口服硝苯地平与静脉注射拉贝洛尔治疗妊娠期急性高血压的疗效比较.pdf

论著临床急诊急救中国急救复苏与灾害医学杂志 2023年10月 第 18卷 第10期 Chin J Emerg Resusc Disaster Med,October2023,Vol.18 No.10基金项目：江苏省卫生健康委科研项目（编号：H2019091）通信作者：刘欣，E-mail:口服硝苯地平与静脉注射拉贝洛尔治疗妊娠期急性高血压的疗效比较董大军，刘欣南京同仁医院，江苏南京 211100摘要：目的 比较口服硝苯地平与静脉注射拉贝洛尔治疗妊娠期急性高血压患者的临床疗效。方法 回顾性将2018 年 1 月2020 年 12 月于南京同仁医院妇产科就诊根据纳入标准和排除标准筛选后的 186 名妊娠期急性高血压患者。根据用药差异分为硝苯地平组和拉贝洛尔组两组，硝苯地平组患者通过口服硝苯地平来控制血压，拉贝洛尔组患者通过静脉推注拉贝洛尔来控制血压。收集并比较患者入院时的一般资料、使用硝苯地平或拉贝洛尔治疗后的情况、孕产妇和新生儿结局以及两组患者用药后的疗效评价。结果 通过统计分析，硝苯地平组和拉贝洛尔组具有可比性。硝苯地平组和拉贝洛尔组患者组在使用降压药物治疗后的血压均发生明显下降，但两组间比较差异无统计学意义。硝苯地平组患者达到目标血压时间明显少于拉贝洛尔组患者35（2655）min vs.59（44122）min（P0.05），药物使用次数也明显少于拉贝洛尔组2（13）次 vs.3（24）次（P0.05）。在用药后 24h 内患者排尿量方面硝苯地平组患者 24 h 内排出（2169.58104.47）mL，显著高于拉贝洛尔组患者（1482.01160.23）mL（P0.05）。结论 静脉注射拉贝洛尔和口服硝苯地平都能有效控制妊娠期突发急性高血压。硝苯地平能更快地降低血压，并对尿量有有利的影响。口服硝苯地平只需要较小的剂量就能在短时间内发挥作用，可能是静脉推注拉贝洛尔的理想替代方案。关键词：妊娠高血压；血压控制；口服硝苯地平；静脉注射拉贝洛尔中图分类号：R714.25文献标识码：A文章编号：1673-6966(2022)10-1370-05Comparison of the efficacy of oral nifedipine and intravenous labetalolin the management of acute hypertensive emergencies in pregnancyDONG Dajun,LIU Xin.Nanjing Tongren Hospital,Nanjing Jiangsu 211100,ChinaCorresponding author:LIU Xin,E-mail:Abstract：Objective To compare the efficacy of oral nifedipine with intravenous labetalol in achieving target bloodpressure in patients with severe hypertension in pregnancy.Methods One hundred and eighty-six patients with acutehypertension in pregnancy who attended the obstetrics and gynaecology department of Nanjing Tongren Hospital fromJanuary 2018 to December 2020 were screened according to the inclusion and exclusion criteria.Patients in thenifedipine group were randomly divided equally into two groups,with patients in the nifedipine group receiving oralnifedipine to control blood pressure and patients in the labetalol group receiving intravenous push labetalol to controlblood pressure.General information on patients at admission,after treatment with nifedipine or labetalol,maternal andneonatal outcomes and evaluation of the efficacy of the medication in both groups were collected and compared.Results By statistical analysis,the nifedipine and labetalol groups were comparable.A significant reduction in bloodpressure occurred in both the nifedipine and labetalol groups after treatment with antihypertensive drugs,but there wasno significant difference in the comparison between the two groups.The time to achieve target blood pressure wassignificantly less in the nifedipine group than in the labetalol group35(26-55)min vs.59(44-122)min(P0.05)andthe number of doses was significantly less in the labetalol group2(1-3)doses vs.3(2-4)doses(P0.05).Patients inthe nifedipine group excreted(2 169.58104.47)mL of urine in 24 hours after dosing,which was significantly higherthan that in the labetalol group(1 482.01160.23)mL(P0.05).Conclusion Both intravenous labetalol and oral 1370论著临床急诊急救Chin J Emerg Resusc Disaster Med，October 2023，Vol.18 No.10 2023年10月 第 18卷 第10期 中国急救复苏与灾害医学杂志妊娠期急性高血压是指孕产妇妊娠期间首次出现血压升高，可能伴随蛋白尿和水肿。妊娠期高血压在孕妇中较为常见，且是妊娠期最严重的并发症之一，也是全球孕产妇和胎儿死亡和发病的主要原因之一，会让 3%10%孕产妇的妊娠过程变得复杂。在全世界范围内每年约有 3 万名孕产妇和 50 万名围产儿死于妊娠期高血压疾病1-2，在我国妊娠期高血压的发生率为 4%18%，病死率为 10%16%3。通常当孕产妇出现高血压急症时需要快速药物干预，因为患者有发生心脑血管疾病、严重的高血压并发症如先兆子痫或子痫、心脑血管疾病和 HELLP（溶血、肝酶升高、血小板计数低）综合征4-5的风险，并且也会增加胎儿发生如早产、低出生体重、宫内生长受限等并发症的风险，甚至导致孕产妇和胎儿死亡。治疗高血压急症的目的是避免因血压升高导致的血管损伤（脑病和出血）和充血性心力衰竭，同时又不会导致血压过度降低而严重影响子宫胎盘灌注6。及时治疗以防止孕产妇脑内出血、高血压脑病和其他靶器官损伤，降低孕产妇和胎儿死亡的风险7。治疗妊娠期急性高血压的总体策略是预防母体心脑血管疾病和并发症，同时保护子宫胎盘和胎儿循环，降低药物对胎儿的毒性。临床环境下通常先使用抗高血压药物用来预防和治疗严重的高血压。自 19 世纪70 年代以来，静脉注射肼苯哒嗪一直是首选降压方案，但有研究表明，肼苯哒嗪会使患者发生严重的低血压情况和其他母婴并发症4。因此，目前在所有可用的抗高血压药物中最常用拉贝洛尔和硝苯地平。2018年的一项荟萃分析8汇集了 7 项试验，涉及 480 例患有严重高血压的孕产妇，结果表明口服硝苯地平与静脉注射拉贝洛尔一样有效和安全。但其局限性在于纳入的研究数据较少，并且每项研究的研究对象较少。国际上将妊娠期急性高血压定义为收缩压160 mmHg 和/或舒张压110 mmHg。根据 妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）9，未并发器官功能损伤的孕产妇控制重度高血压的目标血压是收缩压130155 mmHg 和舒张压 80105 mmHg，并发器官功能损伤的孕产妇收缩压 130139 mmHg 和舒张压8089 mmHg，本次研究选择收缩压140 mmHg 或舒张压160 mmHg 和/或舒张压 110 mmHg 的妊娠期急性重度高血压患者达到目标血压的疗效。1 材料、对象和方法1.1研究设计本研究为回顾性、单中心对照研究。1.2研究对象1.2.1病例选择。回顾性将 2018 年 1 月2020 年12 月于南京同仁医院妇产科就诊被诊断为妊娠期急性高血压的 563 名患者，根据纳入标准和排除标准筛选后的 186 名患者入组参与研究。本研究在南京同仁医院伦理委员会的批准下进行。研究过程中研究者分析的患者相关信息均匿名化。1.2.2纳入标准。年龄18 周岁；妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）9中关于妊娠期急性高血压的诊断标准的患者；胎龄超过 24 周的单胎妊娠患者；患者及其家属签署知情同意书。1.2.3排除标准。多胎妊娠患者；在入院前48 h 内使用过硝苯地平或拉贝洛尔或是对硝苯地平或拉贝洛尔过敏的患者；心律失常、心力衰竭和哮喘患者；患有子痫、妊娠合并慢性高血压而非妊娠期急性高血压的患者。1.3分组与研究方法将通过筛选后的 186 名患者根据用药差异分为硝苯地平组和拉贝洛尔组两组各有 93 名患者。根据相关文献4,10两组患者均给予常规硫酸镁治疗，硝苯地平组患者通过口服硝苯地平来控制血压：硝苯地平组患者入院后首次舌下给药硝苯地平 10 mg（规格：10 mg100 片，生产厂家：浙江 万 马 药 业 有 限 公 司，批 准 文 号：国 药 准 字H33020910），5 min 后检测血压，若血压没有得到控制（收缩压140 mmHg 或舒张压90 mmHg）则15 min 后再服用第 2 片，直到达到目标血压（收缩压140 mmHg 或舒张压90 mmHg），最大剂量 50 mg 每日，一旦达到目标血压，患者每小时接受 10 mg 的硝苯地平用以维持。拉贝洛尔组患者入院后首次通过 510 min 内缓慢静脉推注盐酸拉贝洛尔 20 mg 加 10%葡萄糖注射液 20 mL（规格：5 mL 50 mg，生产厂家：江苏迪 赛 诺 制 药 有 限 公 司，批 准 文 号：国 药 准 字H32026123）,5 min 后检测血压，若血压没有得到控制,15 min 后重复一次，直至达到目标血压，最大剂量为每日 200 mg，一旦血压得到控制，患者接受口服拉贝洛尔100 mg 的维持剂量，每 12 h 一次。1.4观察指标与疗效判定收集患者入院时的一般nifedipine were effective in controlling blood pressure.Nifedipine lowered blood pressure more rapidly and had afavourable effect on urine output.Oral nifedipine requires only a smaller dose to be effective in a short period of time andmay be an ideal alternative to intravenous push labetalol.Key words：Hypertension in pregnancy;Blood pressure control;Oral nifedipine;Intravenous labetalol 1371论著临床急诊急救中国急救复苏与灾害医学杂志 2023年10月 第 18卷 第10期 Chin J Emerg Resusc Disaster Med,October2023,Vol.18 No.10资料（年龄、胎龄、体质量指数、孕产次数、入院时收缩压、舒张压、平均动脉压），两组患者分别使用硝苯地平或拉贝洛尔治疗后的情况（治疗后收缩压、舒张压、平均动脉压、达到目标血压的时间、所用药物剂量和用药后 24 h 内患者排尿量），孕产妇和新生儿结局（妊娠方式、孕产妇不良反应、新生儿体重和新生儿不良结局），以及两组患者用药后的疗效评价11：两组患者若在开始治疗后 2 h（120 min）内达到治疗目标血压（140/90 mmHg），则认为治疗有效；反之在开始治疗后超过 2 h（120 min）达到治疗目标血压，则认为无效。1.5统计学方法所有数据均采用 SPSS 25.0 版进行录入和分析。符合正态分布的连续变量使用均值标准差（x-s）表示，并通过独立样本 t 检验进行，非正态分布的变量使用中位数和 25、75 百分位表示，并使用Mann-Whitney U 检验。结果变量用例数和百分比表示，采用卡方检验。P0.05）。2.2两组患者使用降压药物治疗后的情况比较表2 为硝苯地平组和拉贝洛尔组患者使用降压药物治疗后的情况。硝苯地平组和拉贝洛尔组患者组在使用降压药物治疗后的血压均发生明显下降，硝苯地平组的收缩压为（129.827.07）mmHg、舒张压为（88.3511.37）mmHg；拉贝洛尔组患者的收缩压为（131.416.38）mmHg、舒张压为（87.9112.01）mmHg，但两组间比较差异无统计学意义（P0.05）。硝苯地平组和拉贝洛尔组患者组在达到目标血压时间、达到目标血压所用药物次数以及用药后 24 h 内患者排尿量方面相比差异显著，有统计学意义（P0.05）。在产妇不良反应方面，除头痛发生情况方面，硝苯地平组和拉贝洛尔组患者在恶心、四肢乏力、低血压方面差异均无统计学意义（P0.05）。硝苯地平组有 51.61%患者出现头痛情况，而拉贝洛尔组患者中仅有 21.51%的患者出现头痛的情况（P0.05）。表 1 两组患者入院时一般资料的比较x-s,n(%)指标年龄(岁)胎龄(周)体质量指数(kg/m2)孕产次数次，n(%)123入院时收缩压(mmHg)入院时舒张压(mmHg)入院时平均动脉压(mmHg)硝苯地平组（n=93）29.225.6334.632.9334.154.5849（52.69）29（31.18）15（16.13）170.2611.14114.4310.69133.088.14拉贝洛尔组（n=93）29.674.7934.963.1533.964.9751（54.84）23（24.73）19（20.43）167.1210.97114.3310.58131.907.82P值0.5560.4560.7830.5760.0540.9510.318表 2 两组患者使用降压药物后血压情况、降压时间和用药次数以及排尿情况的比较x-s,M(P25,P75)注：与硝苯地平组比较，*P0.05指标治疗后收缩压（mmHg）治疗后舒张压（mmHg）治疗后平均动脉压（mmHg）达到目标血压时间（min）达到目标血压所用药物次数（次）用药后24h内患者排尿量（mL）硝苯地平组（n=93)129.827.0788.3511.37102.208.2335（2655）2（13）2 169.58104.47拉贝洛尔组（n=93)131.416.3887.9112.01102.448.3459（44122）*3（24）*1 482.01160.23*P值0.1090.7970.8460.010.010.01表 3 两组患者孕产妇妊娠情况以及新生儿结局比较指标妊娠方式n(%)剖腹产阴道分娩产妇不良反应n(%)恶心头痛四肢乏力低血压新生儿体重（x-s，g）新生儿不良结局n(%)早产胎盘早剥新生儿窒息硝苯地平组（n=93)28（30.11）65（69.89）12（12.90）28（51.61）7（7.53）1（1.08）2 879.47604.714（6.30）1（1.08）7（7.53）拉贝洛尔组（n=93)30（32.26）63（67.74）23（24.73）20（21.51）10（10.75）1（1.08）2 925.18419.946（6.45）2（2.15）9（9.68）P值0.8470.0600.2410.6121.0000.5500.7471.0000.795x-s max 1372论著临床急诊急救Chin J Emerg Resusc Disaster Med，October 2023，Vol.18 No.10 2023年10月 第 18卷 第10期 中国急救复苏与灾害医学杂志3 讨 论高血压仍然是妊娠期最常见的内科疾病之一。已有的研究提出了各种妊娠高血压病因学理论，常见的病理生理变化是血管收缩剂血栓素 A2 和血管扩张剂前列环素之间的失衡，导致血管痉挛和血管内皮损伤，进而造成血管活性物质的释放，使患者血管内容量减少、血管外容量增加，影响胎盘功能发育不全，并产生严重并发症12。降压药可以延长妊娠期，从而增加胎龄和胎儿的存活率。急性重度高血压与全身动脉血管收缩有关，子宫胎盘流量减少。应用降压药可以使子宫血管阻力降低，缓解血管收缩，从而改善子宫胎盘流量。由于肼苯哒嗪会产生较为严重的不良反应使得临床上更多的使用拉贝洛尔或硝苯地平来控制妊娠期高血压急症患者的血压。已有研究发现硝苯地平具有起效快、作用持续时间长和口服给药的优点并且会选择性地增加肾血流量，从而具有利尿作用。而静脉注射拉贝洛尔是一种速效降压药，能够降低脑灌注压，从而降低子痫的发生率，对母亲和胎儿几乎无不良影响4。在本研究中发现硝苯地平和拉贝洛尔对治疗妊娠期高血压急症都很有效，硝苯地平组患者中有 79名（84.95%）患者在用药 2 h 内达到了目标血压，拉贝洛尔组患者中有 69 名（74.19%）患者两组相比无显著差异，这与以前的研究结果相一致6,13-15。硝苯地平组的患者与拉贝洛尔组的患者相比达到目标血压的速度明显更快，剂量更少。Vermillion 等16的研究表明，硝苯地平组和拉贝洛尔组达到目标血压的平均时间分别为 25、43.6 min。我们的研究中硝苯地平组和拉贝洛尔组的时间分别为 35（2655）min 和 59（44122）min，两组相比有显著差异。但 Raheem 等17的研究显示，硝苯地平和拉贝洛尔的疗效相同，硝苯地平和拉贝洛尔组达到目标血压所需的中位时间分别为30 min 和 45 min（P=0.59）。这可能由于他们研究的目标血压为150/100 mmHg 且入组人数与我们的不同。Shridhran 等18的荟萃分析表明控制血压所需的药物剂量数间接反映了达到理想血压所需的时间。我们的研究表明，硝苯地平组与拉贝洛尔组相比用较少的剂量就达到了治疗目标血压2（13）次 vs.3（24）次。Dhali 等19在其研究中说到硝苯地平具有快速起效、口服生物利用度和较长的作用时间，因此只需要较小的剂量就能在短时间内发挥作用。此外，硝苯地平 90%以上在肝脏中代谢，在尿液中排泄，而且不良反应较小、不会减少子宫胎盘血流20。因此，口服硝苯地平可以作为静脉注射拉贝洛尔的替代品用于降低妊娠期高血压急症的血压，并且硝苯地平易于口服，成本低。由静脉血容量耗尽造成的尿量的减少在妊娠期高血压患者中很常见，多项研究表明，硝苯地平组患者与拉贝洛尔组患者相比尿量明显增加16,21-22。在本次研究中，用药后 24 h 内患者排尿量方面硝苯地平组患者 24 h内排出（2 169.58104.47）mL，显著高于拉贝洛尔组患者（1 482.01160.23）mL。尿量的增加在首次用药后至少 24 h 内持续存在。本次研究硝苯地平组的患者在服用 12 次硝苯地平后就达到了目标血压，患者体内硝苯地平的浓度较小，不足以评估利尿作用。在本次研究中，患者使用硝苯地平或拉贝洛尔未发现对产妇或胎儿健康有明显的不良影响。但孕产妇会出现轻微，如恶心、头痛和疲劳的不良反应。Shekhar 等20所做的荟萃分析结果显示，使用硝苯地平后对孕产妇不良反应较少。硝苯地平与拉贝洛尔相比没有明显的子宫胎盘血流减少，也没有明显的胎儿心率异常现象16,23。本研究中，硝苯地平组与拉贝洛尔组生物所有患者都对降压药有反应，在降压治疗后也没有出现心脑血管意外、子痫或流产和死亡的病例。产妇和围生期结果没有明显差异，表明硝苯地平也许能够成为拉贝洛尔的理想的替代品。综上所述，静脉注射拉贝洛尔和口服硝苯地平都能有效控制血压。硝苯地平能更快地降低血压，并对排尿量有有利的影响。两种药物均未发现明显的母体和胎儿不良反应。口服硝苯地平只需要较小的剂量就能在短时间内发挥作用，可能是静脉推注注：N.S.no significance，两组间比较差异无统计学意义?050100?N.S.?%?总体有效率（%）硝苯地平拉贝洛尔无效有效100500图 1 两组患者使用降压药物后有效情况比较 1373论著临床急诊急救中国急救复苏与灾害医学杂志 2023年10月 第 18卷 第10期 Chin J Emerg Resusc Disaster Med,October2023,Vol.18 No.10拉贝洛尔的理想替代方案。参考文献1Von Dadelszen P,Magee LA.Preventing deaths due to thehypertensive disorders of pregnancyJ.Best practice&researchClinical obstetrics&gynaecology,2016,36(1):83-102.2侯雅莉,杜会英,谢垒,等.可溶性ST2、NT-proBNP在妊娠期高血压疾病检测的临床意义J.中国急救复苏与灾害医学杂志,2020,15(1):87-90.3刘军华.妊娠期高血压疾病6800例妊娠结局分析J.首都食品与医药,2021,28(21):53-55.4Sathya LB,Dasari P.Oral nifedipine versus intravenous labetalol inhypertensive urgencies and emergencies of pregnancy:a randomizedclinical trialJ.Obstetric Medicine,2012,5(4):171-175.5郭楠楠,王珂,高艳玲,等.NEM康复路径在妊娠高血压合并急性左心衰竭产妇剖宫产术后的应用J.中国急救复苏与灾害医学杂志,2023,18(2):153-156.6Vigil-de Gracia P,Lasso M,Ruiz E,et al.Severe hypertension inpregnancy:hydralazine or labetalol:a randomized clinical trialJ.European Journal of Obstetrics&Gynecology and ReproductiveBiology,2006,128(1-2):157-162.7Sibai BM,Stella CL.Diagnosis and management of atypicalpreeclampsia-eclampsiaJ.AmericanJournalofObstetricsandGynecology,2009,200(5):481.e1-e7.8李琳,黄桦,柳汝明,等.口服硝苯地平与静脉注射拉贝洛尔治疗妊娠期高血压急症有效性及安全性比较的系统评价J.中国医院用药评价与分析,2018,18(2):160-164.9中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组.妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)J.中华妇产科杂志,2015,50(10):721-728.10 裴艳霞,张晓艳,李建才,等.硝苯地平和拉贝洛尔治疗重度妊娠期高血压疾病的临床效果对比观察J.临床合理用药杂志,2015,(22):91-92.11 Ujala S,Masood A,Mushtaq L.Comparison of efficacy of oralnifedipine versus intravenous labetalol in the acute management ofhypertensive urgency of pregnancyJ.RADS Journal of Pharmacyand Pharmaceutical Sciences,2021,9(3):160-168.12 Granger JP,Alexander BT,Llinas MT,et al.Pathophysiology ofhypertension during preeclampsia linking placental ischemia withendothelial dysfunctionJ.Hypertension,2001,38(3):718-722.13 Kumari A,Rohatgi R,Singh A,et al.Comparative study ofintravenoushydralazineandlabetalolinseverehypertensivedisorders of pregnancyJ.International Journal of Reproduction,Contraception,Obstetrics and Gynecology,2020,9(2):675-682.14 于艳玲.硝苯地平与拉贝洛尔治疗高龄孕妇妊娠期高血压的疗效对比J.临床医药文献电子杂志,2020,7(29):162,177.15 郭建峰.硝苯地平与拉贝洛尔治疗高龄孕妇妊娠期高血压的疗效对比J.井冈山大学学报（自然科学版）,2018,39(6):96-98.16 Vermillion ST,Scardo JA,Newman RB,et al.A randomized,double-blindtrialoforalnifedipineandintravenouslabetalolinhypertensive emergencies of pregnancyJ.American Journal ofObstetrics and Gynecology,1999,181(4):858-861.17 Raheem I,Saaid R,Omar S,et al.Oral nifedipine versus intravenouslabetalol for acute blood pressure control in hypertensive emergenciesof pregnancy:a randomised trialJ.BJOG:An International Journal ofObstetrics&Gynaecology,2012,119(1):78-85.18 Sridharan K,Sequeira RP.Drugs for treating severe hypertension inpregnancy:a network metaanalysis and trial sequential analysis ofrandomizedclinicaltrialsJ.BritishJournalofClinicalPharmacology,2018,84(9):1906-1916.19 Dhali B,Bhattacharya S,Ganguly RP,et al.A randomized trial ofintravenous labetalol&oral nifedipine in severe pregnancy inducedhypertensionJ.InternationalJournalofReproduction,Contraception,Obstetrics and Gynecology,2012,1(1):42-47.20 Shekhar S,Gupta N,Kirubakaran R,et al.Oral nifedipine versusintravenous labetalol for severe hypertension during pregnancy:asystematic review and meta-analysisJ.BJOG:An InternationalJournal of Obstetrics&Gynaecology,2016,123(1):40-47.21 Zulfeen M,Tatapudi R,Sowjanya R.IV labetalol and oral nifedipinein acute control of severe hypertension in pregnancyA randomizedcontrolled trialJ.European Journal of Obstetrics&Gynecology andReproductive Biology,2019,236(1):46-52.22 Thalamati S,Bandaru S,Bhumireddy D.Assessment of safety andefficacy of oral nifedipine and intravenous labetalol in managementof increased blood pressure in severe preeclampsiaJ.Int J ReprodContracept Obstet Gynecol,2018,7(1):2645-2649.23 Ganzevoort W,Rep A,Bonsel GJ,et al.A randomised controlled trialcomparing two temporising management strategies,one with and onewithout plasma volume expansion,for severe and early onset pre eclampsiaJ.BJOG:An International Journal of Obstetrics&Gynaecology,2005,112(10):1358-1368.收稿日期：2023-05-19修回日期：2023-07-25 1374