生殖激素测定的临床意义.doc

生殖激素测定的临床意义下丘脑-垂体-卵巢构成一个轴系（HPOA），下丘脑调节垂体功能，垂体调节卵巢功能，卵巢激素再作用于多种靶器官如子宫等，同时卵巢激素对下丘脑-垂体有正、负反馈调节作用。HPOA的功能正常，是维持女性生育功能的基本条件之一。月经的正常生理、卵子的发育成熟、受精、早期胚胎的着床发育，均是在内分泌系统和神经系统调控下进行的，有赖于体内正常的内分泌环境。 正常女性卵巢每月经历1次周期性变化。在卵泡早期，血清卵泡刺激素（FSH）水平逐渐升高，卵巢内一组窦状卵泡群被募集，FSH使颗粒细胞继续增殖，激活颗粒细胞的细胞色素P450芳香化酶，促进雌二醇（E2）的合成与释放。到月经周期第7天，被募集的发育卵泡群，FSH阈值最低的卵泡优先发育成为优势卵泡，优势卵泡生成和分泌更多的E2，反馈抑制了垂体FSH的分泌，使其它卵泡逐渐退化。优势卵泡决定了该周期卵泡期的期限，血清及卵泡液E2水平与优势卵泡的体积呈正相关关系。月经周期第1113天，优势卵泡迅速增大，分泌E2，达到300pg/ml（1100pmol/L）左右，由于E2高峰的正反馈作用，垂体大量释放黄体生成素（LH）及FSH，使卵母细胞最终成熟并发生排卵。排卵后的优势卵泡壁细胞结构重组，颗粒细胞与卵泡内膜细胞黄素化，约在排卵后5天内先后形成血体及黄体，黄体可生成与分泌孕酮（P）及E2，为接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育做准备，排卵后510天黄体功能最旺盛。若卵子未受精，黄体的寿命为142天，黄体退化使血E2、P水平下降，FSH水平又升高，新的卵巢周期开始；若卵子受精着床，则黄体在人绒毛膜促性腺激素（HCG）作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化。 检测女性H-P-O-A各激素的水平，对不孕症的病因诊断、疗效观察、预后判断及生殖生理作用机制的研究具有重要意义。激素水平的测定一般抽取外周血检验，常用方法有放射免疫测定法和化学发光法。一、性激素6项测定要求 1血清生殖激素检查前至少1个月内未用过性激素类药物，避免影响检查结果（雌孕激素治疗或促排卵治疗后复查除外）。月经稀发及闭经者，如尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无10mm卵泡，子宫内膜（EM）厚度5mm，也可做为基础状态。 2按临床需要检查 基础性激素：月经周期25天测定性激素称为基础性激素测定。基础LH、FSH、E2测定时间应选择月经周期25天进行，第3天最佳；周期短于28天者，检查时间不超过第3天，周期30天者，检查时间最晚不超过第5天。泌乳素（PRL）、睾酮（T）可在月经周期任一时间测定。 卵泡晚期（D1216）：卵泡接近成熟时测定E2、LH、P，预测排卵及注射HCG的时机和用量；测定P值估计子宫内膜容受力。 PRL测定：可在月经周期任一时间测定，应在上午911时、空腹、安静状态下抽血。PRL显著升高者，一次检查即可确定，轻度升高者，应进行第二次检查，不可轻易诊断高泌乳素血症（HPRL）而滥用溴隐亭治疗。 雄激素：常用的检测指标为血清睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮。单独检测睾酮意义较小，评价高雄激素血症的生化指标主要依靠游离睾酮。 P：选择黄体期测定（D2126天），了解排卵与否及黄体功能。二、性激素6项测定的临床意义 雌激素 育龄期妇女体内雌激素（E）主要来源于卵巢，由卵泡分泌，分泌量多少取决于卵泡的发育和黄体功能。孕妇体内雌激素主要由卵巢、胎盘产生，少量由肾上腺产生。妊娠早期E主要由黄体产生，于妊娠10周后主要由胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期，E2为非妊娠妇女的100倍。 雌激素包括雌二醇（E2）、雌酮(E1)、雌三醇(E3)。E2是生物活性最强的雌激素，是卵巢产生的主要激素之一；E3是E2和E1的降解产物，活性最弱，其相对比为100:10:3。 雌二醇检验值系数换算：pg/ml3.67=pmol/L 1雌激素基础值及月经周期变化 基础E2：卵泡早期E2处于低水平，约为91.75165.15pmol/L（2545pg/ml）。 E2排卵峰：随卵泡发育E2水平逐渐升高，理论上每个成熟卵泡分泌雌二醇9181101pmol/L（250300pg/ml）。卵泡开始发育时，E的分泌量很少，至月经第7日开始卵泡分泌的E2量逐渐增加，排卵前12天迅速上升达到第1次峰值，称为排卵峰；自然周期排卵前E2可达9181835pmol/L（250500pg/ml）。E2排卵前高峰大多发生在LH峰前1天，持续约48小时于排卵后迅速下降。排卵峰的出现预示在48小时左右可能排卵，可根据LH值、卵泡大小及宫颈粘液评分考虑HCG用量及注射时间。 E2黄体峰：排卵后E2水平下降，黄体成熟后（LH峰后的68天）E2再次上升形成第2高峰，称为黄体峰，峰值459918pmol/L（125250pg/ml），约为排卵峰之半数。如未妊娠E2峰维持一段时间后与P值高峰同时下降，黄体萎缩时E水平急剧下降至早卵泡期水平。 2雌二醇测定的临床意义 诊断女性性早熟：E2是确定青春期启动及诊断性早熟的激素指标之一。8岁以前出现第二性征发育，血E2升高275pmol/L（75pg/ml）可诊断为性早熟。 E1/E21提示E1的外周转化增加，为睾酮（T）增加的间接证据，如绝经后和PCOS。 E2水平过高可见于颗粒细胞瘤、卵巢浆液性囊腺瘤、肝硬化、系统性红斑狼疮、肥胖、吸烟者、正常妊娠及糖尿病孕妇。 卵巢早衰隐匿期：基础E2升高、FSH正常，是界于卵巢功能衰竭和正常者之间的中间阶段，即卵巢早衰隐匿期。随着年龄及卵巢功能衰竭，就会出现高FSH、LH，低E2状态。 卵巢功能衰竭：基础E2降低而FSH，LH升高，尤其FSH40IU/L时，提示卵巢功能衰竭。 基础E2、FSH、LH均呈低水平，为低促性腺激素（Gn）缺乏症，提示病变在下丘脑-垂体，如希恩综合征等。 多囊卵巢综合征：雌激素维持在较高水平，无周期性变化，是多囊卵巢综合征（PCOS）的一个内分泌特征，这包括了E2和E1水平的升高，T及LH分泌增多，FSH分泌减少，LH/FSH23。 妊娠早期E主要由黄体产生，于妊娠10周后主要有胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期，E2为非孕妇女的100倍。E2可作为流产患者保胎治疗的观察指标。 预测超促排卵（COH）效果及妊娠率 基础E2165.2pmol/L（45pg/ml）者，妊娠率明显高于E2165.2pmol/L者。 基础E2293.6pmol/L（80pg/ml），无论年龄与FSH如何，均提示卵泡发育过快和卵巢储备功能下降；在IVF周期中若基础E2367pmol/L（100pg/ml），COH疗效不良，因卵巢低反应或无反应而造成的周期取消率明显增加，临床妊娠率下降。 监测卵泡成熟和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的指标 促排卵治疗时，当卵泡18mm，血E21100pmol/L（300pg/ml），停用HMG，肌肉注射HCG10 000IU。 促排卵治疗卵泡成熟时E23670pmol/L(1000pg/ml)，一般不会发生OHSS。 促排卵治疗时，有较多卵泡发育，E29175pmol/L(2500pg/ml)11010pmol/L（3000pg/ml）时，为发生OHSS的高危因素； 超促排卵时E214 680pmol/L（4000pg/ml）22 020pmol/L（6000pg/ml）时，OHSS发生率近100%，并可迅速发展为重度OHSS。孕激素 P由卵巢、胎盘和肾上腺皮质分泌，在妊娠期主要来源于胎盘。月经周期中外周血中的P主要来自排卵后所形成的黄体，其含量随着黄体的发育而逐渐增加。卵泡期P一直在低水平，平均0.61.9nmol/L，一般3.18nmol/L（1ng/ml）；排卵前出现LH峰时，成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，分泌少量P，血P浓度可达6.36nmol/L（2ng/ml），P的初始上升为即将排卵的重要提示。排卵后黄体形成，产生P浓度迅速上升；黄体成熟时（LH峰后的68天），血P浓度达高峰，可达47.7102.4nmol/L（1532.2ng/ml）或更高。若未妊娠排卵后911天黄体开始萎缩，P分泌浓度骤减，于月经前4天降至卵泡期水平。整个黄体期血P含量变化呈抛物线状。 孕酮检验值系数换算：ng/ml3.18=nmol/L P测定的临床意义： 1.正常基础值 在整个卵泡期P值应维持在1ng/ml，0.9ng/ml是子宫内膜分泌期变化的最低限度。P值随LH峰出现开始上升，排卵后大量增加。 2.卵泡早期P1ng/ml预示促排卵疗效不良。 3.判断排卵 黄体中期P16nmol/L(5ng/ml)提示本周期有排卵（LUFS除外）；16nmol/L（5ng/ml）提示本周期无排卵。 4.诊断黄体功能不全（LPD） 黄体中期P32nmol/L(10ng/ml)、或排卵后第6、8、10天3次测P总和95.4nmol/L（30ng/ml）为LPD；反之，黄体功能正常。 5.黄体萎缩不全 月经45天P仍高于生理水平，提示黄体萎缩不全。 6.判断体外受精-胚胎移植（IVF-ET）预后 肌注HCG日P3.18nmol/L（1.0ng/ml）应视为升高，可导致内膜容受下降，胚胎种植率及临床妊娠率均下降。P4.77nmol/L（1.5ng/ml）有可能过早黄素化。 在IVF-ET长方案促排卵中，肌注HCG日即使无LH浓度的升高，若P(ng/ml)1000/E2(pg/ml)1，提示可能卵泡过早黄素化，或卵巢功能不良，临床妊娠率明显降低。 7.妊娠监护 P在妊娠期的变化：妊娠早期P由卵巢妊娠黄体产生，自妊娠810周后胎盘合体滋养细胞是产生P的主要来源。随妊娠进展，母血中P值逐渐升高，妊娠78周血P值约79.589.2nmol/L（2528.6ng/ml），妊娠912周血P值约120nmol/L（38ng/ml），妊娠1316周血P值约144.7nmol/L（45.5ng/ml），妊,2124周血P值约346nmol/L（110.9ng/ml），至妊娠末期P可达312624nmol/L（98196ng/ml），分娩结束后24小时内P迅速减退至微量。P是用于流产患者保胎治疗的重要观察指标。 P在监护胚胎发育中的应用：早期妊娠测定血清P浓度，评价黄体功能和监测外源性P治疗作用，可明显改善妊娠预后。妊娠早期P水平在79.2592.76nmol/L（2530ng/ml）范围内，提示宫内妊娠存活，其敏感性为97.5%，而且随着孕周的增长，孕激素水平缓慢增长。早期妊娠P浓度降低提示黄体功能不全或胚胎发育异常，或两者兼而有之，但有10%的正常妊娠妇女血清孕酮值低于79.25nmol/L。妊娠期P47.7nmol/L（15ng/ml），提示宫内妊娠发育不良或异位妊娠。妊娠期P水平低于15.85nmol/L（5ng/ml）提示妊娠物已死亡，无论是宫内孕或宫外孕。 8.鉴别异位妊娠异位妊娠血P水平偏低，多数患者P47.7nmol/L（15ng/ml），仅有1.5%的患者79.5nmol/L（25ng/ml）。正常宫内妊娠者的孕酮90%79.5nmol/L，10%47.6nmol/L。血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中，可以作为参考依据。 FSH和LH的测定 FSH和LH均是由腺垂体嗜碱性Gn细胞所合成和分泌的糖蛋白激素，受下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）和雌孕激素共同调节。FSH作用于卵泡颗粒细胞上受体，刺激卵泡生长发育和成熟、并促进雌激素分泌。LH的生理作用主要是促进排卵和黄体生成，并促进黄体分泌P和E。在生育年龄，FSH和LH的分泌随月经周期而出现周期性变化，FSH在卵泡早期水平略升高，随卵泡发育至晚期，雌激素水平升高，FSH略下降，至排卵前24小时达最低，随即迅速升高，排卵后24小时又下降，黄体期维持低水平。LH在卵泡早期处于较低水平，以后逐渐上升，至排卵前24小时左右达高峰，24小时后迅速下降，黄体后期逐渐下降。 FSH和LH的基础值均为510IU/L，排卵前达到高峰，LH峰值可以达到40200IU/L。随着晚卵泡期分泌的E2呈指数上升，在23天LH水平增高10倍，FSH水平增高2倍，排卵通常发生在LH峰值后的2436小时。 测定卵泡早期的FSH、LH水平，可以初步判断性腺轴功能。FSH在判断卵巢潜能方面比LH更有价值。FSH测定的临床意义： 1.正常基础值 月经周期第13天检测FSH，了解卵巢的储备功能及基础状态。FSH在卵泡期保持平稳低值，达510IU/L。基础FSH与促排卵过程中卵子质量和数量有关，相同的促排卵方案，基础FSH越高，得到的卵子数目越少，IVF-ET的妊娠率越低。 2.排卵期FSH约为基础值的2倍，不超过30IU/L，排卵后迅速下降至卵泡期水平。 3.基础FSH和LH均5IU/L为低Gn闭经，提示下丘脑或垂体功能减退，而二者的区别需借助GnRH兴奋试验。也可见于高泌乳素血症、口服避孕药后、药物性垂体调节后等。 4.基础FSH值连续两个周期1215IU/L，提示卵巢功能不良，促排卵疗效不佳。结合CC兴奋试验、GnRHa兴奋试验可以更准确地判断卵巢储备功能，预测在IVF-ET中COH效果和妊娠率。 5.基础FSH值连续两个周期20IU/L，提示卵巢早衰隐匿期，预示1年后可能闭经。 6.基础FSH值连续两个周期40IU/L、LH升高，为高Gn闭经，即卵巢功能衰竭；如发生于40岁以前，为卵巢早衰（POF）或卵巢不敏感综合征（ROS）。LH测定的临床意义： 1.正常基础值 510IU/L，略低于FSH，卵泡期保持平稳低值。 2.预测排卵 排卵前LH40IU/L时，提示LH峰出现。LH峰发生在E2峰之后突然迅速升高，可达基础值的310倍，持续1624小时后迅速下降至早卵泡期水平。排卵多发生在血LH峰后2436h，由于LH峰上升及下降均极快，有时检测的所谓峰值并非LH的最高值，需46h检测1次。尿LH峰一般较血LH峰晚36h。LH结合B超、宫颈评分等预测排卵更准确。 3.E2峰后LH10IU/L，卵泡18mm，是注射HCG的最佳时机。 4.卵泡期如E2峰未达标而LH10IU/L，预示LUF、LUFS。 5.基础LH3IU/L提示下丘脑或垂体功能减退。 6.基础LH水平升高（10IU/L即为升高）或维持正常水平，而基础FSH相对低水平，就形成了LH与FSH比值升高，LH/FSH23，提示PCOS。 7.FSH/LH23.6提示卵巢储备功能不足，患者可能对COH反应不佳。 8.LH升高在临床上往往造成不孕和流产。这主要是由于卵泡期高LH水平（10IU/L）对卵子胚胎和着床前EM均有损害，特别是LH诱导卵母细胞过早成熟，造成受精能力下降和着床困难。泌乳素 PRL是由腺垂体嗜酸性的PRL细胞合成和分泌的一种多肽蛋白激素，受下丘脑催乳激素抑制激素和催乳激素释放激素的双重调节。PRL在血循环中具有3种形式： 单节型：相对分子质量为22 000，称为小分子泌乳素，在血循环中占80%90%。 双节型：由2个单节型构成，相对分子质量为50 000，占820%，称为大分子PRL。 多节型：有多个单节合成，相对分子量可大于100 000，占1%5%，称为大大分子PRL。 小分子PRL具有较高生物活性，大分子PRL与PRL受体结合能力较低，但免疫活性不受影响，临床测定的PRL是各种形态的PRL的总和，因此，在临床上有些患者的血清PRL升高，但生殖功能未受影响，主要因为血循环中多节型PRL所占比例高所致。 垂体分泌PRL是呈脉冲式的，分泌不稳定，情绪、运动、乳头刺激、性交、手术、胸部创伤、带状疱疹、饥饿及进食均可影响其分泌状态，而且随月经周期有较小的波动；具有与睡眠有关的节律性，入睡后PRL分泌增加，晨醒后分泌逐渐下降，上午911时最低。因此，根据这种节律分泌特点，测定PRL应在上午911时空腹、安静状态下抽血。 对闭经、不孕及月经失调者无论有无泌乳均应测PRL，以除外高泌乳素血症（HPRL）。PRL显著升高者，一次检查即可确定；首次检查PRL轻度升高者，应进行第2次检查。对已确诊的HPRL，应测定甲状腺功能，以排除甲状腺功能低下。 泌乳素检验值系数换算：ng/ml44.4=nmol/LPRL测定的临床意义： 1.非妊娠期PRL正常值 525ng/ml（2221110nmol/ml）。 2.妊娠期PRL变化 妊娠后PRL开始升高，并随妊娠月份逐渐增加，孕早期PRL升高约为非孕期的4倍，中期可升高12倍，孕晚期最高可达20倍，约200ng/ml以上。未哺乳者产后46周降到非孕期水平，哺乳者PRL的分泌将持续很长一段时间。 3.PRL升高与脑垂体瘤 PRL25ng/ml为HPRL。 PRL50ng/ml，约20%有泌乳素瘤。 PRL100ng/ml，约50%有泌乳素瘤，可选择性做垂体CT或核磁共振。 PRL200ng/ml，常存在微腺瘤，必须做垂体CT或核磁共振。 多数患者PRL水平与有无泌乳素瘤及其大小成正比。血清PRL水平虽然150200ng/ml，但月经规则时要除外。 4.PRL升高与PCOS 约30%PCOS患者伴有PRL升高. 5.PRL升高与甲状腺功能 部分原发性甲状腺功能低下者TSH升高，导致PRL增加。 6.PRL升高与子宫内膜异位症 部分早期子宫内膜异位症患者PRL升高。 7.PRL升高与药物 某些药物如氯丙嗪、抗组胺药、甲基多巴、利血平等可引起PRL水平升高，但多100ng/ml. 8.PRL升高与闭经 PRL101300ng/ml时86.7%闭经。 PRL300ng/ml时95.6%闭经。 垂体腺瘤患者94%闭经。 某些患者PRL水平升高150200ng/ml，而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度，需要考虑是否存在大分子PRL和大大分子PRL。 9.PRL降低 希恩综合征、使用抗PRL药物如溴隐亭、左旋多巴、VitB6等，泌乳素有不同程度降低。 睾酮 女性的雄激素主要来自肾上腺，少量来自卵巢。卵巢的主要雄激素产物是雄烯二酮和睾酮。雄烯二酮主要由卵泡膜细胞合成和分泌；睾酮主要由卵巢间质细胞和门细胞合成与分泌。排卵前循环中的雄激素升高，一方面促进非优势卵泡闭锁，另一方面提高性欲。女性血循环中主要有4种雄激素，即睾酮(T)、雄烯二酮(A)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。T主要由A转化而来，A50%来自卵巢，50%来自肾上腺。女性的DHEA主要由肾上腺皮质产生。生物活性由强到弱依次为T、A和DHEA。T的雄激素活性约为A的510倍，为DHEA的20倍。在绝经前，直接和间接来自卵巢的T占总循环总量的2/3，间接来自肾上肾的T占总量的1/3，因此血T是卵巢雄激素来源的标志。绝经后的肾上腺是产生雄激素的主要部位。 在生育期，T无明显节律性变化，总T的98%99%以结合体的形式存在，仅1%2%游离而具有活性。因此，测定游离T比总T能更准确地反映体内雄激素活性。睾酮检验值系数换算：ng/ml3.47=nmol/L 睾酮测定的临床意义： 1.正常基础值 女性总T1.042.1nmol/L(0.30.6ng/ml)，生理上限2.8nmol/L(0.8ng/ml)；游离T8.3nmol。T在35岁以后随着年龄增加逐渐降低，但在绝经期变化不明显，甚至轻微上升；绝经后T水平1.2nmol/L。 2.性早熟 阴毛和腋毛过早出现，伴DHEAS1.1umol/L(42.3ug/dl)，提示肾上腺功能初现。 3.PCOS T可能正常，也可能呈轻度到中度升高，但一般5.2nmol/L（1.5ng/ml）。A可有升高，部分患者有DHEAS升高。若治疗前雄激素升高，治疗后下降，可作为评价疗效的指标之一。 4.迟发型21-羟化酶缺陷 T升高并DHEAS升高，同时观察血17-羟孕酮（17-OHP）及ACTH激惹试验的DHEAS反应。 5.间质-卵泡膜细胞增殖症 T升高，但DHEAS正常。 6.产生雄激素的肿瘤 短期内进行性加重的雄激素过多症状，T水平5.2 nmol/L(1.5ng/ml)，DHEAS水平18.9umol/L(726.92ug/dl)，A21nmol/L(600ng/dl)时，提示卵巢或肾上腺可能有分泌雄激素的肿瘤。 7.多毛症 40%50%总T升高，游离T几乎均升高。女性多毛症若T水平正常时，多考虑毛囊对雄激素敏感所致。 8.DHEAS是反映肾上腺雄激素分泌的最好指标，18.2umol/L（700ug/dl）为过多。 9.T0.02ng/ml，预示卵巢功能低下。参考文献 1.陈子江，唐蓉女性不孕内分泌检测及临床意义J中国实用妇科与产科杂志，2002，18（7）：388-390 2.孔令红，邢福祺妇科内分泌功能检测在辅助生殖技术中的应用J中国实用妇科与产科杂志，2002，18（7）：396-398 3.赵晓利，张令浩，龚素一等基础激素水平在判断卵巢储备功能中的作用J中华妇产科杂志1998，33（6），334-336 4.于传鑫，李儒芝主编妇科内分泌疾病治疗学M上海：复旦大学出版社，2009501-503 5.高催乳素血症诊疗共识J中华妇产科杂志，2009，44（9）：712-718 6.罗丽兰主编不孕与不育M第2版北京：人民卫生出版社，2009746-748 7.杨冬梓主编妇科内分泌疾病检查项目选择及应用M第1版，北京：人民卫生出版社，2011146-153 8.李力，乔杰主编实用生殖医学M第1版，北京：人民卫生出版社，201250-62，295-298 9.罗世芳主编排卵障碍性不孕症诊断与治疗M第1版，北京：中国医药科技出版社，201218-22