抗磷脂抗体综合征相关血栓病理机制的研究进展.pdf
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1、叶中国血管外科杂志渊电子版冤曳圆园23 年 9 月第 15 卷第 3 期 悦澡蚤灶 允 灾葬泽糟 杂怎则早 渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟 灾藻则泽蚤燥灶冤袁September 圆园23袁灾燥造援15袁 晕燥援3窑窑窑 综述 窑抗磷脂抗体综合征相关血栓病理机制的研究进展王新阳袁杨涛渊山西医科大学第三医院 山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院血管外科袁山西 太原 030032冤DOI:10.3969/j.issn.1674-7429.2023.03.019通讯作者院杨涛袁电子邮箱院抗磷脂抗体综合征渊antiphospholipid syndrome袁APS冤是一种以持续存在抗磷脂抗体渊antip
2、hospho鄄lipid antibody袁APA冤为特征尧以动静脉血栓形成和病理妊娠为主要临床表现的自身免疫性疾病咱1暂遥 血栓是 APS 最重要的病理特征袁但 APA 诱导血栓形成的机制众多袁尚无明确的病理机制遥目前认为袁这是一种血栓炎症性疾病袁特点是磷脂结合蛋白和附着在细胞膜受体尧线粒体尧氧化脂蛋白和补体成分上的抗原与相关抗体结合袁细胞被激活导致凝血和补体级联反应被触发袁 最终发生血栓或病理妊娠遥据统计袁APS 的年发病率为渊25冤/10 万袁患病率为渊4050冤/10 万袁 患者 10 年死亡率约为 10%咱2暂遥 因此袁加强对 APS 相关血栓的认识至关重要袁本文对其病理机制进行综述
3、如下遥1磷脂结合蛋白引起血栓磷脂结合蛋白作为自身抗原袁可与抗磷脂抗体结合形成复合物引发凝血级联反应袁从而导致血栓或病理妊娠遥1.1茁2-糖蛋白玉渊茁2-glycoprotein玉袁茁2-GP玉冤构象改变茁2-GP玉是大小为 48 kDa 的血浆蛋白袁由 326 个氨基酸残基组成袁具有 D玉尧D域尧D芋尧D郁和 D吁5 个结构域遥 茁2-GP玉以两种不同的构象存在袁在血液中 D玉与 D吁相互作用袁在等离子体中形成一个环状闭合结构袁D玉表面的抗原表位被隐藏遥当带正电荷的赖氨酸簇 D吁与带负电荷的磷脂结合后袁其结构拓展为鱼钩样袁暴露出 D玉的隐藏表位咱3暂袁从而诱导针对 D玉的自身抗体生成遥研究表明
4、袁Lys39 和 Arg43 的 D玉表位抗体具有狼疮抗凝剂渊lupus anticoagulant袁LAC冤活性咱4暂遥 在APS 患者中袁APA 通过其 N 端 D玉结合血清 茁2-GPI 发挥致病作用袁而细菌表达的重组 D玉可抑制APS 患者血清中 IgG 的生物学作用袁这可能是治疗APS 患者的新靶点遥1.2膜联蛋白膜联蛋白是由 Ca2+介导的四个可重复结构域与磷脂结合的蛋白质遥血栓的一种机制是膜联蛋白域通过介导纤溶酶原和组织型纤溶酶原激活剂渊tissue plasminogen activator袁t-PA冤在细胞膜上的组装袁 增强组织纤溶蛋白的溶解遥 而在APS 患者中袁茁2-GP
5、玉与内皮细胞表面的膜联蛋白域结合形成 茁2-GP玉-膜联蛋白复合物袁刺激机体产生抗 茁2-GP玉抗体遥 当抗 茁2-GP玉抗体交联茁2-GP玉并结合到膜联蛋白域时袁 内皮细胞被激活并释放组织因子咱5暂遥 血栓另一种可能机制则是APA 导致膜联蛋白吁失去正常的生理功能遥 带正电荷的膜联蛋白吁分子可结合在带负电荷磷脂酰丝氨酸的表面袁形成一层保护膜防止凝血因子与磷脂的结合遥 体外实验表明袁APA 会破坏这层保护膜袁暴露促凝的磷脂酰丝氨酸袁从而导致血栓形成咱6暂遥1.3心磷脂/波形蛋白心磷脂是含有四种不饱和脂肪酸的阴离子磷脂袁 是抗心磷脂抗体渊anticardi鄄olipin antibody袁ACA
6、冤的常见靶点袁主要位于心脏线粒体内膜上袁可与其他带负电荷的磷脂发生交叉反应形成复合物袁作用于细胞线粒体内膜从而导致血栓形成咱7暂遥 波形蛋白是一种与心磷脂有较强亲和力的磷脂结合蛋白遥 抗波形蛋白-ACA 诱导 IL-1受体相关激酶 p38 MAPK 的磷酸化袁 导致核因子渊nuclear factor袁NF冤-资B 的产生遥 NF-资B 是一种转录因子复合物袁 可进入细胞核内刺激组织因子尧选择素 E 和诱导型一氧化氮合酶的表达咱8暂袁这可能是血栓形成的一种机制遥2抗原抗体复合物对各类细胞的激活导致血栓2.1内皮细胞内皮细胞会释放多种抑制血栓形成的因子袁但其活性会被 APA 损害遥 内皮细胞可释
7、放多种抑制血栓形成的因子袁如通过内皮细胞表达的内皮细胞蛋白 C 受体 渊endothelial protein Creceptor袁EPCR冤与磷脂酰胆碱渊phosphatidylcholine袁PC冤结合后激活蛋白质 C 起抗凝作用遥然而袁APS 患者279叶中国血管外科杂志渊电子版冤曳圆园23 年 9 月第 15 卷第 3 期 悦澡蚤灶 允 灾葬泽糟 杂怎则早 渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟 灾藻则泽蚤燥灶冤袁September 圆园23袁灾燥造援15袁 晕燥援3窑窑中的 PC 被内吞体溶菌双磷脂酸渊lysobisphosphatidicacid袁LBPA冤取代形成 EPCR-LBPA咱9暂遥 这
8、不仅会干扰蛋白 C 抗凝途径袁还会刺激 TLR7/8 产生 1 型干扰素炎症细胞因子袁 促使 B 细胞激活和 APA 生成尧组织炎症以及血小板激活咱10暂遥 此外袁当 APA 和茁2-GP玉复合物在内皮细胞膜上与 茁2-GP玉的载脂蛋白 E2 受体 渊apolipoprotein E receptor 2袁apoER2冤结合时袁可抑制内皮型一氧化氮合酶使内皮细胞-白细胞黏附增强咱11,12暂遥 APA 同时可抑制磷脂酶 A2活性袁降低膜磷脂生成花生四烯酸含量袁从而减少内皮细胞产生的血小板抑制剂前列环素生成咱13暂遥这些途径使内皮细胞生理功能被破坏袁从而导致血栓形成遥2.2血小板除恶性 APS
9、患者外袁APS 患者偶发血小板减少症咱14暂遥 APA 与血小板抗原结合可增强二磷酸腺苷诱导的血小板活化和聚集遥 研究表明袁LAC 可诱导血栓素 A2 的形成袁 增加尿中血栓素B2 的排泄袁增强内皮细胞与血小板的结合能力咱15暂遥APA 可通过上调蛋白二硫异构酶尧 降低血小板丝氨酸蛋白酶抑制剂 B1 水平袁促进血栓前中性粒细胞捕获网的产生袁从而增加内皮细胞上的血小板沉积和大血小板的形成咱16暂遥 HO 等咱17暂等认为袁茁2-GP玉与抗 茁2-GP玉抗体结合形成的复合物与多个血小板蛋白相互作用遥茁2-GP玉与血小板因子郁形成的复合物与抗 茁2-GP玉抗体结合袁 可诱导血小板p38MAPK 磷酸
10、化和血栓素 B2 的产生袁从而刺激血小板异常活化咱18暂遥 抗 茁2-GP玉/茁2-GP玉复合物与血小板膜受体 apoER2 结合袁可增加血小板对胶原蛋白的黏附曰与血小板 GP玉b琢 受体结合袁则可增强血小板活化遥 目前研究认为袁血小板激活后的产物正反馈于血小板袁并与内皮细胞相互作用导致血栓形成遥 这些研究将血小板激活放在 APS 致病的关键位置袁这是目前 APS 患者单抗治疗的理论依据遥2.3巨噬细胞APS 患者的多种抗体可降低对氧磷酶渊一种延缓低密度脂蛋白氧化酶冤的活性袁使巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取增强袁从而加速动脉粥样硬化斑块的形成咱19暂遥 研究表明袁女性患者中对氧磷酶活性与颈动
11、脉内膜-中膜厚度和脉搏波速呈负相关咱20暂遥 一项病例研究报道袁自身免疫性疾病渊系统性红斑狼疮冤的患者有针对氧化低密度脂蛋白的免疫球蛋白 G 抗体袁抗体水平与 ACA 水平相关袁 但抗体水平与动脉血栓并无显著相关性曰不过袁APS 使巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取增强袁从而使动脉粥样硬化加速形成的特征已基本得到证实咱21暂遥2.4中性粒细胞ACA 可靶向作用于线粒体膜合酶咱22暂遥 来自 APS 患者的中性粒细胞改变了线粒体膜电位和氧化应激袁使过氧化物产生增加袁抗氧化酶活性和细胞内谷胱甘肽降低咱23暂遥 线粒体应激释放出短的 DNA 片段到细胞质中袁 诱导玉型干扰素的产生并且使血小板玉型干扰素
12、调节蛋白的表达增加咱24,25暂袁此外袁内皮祖细胞和循环血管生成细胞可增加干扰素-琢 的表达袁促进细胞凋亡袁阻碍血管修复遥2.5滋养细胞EPCR 抗体已在 APS 女性患者中被发现袁是胎儿死亡的独立危险因素遥 动物模型表明袁滋养层细胞的 EPCR 表达可能是通过增强蛋白C 活化来抑制凝血酶的生成袁APA 可增加滋养层细胞释放血栓素 A2袁减少前列环素 I2 的产生袁促进蛋白激酶与滋养层受体的结合从而抑制 F狱抗体阻碍纤溶过程咱26暂遥 抗 茁2-GP玉抗体靶向胎盘滋养细胞线粒体袁诱导活性氧的产生袁促进细胞损伤使得血管闭塞尧组织梗死和胎儿死亡遥3凝血尧抗凝和纤溶系统的紊乱3.1凝血尧抗凝系统的紊
13、乱有研究报告袁在 42例 LAC 患者中有 31 例渊74%冤发现抗凝血酶原抗体咱27暂遥 LAC 的免疫球蛋白在溶液中时识别抗凝血酶原表位袁通过与愈a 竞争磷脂结合位点来延长体外凝血试验袁但在体内与磷脂结合位点的亲和力增强袁增加凝血酶的产生袁使 APS 患者血栓形成的风险增高曰在抗凝血酶原抗体水平高的患者中袁纤维蛋白凝块渗透性和溶栓易感性降低袁溶栓时间延长咱28暂遥 凝血酶原-抗体复合物的加速清除与严重的低凝血酶原和出血有关遥 研究表明袁喻/喻a 因子抗体尧愈a 因子抗体均可抑制抗凝血酶的产生并促进血栓形成咱29暂遥 除此之外袁APA 可直接结合抗凝血酶芋袁阻碍其发挥抗凝作用遥研究表明袁血栓
14、形成患者有高亲和力的抗蛋白C 抗体和更高的活化蛋白 C 抵抗咱30暂袁且抗蛋白 C抗体亲和力越强袁蛋白 C 抵抗越严重袁活化蛋白 C对因子吁a 的失活越小袁血栓倾向越重遥 蛋白 S 通过增强组织因子途径抑制物 渊tissue factor pathwayinhibitor袁TFPI冤复合物的形成而具有抗血栓作用咱31暂遥18.5%的 APS 患者具有高滴度的抗 TFPI 活性袁其IgG 损害了 TFPI 对愈a 因子的抑制作用咱32暂袁使血栓形成的风险增加遥3.2APS 患者纤溶系统的紊乱在内皮细胞表面袁由 t-PA尧纤溶酶原尧膜联蛋白 A2 和 S100 钙结280叶中国血管外科杂志渊电子版
15、冤曳圆园23 年 9 月第 15 卷第 3 期 悦澡蚤灶 允 灾葬泽糟 杂怎则早 渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟 灾藻则泽蚤燥灶冤袁September 圆园23袁灾燥造援15袁 晕燥援3窑窑合蛋白 A10渊S100A10冤组成的复合物产生时纤溶开始袁并主要受纤溶酶原激活物抑制剂-1渊plasminogenactivator inhibitor-1袁PAI-1冤尧 凝血酶激活性纤溶抑制剂 渊thrombin activating fibrinolytic inhibitors袁TAFI冤和抗纤溶酶的调控咱33暂遥 在 APS 患者中针对t-PA 结构域的抗体袁 会使其活性水平降低而影响纤溶咱34暂遥 在
16、 APS 患者中袁血浆 PAI-1 和 TAFI 水平升高可能与动脉血栓形成相关咱35暂遥 一项研究表明袁11.9%的 APS 患者可观察到 S100A10 抗体袁这可能会干扰细胞表面纤溶酶原活化复合物的组装而影响纤溶咱36暂遥 此外袁据报道有 28%的 APS 患者存在抗纤溶酶抗体袁从而抑制纤溶系统咱37暂遥4补体及炎症介质在 APS 患者中的作用在对 APS 患者样本进行生物检测时发现袁约1/3 存在补体活化袁细胞表面的 C5a 可降低血栓通透性和纤溶能力袁同时可刺激单核细胞和内皮细胞释放促炎因子和促凝因子咱38,39暂遥 APA-蛋白-磷脂复合物激活补体组分袁激活的补体组分促进细胞膜上细
17、胞囊泡的释放袁细胞囊泡通过暴露组织因子启动凝血袁并为凝血酶原酶复合物的组装提供一个表面咱40暂遥 最近的研究发现袁在 7 例恶性 APS 患者中有6 例存在补体成分 5b-9 的细胞表面沉积袁 其中大多数患者有血栓和器官梗死咱39暂遥对于 APS 患者血栓形成袁 目前的研究认为炎症是一个不可忽略的因素遥 APA 激活相关细胞受体使机体处于炎症前和血栓前状态袁这是疾病进程的野第一次打击冶袁还需要感染尧内皮细胞损伤尧手术尧妊娠等野第二次打击冶才能打破凝血平衡袁导致血栓形成遥 目前研究 APS 的炎症指标有哺乳动物雷帕霉素复合物尧IL-4 和 IL-6曰除此之外袁与动脉血栓相比袁APS 的静脉血栓患
18、者血浆中 TNF-琢 和IL-8 水平明显偏高咱41暂遥5总结综上所述袁APS 导致病理性血栓疾病的发生机制复杂多样遥 APS 患者的抗体是异质的袁在主要的类别中有亚群和各种各样的靶表位袁APA-磷脂结合蛋白复合物是 APS 患者血栓前状态的关键袁而茁2-GP玉是最重要的自身抗原遥 在 APS 患者中袁APA 通过其 N 端 D玉结合血清 茁2-GP玉发挥致病作用袁 细菌表达的重组 D玉可抑制 APS 患者血清中 IgG 的生物学作用遥APS 患者在诊断后很长一段时间内炎症和凝血标志物水平都有升高袁这表明其不仅与高凝状态有关袁而且与慢性促炎性特征相关遥目前而言袁 抗体以及慢性炎症是 APS 患
19、者病理性血栓过程中不可或缺的步骤袁抗体的产生离不开 B 细胞和 T 细胞袁 对免疫细胞自身抗原呈递相关通路的研究可以对 APS 患者进行个体化免疫治疗曰对慢性炎症的研究能检验指标反映机体所处状态袁有助于对患者病情判断袁也可能会作为新的诊断指标袁成为未来研究的一个重要方向遥 针对不同靶点进行治疗以提高患者远期生存率及生活质量至关重要袁仍需进行更大样本量的临床试验来证实是否可通过某一特殊靶点或途径最大程度实行个体化治疗袁且降低药物或疾病所致的并发症遥因此袁针对性治疗药物和治疗方案目前仍有待证实遥参考文献HUGHES GRV.Thrombosis,abortion,cerebral disease,
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