抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎伴认知损伤患者的脑功能低频振幅及局部一致性的变化.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第20期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.20抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎伴认知损伤患者的脑功能低频振幅及局部一致性的变化黄东莹 吕彩条 李柘坤 龙启佳 郑金瓯广西医科大学第一附属医院神经内科（南宁 530021）【摘要】目的应用静息态功能磁共振（rs-fMRI）探究抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎伴认知损伤（ANMDARE-CI）患者脑功能低频振幅（ALFF）及局部一致性（ReHo）的改变。方法纳入33例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（ANMDARE）患者及18例对照受试者（Control组）实施rs-fMRI扫描、北京版蒙特利尔认知评估（MoCA-B）及神经心理量表。根据MoCA-B量表评估划分为认知损伤组（ANMDARE-CI组，n=17）及认知未损伤组（ANMDARE-CN组，n=16），采用ReHo及ALFF分析ANMDARE-CI组、ANMDARE-CN组及Control组3组间脑活动差异。采用SPM12进行单因素方差分析，提取差异脑区的ReHo和ALFF值进行独立样本 t 检验及 ANMDARE 患者临床资料和量表相关分析。结果相较 ANMDARE-CN 组和 Control 组，ANMDARE-CI 组双侧小脑 ALFF 下降，右侧额上回、左侧中央前回 ALFF 升高（P 0.01）；相较 Control 组，ANMDARE-CI组和ANMDARE-CN组双侧丘脑ALFF下降及右侧小脑前叶ReHo升高；ANMDARE-CN组左前扣带回ReHo值显著低于ANMDARE-CI组和Control组（P 0.01）。右侧额上回ALFF值升高与MoCA-B执行能力评分呈负相关（r=-0.586，P=0.013）。左侧中央前回ALFF 升高与MoCA-B定向评分呈负相关（r=-0.668，P=0.003），与汉密尔顿焦虑评分（HAMA）呈正相关（r=0.665，P=0.004）。未发现ReHo与临床资料相关。结论ANMDARECI的脑功能异常可能与小脑自发性活动变化有关。【关键词】抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎；认知损伤；磁共振成像；低频振幅；局部一致性【中图分类号】R512.3Changes in brain function using regional homogeneity and amplitude of lowfrequency fluctuation methods in patients with antiNmethylDaspartate receptor encephalitis with cognitive impairment HUANG Dongying，LV Caitiao，LI Zhekun，LONG Qijia，ZHENG Jinou.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，ChinaCorrespondence：ZHENG Jinou Email： 【Abstract】Objective To use restingstate functional magnetic resonance imaging（rsfMRI）to study amplitude of lowfrequency fluctuation（ALFF）and regional homogeneity（ReHo）changes in brain function in patients with antiNmethylDaspartate receptor encephalitis with cognitive impairment（ANMDARECI）.Methods A total of 33 patients with antiNmethylDaspartate receptor encephalitis（ANMDARE）and 18 healthy volunteers（Controls）underwent rsfMRI，the Beijing version of the Montreal Cognitive Assessment（MoCAB）and neuropsychological scales.The cognitively impaired（ANMDARECI，n=17）and the cognitively normal（ANMDARECN，n=16）were divided according to the assessment of the MoCAB scale.Differences in brain activity between the ANMDARECI，ANMDARECN and control were analysed using ReHo and ALFF.Oneway ANOVA was performed using SPM12，ReHo and ALFF values for differential brain regions were extracted for independent samples ttests for twoway comparisons and correlation analysis between clinical data and ANMDARE scales.Results Compared with ANMDARECN and Control，in ANMDARECI，ALFFs of bilateral cerebellar were reduced，and the right superior frontal gyrus and left central anterior gyrus ALFF were increased（P 0.01）.Compared to Controls，in ANMDARECI and ANMDARECN，ALFFs of bilateral thalamus and ReHo of the right anterior cerebellar lobe were decreased（P 0.01）.ReHo of Left Anterior Cingulate in ANMDARECN was significantly lower than ANMDARECI and Controls（P 0.016）.Conclusions Abnormal brain function in ANMDARE_CI may be associated with altered spontaneous cerebellar activity.【Key words】antiNmethylDaspartate receptor encephalitis；cognitive impairment；functional magnetic resonance imaging；amplitude of lowfrequency fluctuation；regional homogeneity抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（ANMDARE）是以精神行为异常、癫痫发作、近事记忆受损以及自主神经功能障碍为主要临床表现的自身免疫性疾病。ANMDARE 严重临床表现与正常颅脑MRI相悖以及良好预后与遗留认知障碍相矛盾的生理病理机制仍是目前研究趋势1-2。但目前国内基于功能磁共振（rs-fMRI）探索 ANMDARE 患者仅限于患者组与对照组3-4，对该疾病是否伴有认知损伤的影像学分析却未见报道。故本研究将探索ANMDARE 伴认知损伤（ANMDARE-CI）患者是否存在特异脑功能活动。1资料与方法1.1研究对象根据 ANMDARE 诊断标准5于2018年5月至2021年12月纳入了33例患者（通过MoCA-B 认知评估量表结果 6 划分为 17 例 ANM-DARE-CI 组 和 16 例 ANMDARE 认 知 未 损 伤 组（ANMDARE-CN组），同时招募18例没有任何神经或精神疾病的 Control 组。所有受试者均进行了量表的评估，即使用北京版蒙特利尔认知评估量表（MoCA-B）评估认知功能、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估焦虑情况以及汉密尔顿抑郁量表（HAMD24）评估抑郁程度。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批准文号：2015-KY-国基-064），获得所有参与者知情同意。1.2磁共振成像采集采用飞利浦 Achieva3.0T MRI扫描仪进行扫描。2018年5月至2018年12月的 15 名患者采用的技术采集序列为：重复时间（TR）=2 000 ms，回波时间（TE）=30 ms，体素大小=3.44 3.44 6 mm3，视野=220 220 mm2，翻转角=90，31 个切片，切片厚度=5 mm，切片间隙=1 mm，扫描时间=360 s。2019年1月至2021年12月的18例患者及18例Control组静息状态功能成像序列为：重复时间（TR）=2 000 ms，回波时间（TE）=30 ms，体素大小=3.44 3.55 3.50 mm3，视野=220 220 mm2，翻转角=90，41 个切片，切片厚度=3.5 mm，切片间隙=1 mm，扫描时间=450 s。1.3预处理使用MATLAB R2018b运行的DPABI软件（http：/rfmri.org/dpabi）进行所有rs-fMRI数据的预处理与指标计算。即数据格式转换；去除前10个时间点的图像；时间层校正；头动校正；空间标准化；去线性漂移；回归协变量。1.4ALFF 计算基于预处理的结果，采用半宽高为6 mm 的各向同性的高斯核对图像进行空间平滑并计算每个体素的ALFF值，在此基础上进行0.01 0.08 Hz 滤波处理，最后归一化获取标准ALFF图（zALFFMap）进行单因素方差分析。1.5ReHo 计算基于预处理的结果，在 0.01 0.08 Hz 进行滤波处理并计算 ReHo 值，然后进行空间平滑。即评估每个体素与其相邻 26 个体素的时间序列的相似性，获取全脑ReHo图像，然后将 ReHo 值进行 z-分数标准（zsReHo）进行单因素方差分析。1.6成对比较基于方差分析的结果，以各个差异脑区的峰值坐标为中心定球形 ROI（半径=5 mm）。使用 SPSS 将 ROI 的 smReHo 及 mALFF 进行成对两样本t检验。1.7统计学方法采用SPSS23.0软件分析一般人口学资料。平均值标准偏差表示数据结果。年龄、教育年限、MoCA-B、MoCA-B子评分、HAMA 和 HAMD24 分数的组间差异采用单因素方差分析，病程比较采用两独立样本t检验，卡方检验分析性别差异。提取个体异常指标值，用于临床量表的相关分析。统计学标准P 0.05，多重比较（Bonferroni）矫正后统计学标准P 0.05）。ANMDARE-CI 与 ANMDARE-CN 两组病程差异无统计学意义（P 0.05）。3组之间的教育年限、MoCA、HAMA和HAMD24差异有统计学意义（P 0.05）。见表1。2.23组ReHo及ALFF方差分析结果在双侧小脑、双侧丘脑、右侧额上回、左侧中央前回及左前扣带回发现显着组间效应（GRF矫正，单侧，体素水平P 0.005，簇水平P 0.016）。未发现 ReHo 值与临床资料及量表相关。表1ANMDARE-CI、ANMDARE-CN和Controls的人口统计学、神经心理量表数据统计分析Tab.1Statistical analysis of demographic and neuropsychological scale data for ANMDARE-CI，ANMDARE-CN and Controlsx s项目年龄（岁）性别（男/女，例）教育年限（年）MoCA总分HAMA评分HAMD24评分执行流畅性定向计算抽象延迟回忆视知觉命名注意病程（年）Control组（n=18）30.8 9.97/1113.9 4.128.4 2.00.9 1.61.1 1.70.9 0.31.7 0.65.9 0.22.9 0.22.8 0.44.2 1.03.0 0.23.9 0.32.8 0.5-ANMDARE-CN组（n=16）23.6 5.95/1112.6 2.927.9 1.33.1 3.65.1 6.4a0.9 0.31.6 0.65.8 0.43.0 0.02.7 0.73.4 1.22.9 0.34.0 0.03.0 0.01.3 1.2ANMDARE-CI组（n=17）29.5 11.58/99.9 3.9a*21.6 4.6*4.5 2.9*5.5 4.8*0.5 0.5*0.7 0.5*5.2 1.42.2 1.1*1.18 1.1*2.3 1.2*2.3 0.8*3.6 0.52.8 0.71.9 1.3P值0.0770.6490.009 0.0010.0010.0020.021 0.0010.078 0.001 0.0010.0010.0010.0060.5540.188注：P值表示单因素方差分析和Bonferroni的事后检验，性别比较除外；性别比较采用2检验。与Control组比较，*P 0.05；与ANMDARE-CN组比较，P 0.05表2ANMDARE-CI、ANMDARE-CN和Controls组间存在ALFF差异的脑区Tab.2Brain regions with ALFF differences between ANMDARE-CI，ANMDARE-CN and ControlsAAL脑区ALFF 左侧小脑后叶 右侧小脑前叶 左侧丘脑 右侧丘脑 右侧额上回 左侧中央前回ReHo 左侧小脑前叶 右侧小脑前叶 左前扣带回体素数目27250788617464399564MNI坐标X918-12153-21-3333-6Y-48-45-15-156-15-45-3330Z-33-21006669-24-27-3F值*4.280 63.408 34.238 24.322 54.112 14.524 83.563 64.166 33.847 5ANMDARE-CI vs.ANMDARE-CN（t）-2.976-3.064-0.814-0.2435.1603.259-2.311-0.7594.224ANMDARE-CI vs.Controls（t）-8.135-4.675-3.451-4.3765.2974.2022.4615.8080.491ANMDARE-CN vs.Controls（t）-1.830-0.019-2.986-3.932-0.6501.3554.4546.500-4.008注：MNI坐标为蒙特利尔坐标。*为单因素方差分析；GRF校正，体素P 0.005，团块P 0.05。为Bonferroni（即P除以 3）事后分析进行校正后P 0.012605实用医学杂志 2023年第39卷第20期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.203讨论本研究进一步根据认知量表结果（以MoCA-B总分 26 分为分组界值）将 ANMDARE 患者分成认知损伤组和认知未损伤组进行深入分析该疾病可逆性损伤与遗留认知障碍潜在的差异。研究结果观察到，伴或不伴认知障碍组的脑功能变化区域与既往的研究结果有重叠7-8。3组被试分析中，仅在ANMDARE-CI双侧小脑、右侧额上回和左侧中央前回存在ALFF异常，且与执行能力、定向功能（MoCA-B 子评分）以及 HAMA 相关。提示ANMDARE-CI 可能存在特异性脑区自发性活动异常。近几十年里，小脑认知功能方面的关注度逐渐上升9，小脑调节运动与协调认知功能的小脑结构无交叉，认知损伤是小脑后叶所致10。在三组被试研究分析中，发现ANMDARE-CI存在特异左侧小脑后叶ALFF值降低，且与MoCA-B执行功能有正相关趋势（r=0.551，P=0.022），这可能提示小脑功能损伤。当敲除小脑颗粒细胞Grin1（一种编码NMDAR的强制性Grin1亚基的基因）后，诱导小鼠体内学习和记忆的兴奋传递时长增加和下降11。故ANMDARE患者执行功能损伤可能与其破坏小脑颗粒细胞致神经活动强度下降有关。研究只发现左侧小脑后叶ALFF异常的原因可能是：第一，小脑协调功能存在“偏侧性”，左后小脑半球更侧重空间注意力功能的控制12。第二，在随访 5 例经治疗的ANMDARE患者第6个月的认知功能发现语言流畅性明显改善13，而右侧小脑控制语言流畅性功能方面更为密切14。综合本研究纳入被试的病程时长（平均1.3年），故未发现右侧小脑后叶异常ALFF。研究还发现右侧小脑前叶 ALFF 下降仅出现于 ANMDARE-CI，其与认知功能及情感缺陷无相关。有个案病例报告，以共济失调为首发症状的ANMDARE 患者 MRI 存在小脑前叶异常信号，治疗 1 个月后小脑前叶异常信号基本完全消失15。另外，ANMDARE-CI可能意味病情更为严重16，故ANMDARE-CI 右侧小脑特 ALFF 下降可能提示其AB4.523.392.261.130.000.000.000.000.004.173.122.081.040.000.000.000.000.00注：A、B分别表示 ANMDARE-CI、ANMDARE-CN和Controls三组zALFFMap、zmReHo基于spm12单因素分析结果图1ANMDARE-CI、ANMDARE-CN和Controls组间存在ALFF差异Fig.1Presence of ALFF differences between ANMDARE-CI，ANMDARE-CN and Control右侧额上回左侧中央前回左侧中央前回r=-0.586，P=0.013r=-0.668，P=0.003r=0.665，P=0.004r=-0.586，P=0.0130.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5ALFF0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5ALFF0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5ALFF1.51.00.50.0MoCA执行功能评分86420MoCA定向评分151050HAMA评分图2ANMDARE-CI与MoCA执行、定向和HAMA量表显著相关Fig.2ANMDARE-CI significantly correlates with MoCA execution，orientation and HAMA scales2606实用医学杂志 2023年第39卷第20期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.20更容易出现共济失调。但值得严格考虑的是，纳入被试的治疗方案、抗体滴度和疾病发展等方面的异质性所致结果出现偶然性，这需要多的研究进行更进一步论证。本研究观察到特异性右侧额上回、左侧中央前回 ALFF 升高，与 MoCA-B 执行功能、定向和HAMA相关。研究发现额-小脑之间连接与认知控制有关9，17。故右侧额上回 ALFF升高可能提示执行功能损伤的代偿。中央前回主管对侧半身的运动，ALFF升高的左侧中央前回可能提示与该疾病严重阶段的运动障碍有关。另外，与认知功能及神经心理相关，体现复杂认知过程需要大脑多区域联合参与18。本研究还发现，伴或不伴认知损伤的ANMDA-RE患者双侧丘脑ALFF下降。丘脑参与许多认知相关的大脑网络19，则其自主神经活动强度减弱明显时可能提示认知存在损伤。此外，ANMDARE-CN存在左侧扣带前回神经功能活动一致性下降。前扣带皮层参与情绪行为调节20，其功能异常提示ANMDARE-CN可能存在情绪调节能力下降。作为一项探索性研究，本研究样本收集始发时间早，病例更新止于 2022 年之前；样本量偏小以及量表针对性不够高，对病程也未进行分组研究；相关行为的结果无法解释因果，可进一步进行因果研究；另外，结构、功能与认知之间关系尚待探讨。今后研究可扩大样本量，进一步探求该疾病结构与功能的基线，动态观察疾病损伤的机制。综上所述，采用 ReHo 结合 ALFF 方法为探索ANMDARE-CI的脑功能提出了初步见解。上述研究发现ANMDARE-CI左侧小脑后叶脑功能活动异常，且与额叶有功能联系，这些异常变化影响情感与认知。ANMDARE-CI 有小脑功能障碍，也有大脑功能代偿。这为ANMDARE遗留长期认知损伤的脑功能变化提供更深一步见解。【Author contributions】HUANG Dongying collected the data，analysed the data and wrote the paper；LV Caijiao collected the data；LI Zhekun and LONG Qijia collated the data and revised the paper；ZHENG Jin ou supervised the research，revised the paper and provided financial support.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 GILLON S，CHAN M，CHEN J，et al.MR Imaging Findings in a Large Population of Autoimmune Encephalitis J.AJNR Am J Neuroradiol，2023，44（7）：799-806.2 刘若雪，韩晓晨，林鑫，等.重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者临床特点及预后分析 J.中国神经免疫学和神经病学杂志，2023，30（1）：19-24.3 刘俊航.基于扩散张量成像评估抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者脑结构网络改变的研究 D.重庆：重庆医科大学，2023.4 龙启佳，吕宗夏，史珂，等.抗-N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者海马体的体素形态学及功能连接分析 J.实用医学杂志，2021，37（18）：2366-2370.5 GRAUS F，TITULAER M J，BALU R，et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis J.Lancet Neurol，2016，15（4）：391-404.6 CHEN K L，XU Y，CHU A Q，et al.Validation of the Chinese Version of Montreal Cognitive Assessment Basic for 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