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实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18空腹血糖水平对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者疾病转归的影响王海斌1 李晖1 陈晓蕾2 刘娜2 李全美2 邹玉1 李春梅1甘井泉1 吴长会1 陈华仙1 刘向1 龚明11云南大学附属医院（云南省第二人民医院、云南省眼科医院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民医院内分泌科（昆明 650000）【摘要】目的探索空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者疾病转归的影响。方法抽取曾于云南省某三级甲等医院感染性疾病科住院的109例HBV相关ACLF患者的临床资料进行回顾性分析，根据不同FPG 水平、凝血酶原国际标准化比率（prothrombin international normalized ratio，PT-INR）分组后，运用单因素ANOVA检验、2检验、Spearman相关分析及二分类logistic回归分析FPG水平对HBV相关ACLF患者疾病转归的影响。结果低FPG组HBV相关ACLF并发症（HE、低钠血症、SBP）的发生率及患者病死率高于正常FPG、高FPG组（P 0.05）；中-晚期组低FPG的发生率及患者病死率均高于前-早期组（P 0.05）；Child-Pugh 评分、MELD 评分与 PT-INR 间存在明显的正相关性（P 0.001）；二分类 logistic 回归分析低FPG、正常 FPG 是 HBV 相关 ACLF 患者疾病进展的独立危险因素（P 0.05，OR=0.174，95%CI：0.066 0.461）。结论低FPG增加了HBV相关ACLF患者疾病进展恶化的风险，而高FPG有可能起到了保护肝脏功能的作用。【关键词】乙型肝炎病毒；慢加急性肝衰竭；空腹血糖；危险因素；保护性【中图分类号】R575.3；R587.1Effect of fasting plasma glucose level on the prognosis of disease in patients with HBVrelated acuteonchronic liver failure WANG Haibin*，LI Hui，CHEN Xiaolei，LIU Na，LI Quanmei，ZOU Yu，LI Chunmei，GAN Jingquan，WU Changhui，CHEN Huaxian，LIU Xiang，GONG Ming.*Department of Infectious Diseases，the Affiliated Hospital of YunNan University（the Second Peoples Hospital of YunNan Province），Kunming 650000，China Corresponding author：LI Hui Email：【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of fasting blood glucose（FPG）on the prognosis of disease in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure.MethodsThe clinical data of 109 HBV-related ACLF patients admitted to the Department of Infectious Diseases of a tertiary a hospital in Yunnan Province were retrospectively analyzed，and grouped according to different FPG levels and prothrombin international standardized ratio（PT-INR）of prothrombin.ANOVA test，Chi-square test，Spearman correlation analysis and binary logistic regression were used to analyze the effect of FPG level on the prognosis of disease of HBV-related ACLF patients.ResultsThe incidence and mortality of HBV-related ACLF complications（HE，hyponatremia，SBP）in low FPG group were higher than those in normal FPG and high FPG group（P 0.05）.The incidence of low FPG and mortality of patients in middle-late stage group were higher than those in pre-early stage group（P 0.05）.Child-Pugh score，MELD score and INR were positively correlated（P 0.001）.Binary Logistic regression analysis showed that low FPG and normal FPG were independent risk factors for disease progression in HBV-related ACLF patients（OR=0.174，95%CI：0.066 0.461，P 0.05）.ConclusionLow FPG increases the risk of worsening disease progression in patients with HBV-related ACLF，while high FPG may play a role in protecting liver function.【Key words】hepatitis B virus；acute-on-chronic liver failure；fasting plasma glucose；risk factors；protection临 床 研 究doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.18.015基金项目：昆明市卫生科技人才“百工程”项目 编号：2020-SW（省）-09通信作者：李晖 E-mail：2373实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的严重临床综合征，可合并包括肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）、腹水、电解质紊乱、自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）等严重并发症，以及肝外器官功能衰竭1。在我国，引起ACLF的主要病因是乙型肝炎病毒（HBV），其次是药物及肝毒性物质，人群多以青壮年男性为主，每年约有 12 万的ACLF患者死亡1-2。发生ACLF后，因严重的肝脏功能损害，导致肝细胞对胰岛素的灭活水平明显下降及肝糖原分解减少，加之肝脏合成、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，极易频发低血糖。有文献3 报道，ACLF患者血糖水平不仅可评估肝脏损害程度，亦可作为判断病情进展及预后的指标。目前，ACLF患者并发低血糖的相关性研究多为对患者短期预后的评估，而本研究旨在从不同FPG 水平进行描述，采用二分类 logistic 回归分析方法，探讨不同空腹血糖（FPG）水平对HBV 相关ACLF患者疾病转归的影响。1资料与方法1.1研究对象抽取2017年7月至2023年4月于云南大学附属医院感染性疾病科住院的 109 例HBV 相关 ACLF 患者为研究对象（男 81 例，女 28例），根据不同 FPG 水平分将其为低 FPG 组（n=29）、正常FPG组（n=59）及高FPG组（n=21），另根据PT-INR将其分为前-早期组（n=71）及中-晚期组（n=8）。ACLF的诊治符合 肝衰竭诊治指南（2018 年版）1。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的诊治符合 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）4。SBP的诊治符合 抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）。排除标准：（1）年龄 18周岁者；（2）合并其他病毒性肝炎和（或）人类免疫缺陷病毒感染者；（3）酒精性肝病患者（参照2018年版 酒精性肝病防治指南）；（4）自身免疫性肝病患者（参照 2011 年版 自身免疫性肝病诊断和治疗指南5）；（5）药物性肝损伤患者（参照2021 APASL 共识指南：药物性肝损伤）；（6）肝硬化6及遗传代谢性肝病患者；（7）合并妊娠、恶性肿瘤和（或）急/慢性肾脏疾病患者；（8）合并已明确糖尿病（diabetes mellitus，DM）、高血压病和（或）心血管系统疾病者；（9）合并典型 DM 症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体质量下降）者。1.2实施方法1.2.1ACLF 的分期标准参照 肝衰竭诊治指南（2018年版）1，本研究根据ACLF临床表现的严重程度分为前期、早期、中期、晚期，分期标准如下：（1）前期：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）大幅升高，黄疸进行性加深 85.5 mol/L 血清总胆红素（total bilirubin，TBil）171 mol/L 或每日上升 17.1 mol/L；有出血倾向，40%凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）50%（或 INR 1.5）。（2）早期：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；ALT和/或AST继续大幅升高，黄疸进行性加深（血清总胆红素 171 mol/L或每日上升 17.1 mol/L）；有出血倾向，30%PTA 40%（或1.5 INR 1.9）；无并发症及其他肝外器官衰竭。（3）中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT 和/或 AST 快速下降，TBil 持续上升，出血表现明显（出血点或瘀斑），20%PTA 30%（或 1.9 INR 2.6），伴有 1 项并发症和/或1 个肝外器官功能衰竭。（4）晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA 20%（或INR 2.6），并出现2个以上并发症和/或2个以上肝外器官功能衰竭。1.2.2FPG 的诊断标准参照 中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）7，FPG 正常范围为 3.9 6.1 mmol/L，将低血糖定义为FPG 3.9 mmol/L，高血糖范围为6.1 mmol/L FPG 7.0 mmol/L。1.2.3研究资料（1）基本情况：年龄（岁）、性别（男/女）、住院时间（d）、临床结局（好转/恶化/死亡）；（2）FPG监测：指空腹状态下（至少8 h内没有进食热量）于清晨时采集血液标本的检验结果；（3）实验室检查结果：TBil、ALT、白蛋白（albumin，ALB）、前白蛋白（proalbumin，PAB）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）、血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、PT-INR；（4）并发症（HE、低钠血症、SBP）及发生率（%）；（5）影像学检查结果：经高年资操作者行腹部B超检测腹水量。1.2.4肝功能分级评估1.2.4.1ChildPugh 评分标准该标准最早由Child于1964年提出，后经由Pugh改良，当前广泛应用于肝脏储备功能、手术风险及预后的评估。该评分表包括 HE、腹水、TBil、ALB 及 PT 5 个指标，每个指标根据临床实际情况分3个水平，逐水平计1/2/3分，总分为5个指标各自所得评分之和，最低5分，最高15分。根据总分分值可将患者肝功能分为 A（Child-Pugh 评分 5-6 分）、B（Child-Pugh评分7-9分）、C（Child-Pugh评分10-15分）2374实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.183个等级，Child-Pugh评分为A、B、C级患者1年内发生肝病相关病死率分别为 43.8%。1.3统计学方法采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量数据分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test和P-P图进行判断，符合正态分布的变量表示为均数标准差，多组间比较采用单因素方差分析，率的比较采用检验；多因素二分类logistic 回归分析采用Enter法得出危险因素及OR值；P 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1不同FPG水平及不同分期的一般情况比较低 FPG 组 HBV 相关 ACLF 并发症（HE、低钠血症、SBP）的发生率及患者死亡率高于正常FPG、高FPG组（P 0.05），见表1。中-晚期组低FPG的发生率及患者死亡率均高于前-早期组（P 0.05），见表2。2.2不同研究因素与PT-INR相关性分析研究因素ALB、PAB、CHE与PT-INR间存在明显的负相关性（P 0.05），而TBil、Child-Pugh评分、MELD评分与PT-INR间存在明显的正相关性（P 0.001），见表3。2.3基线实验室检查结果、相关评分及住院时间比 较 低 FPG 组 TBil、PAB、CHE、Scr、PT-INR、Child-Pugh评分、MELD评分、住院时间与正常FPG和/或高 FPG 组间差异有统计学意义（P 0.05），见表4。2.4二分类logistic回归分析对性别、年龄、PT-INR、不同FPG水平等研究因素进行赋值，见表5。以 PT-INR 1.90 进行分层描述疾病进展12。以赋值为“0”的低FPG组为参照类。采用Enter法分析低 FPG、正常 FPG 是 HBV 相关 ACLF 患者疾病进展的独立危险因素（OR=0.174，95%CI：0.066 0.461，P 0.05），见表6。3讨论近年来，越来越多的研究结论13-14显示，ACLF患者极易并发低血糖的发生。本研究中，低血糖发生率为 26.61%（29/109），与上述研究相仿。有研究15-16分析，ACLF 患者并发低血糖时的生存率仅为41.7%，而血糖正常的ACLF患者生存率为71.7%，两者间有显著差异性。食物中的糖是血糖的主要来源，而肝糖原分表1不同FPG水平相关指标比较Tab.1Comparison of correlation indexes of different FPG levels in patients with HBV-related ACLF例（%）研究因素性别 男 女年龄 40岁 40岁PT-INR 1.9 1.9病死率HE低钠血症 SBP 腹水低FPG组（n=29）21（72.4）8（27.6）6（20.7）23（79.3）11（37.9）18（62.1）5（17.2）17（58.6）20（69.0）23（79.3）20（69.0）正常FPG组（n=59）40（67.8）19（32.2）8（13.6）51（86.4）46（78.0）13（22.0）1（1.7）11（18.6）22（37.3）20（33.9）25（42.4）高FPG组（n=21）20（95.2）1（4.8）5（23.8）16（76.2）14（66.7）7（33.3）1（4.8）7（33.3）10（47.6）12（57.1）14（66.7）2值6.1841.42213.7507.93914.2727.82116.5057.184P值0.0450.4910.0010.0190.0010.020 0.0010.0282375实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18解却是FPG的直接来源17。ACLF患者因其严重的消化道症状，致使葡萄糖的肠内摄入不足，加之脂类、蛋白质、糖类三大物质代谢紊乱，以及肝糖原耗竭和（或）糖异生障碍，最终导致了低血糖的发生，尤其是低FPG的出现18。低血糖可引起脑血流量改变，出现脑细胞代谢障碍（易误诊为 HE19），诱发全身反调节应激反应（counter-regulatory stress response）20，从而使去甲肾上腺素、肾上腺素、胰高血糖素、生长激素和皮质醇血浓度升高，有可能进一步反应性加重了肝脏细胞的缺血缺氧以及对炎症因子耐受性的下降，致使肝损伤进一步进展恶化。ACLF患者的肝功能严重障碍，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能均降低，胰岛素水平的增高导致支链氨基酸进入肌肉组织增多，使其血中含量减少，氨基酸比例的失衡促进了 HE 的发生，而胰高血糖素的增多相较于胰岛素则更加显著，其可促进糖原分解、糖异生作用及加强脂肪酸表2不同分期相关指标比较Tab.2Comparison of correlation indexes in patients with HBV-related ACLF at different stages例（%）研究因素性别 男 女年龄 40岁 40岁病死率FPG水平 低FPG 正常FPG 高FPG前-早期组（PT-INR 1.9）（n=71）53（74.6）18（25.4）11（15.5）60（84.5）1（1.4）11（15.5）46（64.8）14（19.7）中-晚期组（PT-INR 1.9）（n=38）28（73.7）10（26.3）8（21.1）30（78.9）6（15.8）18（47.4）13（34.2）7（18.4）2值0.0120.5326.29313.750P值0.9130.4660.0120.001表3不同研究因素与PT-INR相关性分析Tab.3Correlation analysis between research factors and PT-INR研究因素年龄住院时间TBilALTALBPABCHEScrChild-Pugh评分MELD评分R值-0.1360.1680.3900.104-0.274-0.373-0.241-0.0080.5870.550P值0.1590.081 0.0010.2810.004 0.0010.0110.932 0.001 0.001表4基线实验室检查结果、相关评分及住院时间比较Tab.4Comparison of baseline laboratory test results，correlation scores and length of stayx s研究因素TBil（mol/L）ALT（U/L）ALB（g/L）PAB（mg/L）CHE（U/L）Scr（mol/L）PT（s）PT-INRChild-Pugh评分（分）MELD评分（分）住院时间（d）低FPG组（n=29）190.39 131.86264.45 874.5126.01 4.8762.66 18.662 215.41 908.8493.41 67.0423.80 4.992.08 0.4412.34 1.8412.97 2.6819.69 10.03正常FPG组（n=59）112.29 97.91178.49 412.8128.95 5.0385.37 36.153 157.20 1 458.5163.40 19.8619.69 2.531.72 0.2210.00 2.049.92 2.0714.53 5.26高FPG组（n=21）105.52 75.62298.67 488.6027.63 3.9759.24 30.122 720.29 1 645.9063.19 14.9021.50 1.531.88 0.1310.96 2.1610.66 1.2814.33 3.92F值6.2510.4213.6728.1434.6266.65815.78815.75617.11820.0276.500P值0.0030.6570.0290.0010.0120.002 0.001 0.001 0.001 0.0010.0022376实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18氧化，为肝细胞的修复及再生提供一定的能量基础，早年既有随机对照研究21发现不同比值的胰岛素/胰高血糖素联合治疗大鼠急性肝衰竭是有效的，故而高FPG的出现有可能反映了ACLF患者体内出现了保护因素，有待进一步探索研究。此外，肝脏是大多数凝血因子的合成场所，凝血酶原便是其中一种重要的凝血因子，肝细胞损伤程度与PT密切相关22。而PT-INR是从PT和测定试剂的国际敏感指数（international sensitivity index，ISI）推算而来，使不同实验室和不同试剂测定的PT更具有可比性。本研究中，反映肝脏储备功能、疾病预后的CP评分及判定终末期肝病疾病严重程度、病死率的MELD评分均与PT-INR存在明显的正相关性（R=0.587，P 0.001；R=0.550，P 0.001）。美国重症医学会2020年版ACLF管理指南23指出，积极预防低血糖的发生可显著改善ACLF患者的预后。亦有研究24报道，无论血糖高低均会增加重症肝炎患者的死亡率。但在本研究中，高FPG 组的死亡率、并发症（HE、低钠血症、SBP）发生率、TBil、Scr、基线 PT-INR、Child-Pugh 评分、MELD 评分及和住院时间均显著低于低 FPG 组（P 0.05），反映出高FPG水平可能对肝细胞存在一定的保护作用，临床中可尝试增加进餐频率适度上调控 FPG 水平25以可能地促进肝功能的恢复。由此而推，FPG的监测并及时干预在ACLF患者治疗中的重要性。本研究中，低FPG、正常FPG为HBV相关ACLF患者疾病进展的独立危险因素，并未发现高 FPG亦为其危险因素（OR=0.311，95%CI：0.094 1.034，P=0.057），与国内相关研究13结果不同，高FPG水平可能对于HBV相关ACLF患者肝功能存在保护性有一定临床参考价值以辅助临床救治。【Author contributions】WANG Haibin designed the study，conducted the statistical analysis and wrote the article.LI Hui and CHEN Xiaolei performed the experiments.LIU Na and LI Quanmei participated in the method design.ZOU Yu guided the experiments.LI Chunmei，GAN Jingquan，WU Changhui，CHEN Huaxian，LIU Xiang and GONG Ming were responsible for experimental data collection.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2018年版）J.中华传染病杂志，2019，37（1）：1-9.2 SHANG D B，XIANG X G.Advances in the pathogenesis and treatment of acute-on-chronic liver failureJ.J Clin Hepatol，2021，37（4）：765-769.3 CHOUDHARY N S，SARAF N，SAIGAL S，et al.Letter to the Editor：Incidence and Mortality of Acute on Chronic Liver Failure Using Two Definitions in Patients With Compensated CirrhosisJ.Hepatology，2019，70（6）：2235-2236.4 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2019 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40岁PT-INR 1.9 1.9FPG水平 低FPG 正常FPG 高FPG赋值0101010122377实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18医科大学，2020.11CHEN Y T，KE R S，CAI Q C，et al.Advances in the application of model for end-stage liver disease and MELD-Na scores in liver transplantation J.Chin Arch Gen Surg Electron Ed，2019，13（6）：488-491.12曾雨雨，甘达凯，谢能文，等.国际标准化比值不同分层的慢加急性肝衰竭患者行人工肝治疗的预后及不良反应观察 J.临床肝胆病杂志，2022，38（10）：2308-2312.13胡晗，胡欣欣，林世德.糖尿病与HBV感染相关慢加急性肝衰竭患者短期不良预后有关 J.临床肝胆病杂志，2022，38（2）：432.14何娜，江淑贤，郑子梅，等.慢加急性肝衰竭患者低血糖发生现状及危险因素分析 J.中华护理杂志，2022，57（7）：846-852.15WU F P，LI Y P，YANG Y，et al.Blood glucose and total cholesterol in the prognosis of patients with liver failureJ.J Pract Hepatol，2018，21（3）：413-416.16胡欣欣.HBV相关慢加急性肝衰竭患者血糖变化及其危险因素分析 D.遵义：遵义医学院，2018.17查锡良.生物化学与分子生物学 M.第9版.北京：人民卫生出版社，2018.18KANG W J，WU J，WU J S，et al.Effect and mechanism of silent information regulator 6 on gluconeogenesis in acute-on-chronic liver failureJ.Chin J Hepatobiliary 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