细胞自噬诺贝尔奖.doc
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1、北京时间10月3日17:30分,诺贝尔基金会宣布将2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授,以表彰他在自噬反应(autophagy)领域做出的卓越贡献。他的工作不但揭示了一种基本的细胞机能,更为许多疾病机理的阐明铺平了道路。历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构 Duve1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法,Duve因发现溶酶体1974年获得了诺贝尔奖。直到20世纪90年代,日本的大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atg1以及自噬特征蛋白LC3,今年他带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制,这些成就让他获得了
2、2016年诺贝尔生理学或医学奖。自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动,字面上也很好理解:自己吃自己。总体上看,动物细胞是一个三层结构:最外面是细胞膜,中间是细胞质,细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中,因此,很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂,经常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就非常重要:将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉,恢复正常的细胞活动。 清理细胞质能让细胞重获新生,对于神经细胞这类不可替换的细胞来说,这个过程尤为重要。神经细胞一旦分化成熟,就会保持当前状态,直到母体生物死去,它
3、们没有其他方式来恢复和维护自身功能。细胞生物学家还发现,自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。任何躲过细胞外免疫系统,通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物,都可能成为自噬系统的攻击目标。 不论自噬过程启动过慢还是过快,或者出现功能障碍,都将导致可怕的后果。数百万克罗恩病(Crohnsdisease,一种炎症性肠病)患者的患病原因,可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷,无法抑制肠道微生物的过度生长;大脑神经细胞自噬系统的崩溃,则与阿尔茨海默病(Alzheimersdisease)和细胞衰老有关。即使自噬系统运作良好,它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后,自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞,使癌
4、症无法根治。有时,自噬系统会为了生物体的整体利益,将病变细胞去除,但它偶尔又会热心过度,去除一些重要细胞,完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。 过去10年,研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解。基于这些认识,我们对细胞的运作机理更为了解,科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。如果能人为控制自噬作用,很多医学难题也许就能迎刃而解,延缓衰老也不再是一个梦。细胞中的清洁工 生物学上,多种生理过程都与“自噬”相关,但我们这里所讲的,是迄今研究得最清楚的一种自噬作用巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构,巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷
5、曲,形成一个具有开口的小球,把周围的细胞质“吞”进去。此后,小球的开口逐渐封闭,成为自噬体(autophagosome),并向溶酶体(lysosome,细胞的废料处理工厂)靠拢,与之融合,把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化,尚可利用的分子碎片将被送回细胞质,循环利用。 作为一种时刻都在进行的细胞活动,科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当时,美国洛克菲勒大学的克里斯汀德迪夫(ChristianDeDuve)等科学家开始用电子显微镜,观察细胞自噬过程。克利昂斯基和其他研究者(特别是日本国立基础生物学研究所的大隅良典及其合作伙伴,可惜他本人没给环球科学写文章)则在10年前,利
6、用酵母研究自噬过程的分子机理。与高等动物相比,用酵母研究自噬作用要容易得多,因为在酵母中,很多参与或调控自噬作用的蛋白质,在进化过程中变化很小,与人体中的同类蛋白相差无几。正是凭借这种研究策略,科学家对自噬过程的机理有了更详细的了解。进化之初,自噬作用可能是细胞在养分不足时作出的反应,也可能是最原始的免疫反应,或两者皆是。但是,细胞为什么需要饥饿胁迫反应?试想一下,缺乏食物时,生物体会有怎样的反应:它的生理活动肯定不会立即停止,而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞,如果一直没有食物供应,肌肉细胞最终也会被分解,为基本的生理活动提供能量。 同样,当细胞缺乏养分时,它们也会分解自
7、己的一部分,维持基本的生理活动。不论细胞的养分是否充足,自噬体始终处于活跃状态,也就是说,它一直在一点一点地吞噬细胞质,不断更新细胞质中的各种组分。但是,如果遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况,细胞就会组装更多的自噬体。因此,当细胞缺乏养分时,自噬体的活动就会增强,将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能正常与否)分解成可利用的养分和能量。 如果自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来,那么在很早以前,它可能就是细胞不可缺少的一种功能。细胞有时会错误地装配功能性蛋白质,使这些蛋白完全丧失功能,造成更严重的功能障碍。因此,在出现故障之前,细胞就会把异常蛋白质除去正是持续进行的自噬作用,让异常蛋
8、白的浓度始终处于较低水平。 自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中去除,还能除去比蛋白质大得多的细胞器,如线粒体。在细胞中,线粒体是能量工厂,它会向细胞的其他部分发出信号,引发细胞凋亡(即细胞自杀)。 虽然细胞会因为多种原因发生凋亡,但通常是为了顾及整个生物体的利益。如果机体内细胞过多,多余细胞就必须被清除;不能发挥功能的衰老细胞也必须自我毁灭,给更年轻、更健康的细胞让出位置;当一个细胞从正常状态转变为癌细胞时,也可能被诱导自杀,因此细胞凋亡是人体内最重要的抗癌机制。由于细胞凋亡受一系列复杂细胞活动的调控,而这些细胞活动又受到多种蛋白信号的严格调控,因此细胞凋亡又叫做细胞程序化死亡。 然而,如果线粒体
9、出现异常,在错误时间诱发细胞凋亡,则会带来一场灾难。发挥正常功能的过程中,线粒体会产生很多副产物:活性氧、氧离子及其他氧基分子片断。这些副产物极不稳定,受到它们的影响,线粒体可能泄漏一些信号蛋白,引发细胞调亡。换句话说,细胞中一个“零件”上的小瑕疵,也能在不经意间导致细胞死亡。偶然“牺牲”几个皮肤细胞也许没有太大影响,但如果记忆神经细胞死亡,就会造成不小的麻烦。 自噬体就是细胞中的保险装置,专门阻止上述“失误”的发生。一旦有细胞器受损,自噬体就会将它们吞掉,送至溶酶体,确保不会发生非正常细胞凋亡或坏死。活性氧(reactiveoxygenspecies)能与很多分子发生反应。在健康细胞中,活性
10、氧的水平由抗氧化分子控制。然而,美国新泽西医学和牙科大学(UniversityofMedicineandDentistryofNewJersey)的金胜侃(ShengkanV.Jin)认为,当线粒体遭到破坏时,它们释放出的活性氧会比平时多10倍,远远超出解毒系统的处理水平。大量的活性氧可能导致癌症,因为进入细胞核后,它们会引发基因突变。在这种情况下,自噬作用会清除异常线粒体,恢复细胞内的正常秩序。美国罗格斯大学的艾琳怀特(EileenWhite)认为,自噬作用还能减轻癌细胞中的基因损伤,有助于预防新肿瘤的形成。自噬的“正反面” 弄清了细胞凋亡的分子机制后,细胞生物学家不久又发现,细胞还能通过其
11、他方式自杀。自噬作用立即成为首要关注对象。一个称呼的变化就反映了这段历史:细胞凋亡也叫I型细胞程序化死亡,而自噬作用有时被称为II型细胞程序化死亡(对于这种命名方式,科学界还存在着争议)。 自噬作用能通过两种方式导致细胞死亡:一是自噬体不断消化细胞质中的组分,直至细胞死亡;另一种则是直接激发细胞凋亡。为什么防止细胞非正常死亡的生理过程,有时又会导致细胞死亡?在这个令人困惑的问题背后,很可能藏着一个绝妙的答案。细胞凋亡与自噬作用联系紧密,两者间保持着微妙的平衡。如果细胞器的损坏程度过于严重,超出自噬作用的控制范围,细胞就不得不死亡,以维护整个生物体的利益。随后,细胞可能以程序化死亡的方式结束生命
12、:自噬过程一直进行,直到细胞死亡;或者发出信号,直接引发细胞凋亡,并把自噬作用作为诱导细胞死亡的备用系统。目前,最受关注但又极具争议的两个研究领域是:自噬作用与细胞凋亡如何关联;自噬作用本身是否应该被看作细胞死亡的一种途径。 那么,自噬作用到底是保证细胞健康的途径,还是诱导细胞死亡的方式?科学家对自噬作用分子机理的研究,或许能解答这个问题。细胞中,一种叫做Beclin1的信号蛋白,能诱发细胞的自噬作用,还能与抗凋亡蛋白Bcl-2结合。这两种蛋白质的结合或分开,决定着细胞的生死。其他科学家还发现,一个名为Atg5的蛋白对于自噬体的形成至关重要,它一旦进入线粒体,就能将一个自噬反应转变成凋亡反应。
13、 任何事物都有两面性,自噬作用也不例外。很早以前,我们就注意到,癌细胞偶尔能激发自噬作用,达到“自救”的目的。通常,抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀,但在治疗过程中,放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用,赋予癌细胞抵抗治疗作用的能力。 癌细胞还能利用自噬作用,解决养分不足的问题。一般来说,只有很少的养分能进入肿瘤内部,但养分缺乏会诱发自噬作用,让癌细胞分解生物大分子,延长自身寿命。科学家因此提出了一种抗癌策略:在放疗或化疗期间,抑制肿瘤内部的自噬作用。目前,用于这种疗法的药物已处于临床试验阶段。但值得注意的是,抑制自噬作用的同时,也可能使癌细胞内的基因突变增多,提高癌症复发的几率。要使这种疗法奏效,可
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