMPs 可以改变炎症反应的性质，增强了传统上被认为是促炎的某些活性，同时抑制了微生物的特异性分子对促炎细胞因子的有效诱导4243。AMPs 的主要特征可能是细菌特异性诱导炎症后调节炎症，并有助于过渡到更平衡的炎症反应中44。因此，将它们描述为促炎或抗炎分子，不如将 AMPs 定义为可以促进免疫稳态的分子45。AMPs 还可以抑制内毒素和其他 TLR 激动剂诱导的促炎反应46，如：LL-37 可以通过以下方式抑制 LPS 诱导的人巨噬细胞中的促炎反应：（1）直接与 LPS 相互作用以减 少 其 与 LPS 结 合 蛋 白（lipopolysaccharide bin-dingprotein，LBP），淋巴细胞抗原 96（lymphocyteantigen 96，LY96）或 TLR-4 受体复合物的结合，从而减少下游途径的激活；（2）抑制 LPS 诱导的NF-B 中 p65、p50 的活化，并通过 MyD88 减少 LPS 诱导的 TREM-1 上调47；（3）通过抑制某些促炎基因，包括 NF-B1（P105/P50）和 TNF-诱 导 蛋 白 2（recombinant tumor necrosis factoralpha induced protein 2，TNFIP2），同时上调抗炎细胞因子，例如：IL-10 和 TNF-诱导的蛋白 3（recombinant tumor necrosis factor alpha inducedprotein 3，TNFIP3）来选择性地调节基因转录；（4）激活 MAPK 和 PI3K 途径来影响促炎途径；（5）可能直接或间接影响 TNF-蛋白的翻译，稳定或加工。然而，在特定情况下，LPS 和 LL37 之间的相互作用可以导致细胞激活，如：LL37-LPS复合物在体外被人支气管上皮细胞更有效地识别，随后导致细胞内 TLR4 活化增强和 IL-6 产生增加48；同样，与 LPS 本身相比，人类腺癌结肠上皮细胞系也对 LL37-LPS 复合物的炎症反应增强49。LL37 还可以抑制 IL-32 诱导的炎性单核细胞产生 IL-1、TNF-、IL-650。除巨噬细胞外，LL37 可以降低 LPS 导致的人中性粒细胞51，树突状细胞52和B 淋巴细胞53的促炎细胞因子水平，并且其还可以抑制 LTA 诱导的外周血单个核细胞27和树突状细胞52中促炎细胞因子TNF、IL-6 的释放。综上所述，AMPs 的免疫调节活性，见图 1。2临床治疗的应用和挑战随着细菌对常规抗生素耐药性的增加，以及缺乏针对耐药菌感染的新疗法5455。人们越来越关注利用 AMPs 的免疫调节活性来靶向治疗多重耐药菌。许多具有抗菌和/或免疫调节特性的肽已在临床上研究了对多重耐药菌的疗效。然而，到第 10 期梁国柱，等抗菌肽作为免疫调节剂治疗细菌感染的潜力191目前为止，只有少数 AMPs 衍生的化合物进入了临床，并且大多数临床试验侧重于局部而不是系统应用56。除此之外，AMPs 的临床应用还与很多因素相关，例如给药途径、稳定性、生物利用度、毒性、免疫原性，还与它们昂贵的生产成本有关5758。同时，已有报道显示 AMPs 可以对细菌产生耐药性59。然而，对于具有免疫调节活性的 AMPs，其针对的是免疫系统而不是病原体，所以免疫调节肽可以避免细菌耐药性的问题54。为了使 AMPs 在临床上有更好的应用，有以下几种方法可以克服 AMPs 的蛋白水解敏感性，并改善其稳定性。在化学修饰方面，异构化即用D-氨基酸替换一种或多种 L-氨基酸60；环化即通过引入二硫键或连接 N 和 C 末端来实现61；脂化即将一个或多个脂肪酸链连接到 AMPs 的 N 末端或赖氨酸残基的氨基上62。除此之外，已经开发了多种递送系统或纳米载体，以提高 AMPs 的稳定性和生物利用度，并且可以将其递送到临床关注的特定部位，以可控的方式释放它们63。研究最多的 AMPs 递送系统包括脂质体制剂，聚合物纳米结构，透明质酸纳米凝胶，DNA“笼子”，聚乳酸羟基乙酸共聚物和介孔二氧化硅纳米微球等6468。AMPs 还可以与生物聚合物（例如壳聚糖和透明质酸）结合，这些生物聚合物具有多个用于连接肽的官能团，来增加其生物相容性以及抗菌活性69。3小结抗生素耐药性的增加以及缺乏新的治疗耐药菌感染的方法，这使得耐药菌感染严重威胁着人类的生命健康安全。而抗菌肽是一种独特的分子，有望成为治疗多重耐药菌感染的生物候选者。现在 AMPs 已经被证明在机体免疫调节中起着至关重要的作用，如：固有免疫的激活，抗原呈递和吞噬作用的增强，影响适应性免疫以及强大的抗炎功能。因此，利用 AMPs 的免疫调节活性来治疗耐药菌感染被认为是一种新的抗感染治疗方法。此外，正在开发许多新方法来改善 AMPs 的生物相容性、稳定性以及毒性等。使用这些新方法可以改善 AMPs 的局限性，并考虑到现在有大量可用的肽序列，所以可以合理的预测 AMPs 将成为未来治疗多重耐药病原体感染的有效药物。参考文献 Zasloff M.Antimicrobial peptides of multicellular organ-ismsJ.Nature，2002，415（6870）：389-395.1Hancock R E，Nijnik A，Philpott D J.Modulating im-munity as a therapy for bacterial infectionsJ.Nat RevMicrobiol，2012，10（4）：243-254.2Hamill P，Brown K，Jenssen H，et al.Novel anti-infect-ives:Is host defence the answer?J.Curr Opin Biotechnol，2008，19（6）：628-636.3Blyth G a D，Connors L，Fodor C，et al.The network ofcolonic host defense peptides as an innate immune 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