药物分析复习总结.doc
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1、第二章 药品质量控制与药物分析方法验证1. SOP(标准操作规程)2. QC(质量控制)3. GLP(药物非临床研究质量管理规范)(Laboratory)4. GCP(药物临床试验质量管理规范)(Clinical)5. GMP(药物生产质量管理规范)(Manufacture)6. 系统误差(具有固定的正或负偏差)(方法误差;试剂误差;仪器误差;操作误差)偶然误差(不可定误差)7. RSD即变异系数(相对标准偏差)8. 容量分析相对误差(RE)通常在0.2%以下;仪器分析法RE通常为2%5%9. 称量的误差应小于1%10. 药典中API未规定含量百分数上限时,即不超过101.0%11. 消除系统
2、误差方法:回收试验、校准仪器、对照实验、空白试验(回收试验:考察分析方法能够对样品中被测物给予全量相应的能力验+证试验12. 95%的置信区间用1.96值进行计算13. 方法学验证参数:专属性;准确度(回收率);精密度(RSD);定量限;检测限;定量限;线性与范围14. 称量时要多称一位,比如要称2.0g,则应称取1.95g2.05g,而不是1.5g2.5g15. 精密称量指称取重量应准确至所取质量的千分之一16. 热水指7080度的水17. 不管鉴别、杂质测定(定量、限度)、含量测定,都需要进行的方法学验证为“专属性”和“耐用性”18. 常用化学试剂质量等级:化学纯、分析纯、试剂纯、优质纯1
3、9. 分析方法验证的主要效能指标:准确度;精密度(重复性,中间精密度,重现性);专属性;耐用性;线性和范围;检测限和定量限;20. 测量不确定度的含义:是表征合理地赋予被测量值的分散性,与测量结果相联系的参数。21. 药典附录包括“制剂通则”“通用检测方法”“指导原则”22. 杂志检查一般为限度检查第三章 样品的前处理和药物提取技术一、生物样品的采集(血浆、血清、全血;尿液;组织样品)血浆:加抗凝剂后,25003000r/min离心510分钟血清:静止凝固后,25003000r/min离心510分钟二、生物样品的预处理(目的;影响因素;有机破坏,除蛋白质,结合物的水解,化学衍生化,游离药物分析
4、的样品前处理方法)目的:使药物从结合物中释放;防止杂质干扰;满足专属性;防止仪器污染影响因素:药物理化性质;浓度范围;测定目的;生物样品类型;预处理和分析技术预处理技术:1. 有机破坏. 湿法破坏:硝酸-高氯酸(对含氮杂环药物的破坏不够完全). 干法破坏:马福炉灰化法;低温等离子灰化法;氧瓶燃烧法(常用于卤素)2. 除蛋白质. 加入与水相混溶的有机溶剂脱水. 加入中性盐盐析. 加入强酸生成不溶性盐. 加入重金属盐类沉淀剂. 加热3. 结合物水解:水解法;酶解法;溶剂解法4. 化学衍生化5. 游离药物分析的样品前处理方法(常用于血液处理中). 平衡透析法;. 超滤法还有超离心法和凝胶过滤法等三、
5、提取分离及相关技术(液-液提取法;离子对提取法;固相萃取法;固相微萃取技术,微透析,柱切换)液-液提取法:水相的pH很重要,决定药物的存在状态;碱性药物最佳pH要高于pKa值12个单位;而酸性则要低于pKa值12个单位离子对:提取离子性药物的方法;添加呈相反电荷的反离子物质固相萃取法:即色谱;吸附分配离子交换;柱活化(反相柱需数毫升甲醇打破表面疏水层),加样,柱清洗,柱干燥,样品洗脱,SPE自动化(色谱联用)固相微萃取技术:样品量小,适于分析挥发性与非挥发性物质微透析:插入体内,不破坏生物体内环境柱切换:六通阀。四、化学衍生化(目的;光谱分析法,色谱分析法)目的:易于分离;提高灵敏度;增强稳定
6、性;提高对光学异构体分离能力光谱:紫外衍生;荧光衍生色谱:分子中含有活泼氢者都可被化学衍生化(硅烷化,酰化,烷基化)(增大非极性)第四章 药物鉴别试验一、物理常数测定法1. 相对密度(与水的密度之比)2. 熔点3. 比旋度=旋光度/(厚度*浓度)4. 吸收系数(E1%1cm:1%溶液液层厚度为1cm的吸光度值)其它还有黏度、馏程、折光率、解离常数等二、化学鉴别法(颜色变化;沉淀生成;气体生成;荧光反应;制备衍生物熔点鉴别法)1. 芳香第一胺反应(重氮化-耦合反应):加稀HCl溶解,滴加少量NaNO2,再加b-萘酚,生成橙黄色到猩红色沉淀2. 有机氟化物:氧瓶燃烧法有机破坏成无机氟化物,与茜素氟
7、蓝、硝酸亚铈在pH=4.3的弱酸下生成蓝紫色配位化合物3. 水杨酸盐:加FeCl3,显紫色;加稀盐酸,生成水杨酸沉淀(加乙酸铵成盐再次溶解)4. 苯甲酸盐:加FeCl3,显赭色沉淀,加稀盐酸,变白色沉淀5. 钠盐:焦锑酸钾反应,钠离子与焦锑酸钾作用生成难溶的沉淀(法二:焰色反应)6. 钾盐:四苯硼钠反应,钠离子与四苯硼钠溶液反应生成白色沉淀(法二:焰色反应)7. 铵盐:加过量NaOH加热,遇用水湿润的石蕊试纸,变蓝色(法二:气体使亚硝酸汞试液湿润的滤纸显黑色。法三:溶液加入碱性碘化汞钾产生红棕色沉淀)8. 铁盐(亚铁):滕氏蓝反应:滴加铁氰化钾,深蓝色沉淀,且沉淀在稀盐酸中不溶,在NaOH中变
8、成红棕色氢氧化铁沉淀(法二:与邻二氮菲反应呈红棕色)9. 铁盐(三价铁):普鲁士蓝反应:滴加亚铁氰化钾,深蓝色沉淀,且沉淀在稀盐酸中不溶,在NaOH中变成红棕色氢氧化铁沉淀(法二:与硫氰酸铵反应呈血红色)10. 硫酸盐:加氯化钡,沉淀(法二:加乙酸铅,沉淀,但在碱性下沉淀溶解)(加盐酸不沉淀,与硫代硫酸盐区分)11. 硝酸盐:界面显色反应:加浓硫酸(成为硝酸),小心加入硫酸亚铁,密度不同形成界面,界面亚铁被氧化,产生棕色环状物(法二:酸性下与铜丝反应,加热,产生红棕色蒸气)(加高锰酸钾不反应,与亚硝酸盐区分)12. 氯化盐:加AgNO3产生白色沉淀,加氨水后沉淀溶解(银氨配合物),加硝酸后沉淀
9、再生成(法二:加二氧化锰氧化,生成氯气,能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色)13. 乳酸盐:加溴水浴氧化(溴褪色),生成乙醛,再加亚硝基铁氰化钾,静置后界面处产生暗绿色的环14. 枸橼酸盐:加高锰酸钾氧化(紫色退去),加硫酸汞(或溴),均产生白色沉淀(法二:加吡啶-醋酐,溶液变黄色到红色或紫红色的溶液)15. 酒石酸盐:加硝酸银氧化(银被还原),产生银镜(法二:生成配合物,在乙酸溶液中,加入硫酸亚铁和过氧化氢,再加NaOH碱化,生成紫色配合物)16. 巴比妥类:丙二酰脲反应17. 托烷生物碱类:Vitaili反应三、光谱鉴别法1. 紫外:方法:. 光谱特征参数:核定max;核定的max,min;核
10、定max,min,及肩峰;核定一定浓度的max及吸光度(A). 比较吸光度比值. 与对照品比较专属性较差,常与其他方法配合2. 红外:(专属性最强). 标准谱图对照法. 对照品对比法四、色谱鉴别法1. TLC(薄层色谱)系统适用性参数:检测灵敏度,比移值,分离效能与对照品比较Rf值;与相似结构物质比较Rf值不同2. HPLC 系统适用性参数有:理论板数,分离度、重复性、拖尾因子与对照品比较保留时间(内标法时,对照品与内标的保留时间比值一致)3. GC 用于挥发性药物含量测定五、晶型分析熔点测定法;热分析法;X衍射等六、鉴别的方法学验证(可见第二章,注意区分鉴别、杂质鉴定、含量分析的方法学验证)
11、专属性、耐用性、检测限(而不是定量限!)1. 仪器分析为主、化学分析为辅2. 仪器分析首选IR、HPLC,其次是TLC、GC、DSC(其中IR尤为广泛,原料药与制剂多采用IR,制剂往往是萃取分离后的IR法)第五章 杂质分析一、药物中的杂质和杂质限量1. 化学试剂的纯度与药物的纯度不能互相替代2. 杂质来源:生产过程中引入;贮藏过程中药物理化性质变化3. 杂质分类:一般杂质、特殊杂质4. 杂质限量:药物中所含杂质的最大允许量(杂质最大允许量占供试品总量的百分比)5. 对于杂质的控制,一般进行限量检查,必要时对杂质进行定量测定6. 限量检查法即不要求测定其准确含量,只需检查杂质是否超过限量(具体方
12、法包括对照法,灵敏度法,比较法). 对照法:被检杂质标准溶液与供试品比较,看供试品是否超过标准品. 灵敏度法:加入一定量的试剂,不得有阳性结果. 比较法:测定特定待检杂质的特征参数(如吸光度)与规定限量比较,不得更大二、药物中杂质的检查方法1. 化学法. 产生沉淀:比浊法. 产生颜色:比色法. 产生气体:气体检查法2. 光谱法. 紫外. 红外:主要用于药物中无效或低效晶型的检查(不同晶型属于不同药物). 原子吸收光谱法3. 色谱法. TLC:杂质对照品法;供试品溶液自身稀释对照法;杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用(多种杂质,有对照品用对照品,没对照品自身稀释);母体药物对照法. HP
13、LC:外标法;自身稀释对照法(又分加校正因子的和不加校正因子的,加校正因子的有杂质对照,但已经计算出校正因子,所以实际操作时不需要再用对照品,而不加校正因子的纯粹只是因为没有杂质对照品);面积归一化法(粗略考察杂质含量,在各杂质均有较强吸收波长作为检测波长). GC:在HPLC四个方法基础上,还有一个“标准溶液加入法”(加入定量标准溶液,看变化,也可以加入不同量画图反推). 毛细管电泳法4. 热分析法. 热重分析TGA:质量随温度增加变化(结晶水). 差热分析DTA:试样与参比随温度增加,本身温度的变化情况(试样会脱水吸热)(吸热峰向下). 差示扫描量热法DSC:试样与参比随温度变化,保持相同
14、温度外界所需提供能量差异(可以保持与参比温度相同,比DTA更好的控制变量)药物与杂质的低共融行为是DSC测定纯度的基础,杂质的存在使药物的熔点下降,并使熔融曲线变宽,可通过方程计算出杂质含量中国药典对恒重的定义是:连续两次干燥或炽灼的重量差小于0.3mg。5. 示例. 氯化物:生成AgCl,纳氏比色法,限量:10ug/ml. 硫酸盐:生成BaSO4,纳氏比色法,限量:100ug/ml. 铁盐:与SCN-反应溶液变红色,纳氏比色法,限量:10ug/ml. 重金属:基本原理:生成硫化物,与重金属沉淀,限量:10ug/ml具体分为:硫代乙酰胺法(易溶于水);炽灼后的硫代乙酰胺法(难溶于水);硫化钠法
15、(溶于碱水)硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解,产生硫化氢与重金属生成混悬液. 砷盐:基本原理:锌与酸反应生成氢气,砷盐与氢气反应产生砷化氢,限量:1ug/ml古蔡法:砷化氢与溴化汞试纸反应(注意点:加入KI和氯化亚锡,可将五价砷还原为三价砷,加快反应;此外KI和氯化亚锡还可以抑制碲化氢生成;第三,氯化亚锡可与锌作用,表面形成原电池,使氢气均匀连续产生;第四:反应时,醋酸铅棉花是为了吸收多余的H2S,防止干扰实验;第五,环状有机药物在反应前要先有机破坏;第六,含锑药物可改用“白田道夫法”)Ag(DDC)法:砷化氢与Ag(DDC)反应生成红色胶态银. 酸碱滴定法. 残留溶剂检查:GC法色谱柱可采用“直
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