高剂量二联疗法首次根除幽门螺杆菌疗效和安全性Meta分析.pdf

论着J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2高剂量二联疗法首次根除幽门螺杆菌疗效和安全性Meta分析霍鲁月吴胜男庄帅帅孙为豪摘要目的系统评价高剂量二联疗法（highd o s e d u a l t h e r a p y,H D D T）与四联疗法（quadruple therapy，Q T）对比治疗首次幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）感染的疗效和安全性。方法检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、CBM、PubMed、Em b a s e、Co c h r a n e Li b r a r y 等数据库，收集关于HDDT对比QT治疗Hp感染的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时间从建库至2 0 2 2 年7 月3日。采用RevMan5.4和Stata17.0软件进行Meta分析。结果共纳人11篇文献，40 15例患者。Meta分析结果显示,在意向性治疗分析中,HDDT根除率优于 QT,且差异有统计学意义(RR=1.04,95%CI:1.011.06,P0.01)；在符合方案分析中,两组根除率比较差异无统计学意义（RR=1.02,95%CI:1.001.04,P=0.08）。从不良反应发生率来看,HDDT较QT显著降低,且差异有统计学意义（RR=0.47,95%CI:0.360.61,P0.01）。从依从性上比较,两组均具有良好的依从性，差异无统计学意义（RR=1.01,95%CI:1.001.02,P=0.06）。结论HDDT首次根除Hp感染的疗效优于QT,且安全性更好，可作为一线治疗方案应用于临床。关键词幽门螺杆菌高剂量二联疗法四联首次中图分类号R573Meta-analysis of the Efficacy and Safety of High-dose Dual Therapy for the First-line Helicobacter pylori Infection.HUO Luyue,WUShengnan,ZHUANG Shuaishuai,et al.Department of Geriatric Gastroenterology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical Universi-ty,Jiangsu 210029,ChinaAbstract Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of high-dose dual therapy(HDDT)versus quadruple ther-apy(QT)for the first-line helicobacter pylori(Hp)infection.Methods The randomized controlled trial(RCT)about HDDT versus QTfor the first-line treatment of Hp infection were searched from CNKI,VIP,Wanfang,CBM,PubMed,Embase,Cochrane Library andother databases from the establishment of databases to 3July 2022.RevMan 5.4 and Stata 17.Osoftware were used for Meta-analysis.Results A total of 11studies with 4015 patients were included.The results of Meta-analysis showed that:the eradication rate of HDDTwas statistically superior to that of QT(RR=1.04,95%CI:1.01-1.06,P0.01)in the intention-to-treat analysis;the eradica-tion rate of the two groups was not statistically significant(RR=1.02,95%Cl:1.00-1.04,P=0.08)in the coincidence protocol a-nalysis.HDDT had a significantly lower rate of adverse reactions than QT(RR=0.47,95%CI:0.36-0.61,P0.10且P50%,提示研究间异质性低,采用固定效应模型分析；若P0.10或P50%，则提示异质性高，排除明显临床异质性且找不到确定的统计学异质性来源时则采用随机效应模型分析。研究中计数资料采用相对危险度（relativerisk,RR）及95%置信区间（confidence interval,CI)为效应分析统计量，分析二分类变量，包括根除率、不良事件和依从性,以P0.05为差异有统计学意义。结果1.文献筛选流程及结果：按检索策略从数据库共检索到12 33篇文献，补充获得1篇，共12 34篇。剔除445篇重复文献，阅读标题和摘要筛除7 50 篇，阅读全文排除2 8 篇，最终纳人11篇14 2 41文献，共40 15例患者。文献筛选流程详见图1。2.纳入研究基本特征及偏倚风险评价：纳人的11 篇14-2 4 文献中,9 篇14.16 2,2 -2 4 给出了具体随机分配方式，1篇17 描述了分配隐藏方法，2 篇未有失访或撤回同意的病例,9 篇采用了意向性治疗（inten-tion-to-treat,ITT)分析以减少数据不完整对结果产生的影响,所有研究均未实施盲法、均未发现选择性报告或其他偏倚风险。所有纳入文献至少有4项属于低风险,其中1篇17 达到5项均属于低风险的高质量文献。具体偏倚风险详见图2,纳人文献基本特征详见表1。3.Meta分析结果(1)Hp根除率：11篇14-2 41文献均报道了Hp根除率。根据ITT分析，HDDT组的总根除率（17 7 0/2014，8 7.8 8%），Q T 组的总根除率（16 97/2 0 0 1，84.81%），各研究间无统计学异质性（P=0.65,P=0）,采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，HDDT组 Hp 根除率高于 QT,且差异有统计学意义(RR=1.04,95%CI:1.01 1.06,P0.01),详见图3。根据符合方案（per-protocol,PP）分析,HDDT组的总根除率（17 6 3/1935,91.11%），QT组的总根除率（16 8 8/18 8 8，8 9.41%），各研究间无异质性（P=0.65,=0）,亦采用固定效应模型进行Meta分析，两组比较差异无统计学意义（RR=1.02,95%CI:1.001.04,P=0.08）,详见图4。.75J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2论着从数据库检索到的文献(n=1233)CNKI(n=61);VIP(n=33);Wanfang(n=473);CBM(n=80);PubMed(n=182);Embase(n=234);Cochrane(n=170)通过其他途径获得的文献（n=1)重复文献(n=445)剔除重复文献后(n=789)排除(n=750)系统评价、综述等(n=41)非相关研究或干预措施不符(n=709)阅读题目及摘要初筛后(n=39)排除(n=28)会议摘要或无法获取全文（n=10)非首次根除或不详(n=6)干预措施不符(n=1)重复发表(n=3)治疗前1个月至复查前服用其他药物(n=1)数据资料不完整(n=3)高剂量二联疗法中PPI或阿莫西林用药频次阅读全文复筛后(n=11)最终被纳人的文献(n=11)图1文献筛选流程图8102610020MH+Random sequence generation(selection bias)Alloc ation concealment(selection bias)Blinding of participants and personnel(performance bias)Blinding of outcome assessment(detection bias)Incomplete outcome data(attrition bias)Selective reporting(reporting bias)Other bias0%25%50%75%100%低偏倚风险口未知偏倚风险图2 纳入文献的偏倚风险评价(2)不良反应发生率：11篇文献14 2 4 均报道了干、口苦及黑便等情况则在HDDT组相对罕见,这些不良反应,但Shen等16 研究仅提供了不良反应种类不良反应多为轻中度，且停药后逐渐消失。异质性检及数量，未提供患者例数,故纳入分析的研究10 项。验提示，各研究间存在异质性（P=0.02，=HDDT组总的不良反应率（2 0 2/148 7，13.58%），QT54.61%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显组总的不良反应率（40 1/1490,2 6.91%）。不良反应示,HDDT组Hp不良反应发生率显著低于QT,且差主要表现为恶心、腹痛、腹泻、消化不良等。两组比异有统计学意义（RR=0.47,95%CI:0.360.61,较,HDDT组发生皮疹相对较多,而QT组常有的口P0.01),详见图5。.763次/天(n=4)+Random sequence generation(selection bias)Allocation concealment(selection bias)Blinding of participants and personnel(performance bias)Blinding of outcome asse ssment(detection bias)Incomplete outcome data(attrition bias)Selective reporting(reporting bias)+Other bias高偏倚风险医学研究杂志2024年2 月第53卷第2 期作者年份（年）Hu 等2 0 2017高采平等2 12018Yang等192019Tai 等18 2019Song 等17 2020于泉等2 42020袁培杰等2 32021黄昊等2 2 2021Shen 等16 2022Guan 等142022湖北省（多中心）BQT350HDDT120Shao 等152022E.埃索美拉唑/艾司奥美拉唑；R.雷贝拉唑；A.阿莫西林；C.克拉霉素；M.甲硝唑；B.铋剂，F.呋喃唑酮;HDDT.高剂量二联疗法；QT.四联疗法；BQT.铋剂四联疗法；，无此项数据.77论着表1纳入文献的基本特征疗程根除率（%）地区组别样本量果男性/女性年龄（岁）HDDT87重庆市BQTHDDT四川省BQTMDT116重庆市BQT116HDDT120中国台湾地区QTHDDT380北京市BQT380MDT120北京市BQT120HDDT80四川省BQTHDDT四川省BQTHDDT496四川省、重庆市(多中心）BQT475HDDT350河南省BQT治疗方案R20mg4次/天，A750mg34/5346.1 12.28940/497036/347233/3944/7238/7858/5712060/54181/199171/20973/47男性41.6 11.274/46女性 39.6 13.4807579120(天）1481.6/83.54次/天R20mg2次/天，A1g2次/46.0 11.2天,C0.5g2次/天,B220mg2次/天E20mg4次/天，A750mg50.1 13.54次/天E20mg2次/天，A1g2次/48.8 11.4天，C0.5g2次/天，B220mg2次/天E20mg4次/天,A750mg43.3 10.74次/天E20mg2次/天,A1g2次/44.6 11.5天，C0.5g2次/天,B220mg2次/天E40mg3次/天，A750mg55.0 11.54次/天E40mg2次/天，A1g2次/54.7 13.2天，c0.5g2次/天，M500mg2次/天E20mg4次/天，A750mg40.7 12.84次/天E20mg2次/天,A1g2次/41.9 13.5天,C0.5g2次/天,B220mg2次/天R20mg3次/天,A750mg3次/天R20mg2次/天,A750mg3次/天，M400mg3次/天，B300mg3次/天E20mg4次/天,A750mg4次/天E20mg2次/天，A1g2次/天，C0.5g2次/天，B220mg2次/天E40mg3次/天,A1g38/3751.0 12.341/3852.0 13.4212/28446.65 13.840197/27846.23 14.202186/16442.0 12.5179/17140.8 12.250/7041.9 13.762/5843.9 12.1ITT/PP1484.3/86.21482.9/89.21486.1/93.91487.9/91.11489.7/91.21491.7/95.7787.5/92.11487.1/92.41480.5/87.81490.01484.21491.251488.751484.0/91.33次/天E20mg2次/天，A1g2次/天,C0.5g2次/天,B220mg2次/天E20mg4次/天,A750mg4次/天E20mg2次/天，A1g2次/天,C0.25g2次/天,B220mg2次/天E20mg4次/天，A1g3次/天E20mg2次/天，A1g2次/天，C0.5g2次/天,B220mg2次/天R20mg3次/天,A1g3次/天R20mg2次/天，A1g2次/天,F0.1mg2次/天,B220mg2次/天141488.31/91.631485.26/90.601489.4/90.61484.6/88.21485.8/89.61486.7/91.286.1/94.4论着J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2with95%ClStudyHuJL2017高采平2 0 18Yang J2019TaiWC2019Song ZQ 2020于泉2 0 2 0袁培杰2 0 2 1黄昊2 0 2 1ShenC.2022GuanJL2022Shao QQ 2022overallHeterogeneity:P=0.00%,I=1.00Test of 0,=0;Q(10)=7.73,P=0.65Test of Q=0:z=2.82,P-0.00Fixed-effects Mantel-Haenszel model图3高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较森林图（基于ITT分析）HDDTQTStudyYesNoYesNoHuJL201771147512高采平2 0 18587624Yang J20191021010410Tai WCJ 201911051059SongZQ20203292730142于泉2 0 2 01081210119袁培杰2 0 2 1737719黄昊2 0 2 1636684ChengS 202240543840Guan JL20223083229239Shao QQ 20221031210410overallHeterogeneity:P=0,H=1.00Test of 0,=;Q(10)=7.80,P=0.65Test of 0=0:z=1.76,P=0.08Fixed-effects Mantel-Haenszel model图4高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较森林图(基于PP分析)HDDTQTStudyYesNoYesNoHuJL20175821079高采平2 0 182631056YangJ201971052688Tai WCJ2019111042688Song ZQ 20206630996280于泉2 0 2 0511510110袁培杰2 0 2 1423861 19黄昊2 0 2 14651260Guan JL20224530497248Shao QQ 2022151005361overallHeterogeneity:7=0.07,P=54.61,IF=2.20Test of e=0;Q(9)=19.83,P=0.02Test of 0=0:z=-5.81,P=0.00Random-effects DerSimonian-Laird model图5高剂量二联疗法与四联疗法的不良反应发生率比较森林图(3)依从性：11篇14 2 41文献中有7 篇14 17.19=2 1报道了依从性，其中6 篇14-16.19-2 11以大于或不小于80%服药率为依从性高,Song等17 研究未提及判定标准。HDDT组（16 2 5/16 58，98.0 0%）和QT组.78YesNoHDDTYesNoQT71167514581262101021410412110101051533149306741081210119737719631268114385840570313372965410317104160.84420.851/16 1/81/41/21Risk ratio0.97(0.851.11)0.96(0.841.11)0.98(0.901.07)1.05(0.961.14)1.08(1.021.15)1.07(0.971.18)1.03(0.931.14)0.98(0.851.11)1.04(0.991.09)1.06(1.001.12)0.99(0.901.10)1.04(1.011.06)1.18Risk ratiowith95%CI0.97(0.851.10)0.95(0.861.05)1.00(0.921.08)1.04(0.971.11)1.05(1.001.11)1.07(0.971.18)1.03(0.931.14)0.97(0.881.06)1.01(0.971.05)1.03(0.971.08)0.98(0.901.07)1.02(1.001.04)1.18Risk ratiowith95%Cl0.51(0.181.44)0.20(0.050.89)0.27(0.120.61)0.42(0.220.81)0.69(0.520.91)0.50(0.181.42)0.69(0.540.88)0.35(0.121.03)0.46(0.330.63)0.28(0.170.47)0.47(0.360.61)Weight(%)4.363.596.116.1717.985.934.173.8924.3117.396.11Weight(%)4.343.606.036.1717.955.914.163.9024.5017.326.11Weight(%)4.842.637.179.1918.334.7619.404.4817.1212.07（158 5/16 35,96.94%）均具有较高的依从性。异质性检验显示，各研究间异质性较小（P=0.14,P=38.25%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示,两组依从性相当，差异无统计学意义（RR=1.01，95%CI:1.001.02,P=0.06),详见图6。HDDTStudyYes NoYesNoHuJL2017852872YangJ201911241142Tai WCJ201911501140SongZQ 20203611434729ShenC202249244714Guan JL2022341833411Shao QQ202211911182overallHeterogeneity:P=38.25,H=1.62Test of 0,=0:Q(6)=9.72,P=0.14Test of 0=0:z=1.91,P=0.06Fixed-effects Mantel-Haenszel model图6高剂量二联疗法与四联疗法的依从性比较森林图4.敏感度分析：基于ITT分析,采用逐一剔除法进行敏感度分析（图7），结果显示，大部分单个研究被剔除后，剩余研究的合并结果没有改变。仅在剔除Song 等17 研究后，两组根除率比较,差异无统计学意义(RR=1.03,95%CI:1.001.05,P=0.06),提示本研究结果稳定性稍差。5.发表偏倚：以ITT分析的HDDT与QT的Hp根除率为指标，通过Begg检验考察本研究是否存在发表偏倚,结果显示,本研究存在一定的发表偏倚（z=2.0 2,P=0.0 43），剪补后的漏斗图详见图8,提示尚需要开展更多大样本量、高质量的RCT来证实这一结论。Meta-analysis estimates,given named study is omitedILowerCILimitoEstimateIUpperCI LimitHuJL2017高采平2 0 18YangJ2019TaiWC2019Song ZQ 2020于泉2 0 2 0袁培杰2 0 2 1黄昊2 0 2 1Shen C.2022Guan JL2022Shao QQ 20221.00图7高剂量二联疗法与四联疗法的Hp根除率比较的敏感度分析（基于ITT分析）讨论Hp是一种常见的可传染的感染性疾病,与慢性QT0.941.01Riskratiowith95%CI1.00(0.961.05)0.98(0.941.02)1.00(0.981.02)1.04(1.011.08)1.00(0.991.01)1.01(0.981.03)1.01(0.981.04)1.01(1.001.02)1.081.04Weight(%)5.397.147.2021.7030.1421.047.391.061.07医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期0F0.020.040.060.08E-0.1图8 高剂量二联疗法与四联疗法Hp根除率比较减补后漏斗图（基于ITT分析）胃炎、消化不良、胃溃疡、胃癌及胃外疾病密切相关，已在2 0 2 2 年被美国卫生和公共服务部列为明确致癌物,并且被我国认为胃癌发病最重要的可控危险因素2 5。因此，国内外共识指出只要证实Hp感染,除外抗衡因素均需根除治疗12.2 5。目前BQT是国内外主流的经验性一线治疗方案，然而随着全世界抗生素耐药性的增加,尤其在克拉霉素和甲硝唑双重耐药甚至多重耐药区域，BQT的治疗效果已不尽如人意12,2 6 。一旦治疗失败既增加了抗生素对Hp耐药,又致使二线药物的选择减少。恒骏等2 7 研究指出,治疗Hp感染应遵循“首战即决战”的观点,更是得到多数专家学者的呼应。并且BQT不良反应发生率高,对合并慢性疾病、肾损伤的患者,尤其是老年人群有明显的局限性2 8 阿莫西林对治疗Hp感染的耐药性至今罕见,并有pH依赖性、时间依赖性、最低抑菌浓度高等特点2 931。因此，阿莫西林联合1种PPI的HDDT走向台前,近年来多项研究表明,其有高根除率的同时减少了不良反应，被越来越多的专家学者认可推崇。Gao等32 发表的Meta 分析中将HDDT定义为阿莫西林2.0 g且阿莫西林和PPI每天用药频次为3或4次,并证实作为Hp感染的补救治疗具有良好的疗效及安全性。目前而言，尚没有定义HDDT的标准,不同的学者使用的方案不尽相同，本研究亦根据Gao等32 研究中HDDT的标准,纳人HDDT作为Hp感染一线治疗的文献进行Meta 分析。本研究结果表明,根据ITT分析,HDDT的Hp根除率高于BQT（除1项研究外均为BQT）,尤其是在大样本量、多中心的研究中，减少了不良反应14.16 17 。O在PP分析中,两组根除率比较差异无统计学意义。从依从性上看,两种方案均具有良好的依从性，差异论着无统计学意义。本研究敏感度分析结果显示,剔除Song等17 研究后，两种方案疗效差异无统计学意义，提示该研究对结果的影响较大，而此项RCT样本量大且质量较高，提示此结论尚需开展大样本量、高质量的RCT研究予以验证。00.1logRRPseudo95%Cl实际研究Estimaled emH估测补充研究0.2本研究结果表明,HDDT作为Hp感染的一线治疗方案,与指南推荐的QT比较,具有更高的根除率及安全性。这与既往Xu等2 6 的研究结果基本一致。Xu等2 6 的研究虽显示HDDT的高根除率,但与BQT比较,差异无统计学意义。与上述研究比较,本研究纳人了更多HDDT与QT的直接对比研究,结果更为可靠,且在统计学意义上表明HDDT优于QT。本研究存在一定的局限性：纳人的文献在盲法、分配隐藏上存在选择风险，可能会对研究结果造成影响；纳人研究在药物种类、剂量、用药频次、地区等方面不完全同质，可能会导致结果偏倚；本研究最终纳入的文献研究地点均在国内，可能对我国更为适用。综上所述,HDDT首次根除Hp感染的疗效优于QT,且安全性更好。此外，由于可能存在发表偏倚，今后尚要开展更多高质量的研究予以进一步验证此结论。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Ford AC,Gurusamy KS,Delaney B,et al.Eradication therapy forpeptic ulcer disease in Helicobacter pylori-positive people JJ.Co-chrane Db Syst Rev,2016,4(4):D38402Sugano K,Tack J,Kuipers EJ,et al.Kyoto global consensus reporton Helicobacter pylori gastritisJ.Gut,2015,64(9):1353-13673Sonnenberg A,Lash RH,Genta RM.A national study of Helicobacterpylori infection in gastric biopsy specimens J.Gastroenterology,2010,139(6):1894-190140Ouyang Y,Zhang W,Huang Y,et al.Effect of Helicobacter pylori e-radication on hyperplastic gastric polyps:a systematic review andMeta-analysisJ.Helicobacter,2021,26(5):el28385Robinson K,Atherton JC.The spectrum of Helicobacter-mediateddiseasesJ.Annu Rev 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