儿童艰难梭菌感染临床疗效分析.pdf

论着J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2儿童艰难梭菌感染临床疗效分析曹荣李小露王怡仲张婷摘要目的分析儿童艰难梭菌感染（clostridium difficile infection，CD I）的临床特征及治疗情况。方法回顾性分析2014年9月 2 0 2 2 年10 月于上海交通大学医学院附属儿童医院消化感染科住院收治的159例CDI患儿的临床资料，根据治疗方法的不同将初始CDI患儿分为万古霉素治疗组和甲硝唑治疗组，复发后根据万古霉素或肠菌移植（fecal microbiota transplanta-tion,FMT)治疗将复发性CDI(recurrentCDI,RCDI）患儿分为RCDI万古霉素治疗组和FMT治疗组。结果共纳人159例初发CDI患儿,其中男患儿93例，女患儿6 6 例；患儿年龄为4.3（1.7,8.0）岁。初次发作CDI后，10 9例（6 8.55%）患儿经甲硝唑治疗,50 例（31.45%）患儿经万古霉素治疗。初次发作CDI患儿经抗生素治疗后共有51例复发，其中甲硝唑治疗组37 例，复发率为33.9 4%，万古霉素治疗组14例，复发率为2 8.0 0%,差异无统计学意义（P0.05）。RC D I 患儿中,万古霉素治疗2 1例,FMT治疗30 例,FMT治愈率为90.0 0%,万古霉素治愈率为57.14%,FMT治愈率明显高于万古霉素。FMT治疗2 个月后无严重不良事件报告。结论甲硝唑可作为儿童初始CDI的首选用药,FMT治疗RCDI优于常规抗生素治疗。关键词艰难梭菌感染复发甲硝唑万古霉素肠菌移植治疗中图分类号R516文献标识码AD0110.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.012Clinical Efficacy of Clostridium Difficile Infection in Children.CAO Rong,LI Xiaolu,WANG Yizhong,et al.Department of Gastroenter-ology and Hepatology,Shanghai Childrens Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200062,ChinaAbstract Objective To analyze the clinical characteristics and treatment of clostridium difficile infection(CDI)in children.Methods The clinical data of 159 children with CDI admitted to the Department of Gastroenterology and Hepatology,Shanghai ChildrensHospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University from September 2014 to October 2022 were retrospectively analyzed.All ini-tial CDI patients were divided into vancomycin treatment group and metronidazole treatment group according to diferent treatment meth-ods,Children with recurrent CDI(RCDI)were divided into two groups according to vancomycin or FMT treatment.Results A total of159 children with initial CDI were included,including 93males and 66 females,the age of these children was 4.3(1.7,8.0)years.109children(68.55%)were treated with metronidazole,and 50 children(31.45%)were treated with vancomycin.Recurrence occurred in51 children after antibiotic treatment,37 children(33.94%)of them treated with metronidazole,and 14 children(28.00%)of themtreated with vancomycin,there was no significant difference(P 0.05).Among RCDI children,21 cases were treated with vancomycinand 30 were treated with FMT.The cure rate of FMT was 90.00%,and the cure rate of vancomycin was 57.14%.The cure rate of FMTwas significantly higher than that of vancomycin.There were no serious adverse events reported after two months of FMT treatment.Conclusion Metronidazole can be used as the drug of choice for initial CDI in children.The cure rate of FMT for RCDI is superior tovancomycin treatment.Key words Clostridium difficile infection;Recurrence;Metronidazole;Vancomycin;Fecal microbiota transplantation;Treatment艰难梭菌（clostridium difficile，CD）是一种可产感染（CDinfection，CD I）。CD I症状严重程度不同，生毒素的专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌，是条件致病从无症状的定植或自限性腹泻到暴发性结肠炎,甚至菌,当肠道菌群乱,CD大量增殖，会导致艰难梭菌可危及生命，是抗生素相关性腹泻的主要原因2000年BI/NAP1/027核型等高毒力菌株的出现，导基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目（8 190 0 47 2）；致全球CDI发生率上升2 。CDI的一线治疗药物是上海市卫生健康委员会项目（2 0 2 14Y0349）；上海市儿童医院优秀青年万古霉素或甲硝唑，但复发风险很高,研究显示，儿童人才项目（2 0 2 1YQ03）；上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究的首次复发率为10.4%30.0%3 5。对成人和儿基金资助项目（YG2022ZD022）童的回顾性及前瞻性研究表明,肠菌移植（fecal mi-作者单位：2 0 0 6 2 上海交通大学医学院附属儿童医院、上海市儿童医院消化感染科通信作者：张婷，电子信箱：56crobiota transplantation,FMT）是治疗复发性 CDI(re-current CDI，RC D I)的一种高效治疗方法,治愈率为医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期83%100%6 FMT是一种将健康捐赠者的粪便过滤离心后移植到患者身上的技术,在成人重症、难治性和复发性CDI的治疗中显示出很好的疗效7 。尽管FMT被推荐作为成人对抗生素或其他治疗无效的治疗方案，但是只有2 5%的医院使用FMT8。缺乏随机对照实验，缺乏标准治疗方案,以及FMT长期安全性的不确定性,可能是FMT使用较低的原因。关于FMT在儿童 CDI的治疗研究较少,本研究旨在分析 CDI 患儿的临床特点和治疗方法,比较甲硝唑和万古霉素作为儿童初始 CDI 的治疗方案以及 FMT和万古霉素治疗儿童RCDI的疗效,来评价不同方案的临床效果。对象与方法1.研究对象：选取2 0 14年9 月2 0 2 2 年10 月上海交通大学医学院附属儿童医院消化感染科住院治疗的159 例初始CDI患儿为研究对象。纳入标准：年龄 18 岁;符合儿童CDI诊断标准;临床及实验室资料完整。排除标准：粪便常规的细菌培养、病毒检测等临床信息不完整。CDI 的定义为患者每天有3次水样大便，且大便 CD 毒素阳性或直接在粪便中检测到产毒 CD,或结肠镜或组织病理学检查发现有伪膜性肠炎9。本研究通过上海交通大学医学院附属儿童医院医学伦理学委员会批准（伦理学审批号：2 0 2 2 R043E0 1）。本研究获得患儿监护人知情同意并签署知情同意书。2.观察指标：收集初始CDI患儿的基线临床信息,包括性别、人院年龄、基础疾病、CDI相关体征和症状、住院前近1个月内抗生素暴露史、住院前近7天内抑酸剂暴露史、初发抗生素治疗情况,外周血白细胞计数、中性粒细胞百分比、血红蛋白、C反应蛋白、降钙素原、红细胞沉降率、血清白蛋白、肌酐等。临床表现包括发热、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便血和大便膜状物。CT和内镜检查结果，治疗包括万古霉素和甲硝唑治疗情况。RCDI万古霉素和FMT治疗情况,FMT供者和患儿关系、供者年龄、性别,FMT途径及不良反应情况。3.治疗：根据肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识（2 0 2 2 版），初发CDI的儿童口服甲硝唑（7.5mg/k g，3次/天或4次/天）或万古霉素（10 mg/kg，4次/天）,10 14天,RCDI组10 14天口服万古霉素(10 mg/kg，4 次/天)或FMT10。第2 次或以后发生的RCDI推荐使用FMT9。FM T 菌液步骤：50 g新鲜粪便在2 0 0 ml0.9%氯化钠溶液中混合，过滤，产论着生18 0 ml肠菌悬液，在室温下以40 0 g离心2 0 min；弃上清液后,再使用高速离心机在4，10 0 0 0 g离心30 min；弃上清液，获得高浓度菌液。分装，8 0 冻存。FMT胶囊制备步骤：菌液制备同前，菌液制备完成后,将高浓度菌液倒入冻干瓶中，每瓶150 ml。用旋冻仪将菌液均匀旋冻在瓶壁上，将冻干瓶挂上冻干机。待菌液的水分升华，全部成冻干粉后，将冻干瓶取下，封口，胶囊装备，-8 0 保存10 14.统计学方法：应用SPSS26.0统计学软件对数据进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）M（Q 1,Q 3）表示,组间比较采用秩和检验；计数资料以例数（百分比）n（%）表示,组间比较采用x检验或Fisher确切概率法，以P0.05）。甲硝唑治愈7 2 例（6 6.0 6%），万古霉素治愈36 例（7 2.0 0%），甲硝唑治疗组和万古霉素治疗组的治愈率比较，差异无统计学意义（P0.05）,详见表1。2.RCDI的FMT治疗和万古霉素治疗比较：经过第1轮抗生素治疗后，有51例患儿复发，出现RCDI的患儿进一步接受第2 轮抗生素或 FMT治疗。其中21例患儿接受了万古霉素治疗，30 例患儿接受了FMT治疗。两组患儿在年龄、性别、肠镜检查和腹部CT表现方面比较,差异均无统计学意义（P0.05）。万古霉素治疗组患儿大便膜状物明显多于FMT治疗组,差异有统计学意义（P0.05）。实验室检查结果57J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2论着表1初始CDI患儿抗生素治疗情况n(%）,M(Q 1,Q 3)项目甲硝唑治疗组(n=109)年龄（岁）4.0(1.7,8.9)男患儿62(56.88)基础疾病IBD免疫缺陷短肠综合征血液肿瘤病近期手术史抗生素暴露史抑酸剂暴露史临床表现发热呕吐腹胀腹痛腹泻便血大便膜状物实验室结果白细胞计数(10 /L)中性粒细胞百分比（%）血红蛋白(g/L)C反应蛋白(mg/L)降钙素原(ng/ml)红细胞沉降率（mm/h）白蛋白(g/L)肌酐(mol/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)天冬氨酸氨基转移酶(U/L)肠镜结果伪膜性肠炎炎性渗出腹部CT炎性渗出积气积液复发*.采用Fisher确切概率法；-.无数据显示,万古霉素治疗组中性粒细胞水平高于对照组，白蛋白水平低于对照组,差异均有统计学意义（P 0.0 5）,表明甲硝唑和万古霉素对于初始CDI的治疗效果一致。Najar-Debbiny等16 进行的一项成人单中心回顾性研究发现，甲硝唑作为非重症初始CDI患者的治疗与预防CDI复发方面不逊于万古霉59P0.1500.167*0.283*1.000*一1.000*1.000*0.6410.495一1.000*一0.283*1.000*0.680*一0.083 一1.000*0.566*一0.033*0.0570.9582.1150.034-0.6130.5471.8070.0711.3920.1671.6080.110-3.1960.0010.9740.3360.2690.794-0.4980.6250.637*一0.783*一0.282*一0.327*9.5640.004J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2论着素。但本研究样本量有限，并不足以说明这两种抗生素之间的差异，还需要进行更大规模、随机、双盲、多中心研究。此外，自2 0 11年以来，2 0 17 年成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南推荐非达霉素作为成人非重症CDI初始发作的首选一线治疗药物，但是这一意见并不适用于儿童9。近年来,RCDI发生率的增加显著加重了患者和社会的经济负担。2 0 18 年IDSA指南建议将FMT作为治疗多次RCDI患者的主要选择9。研究表明，FMT治疗RCDI优于常规抗生素17 。在一项包括7项成人随机对照试验的系统综述中显示,FMT治疗成人CDI的总有效率为92%18 。一项针对11月龄到2 3岁患者的大型多中心回顾性队列研究发现，FMT对儿童和年轻人的CDI治疗是有效安全的，86.6%的患者在第1次或重复接受FMT后治愈19。本研究结果表明,FMT治疗RCDI的治愈率为90.00%，与既往研究报道一致。FMT通过灌肠、结肠镜、鼻胃管或空肠管将过滤离心后的粪便注人肠道或以口服胶囊形式进行2 0 。在本研究中,30 例患儿共经历46 次FMT治疗,其中47.83%采用上消化道途径，13.0 4%采用下消化道途径,39.13%采取口服胶囊形式。Chen等6 对已发表的儿童FMT研究总结发现,在所有接受FMT的儿童中,FMT常见的不良反应包括腹胀、腹泻、腹痛、便秘、呕吐和一过性发热。总体而言,FMT安全，耐受性良好。只有5.7%的人有轻微的不良反应，如腹胀、腹泻和腹痛,5%的人报道发生严重的不良反应。最严重的并发症包括上消化道途径的吸入性肺炎和FMT治疗后需要住院的 IBD症状恶化。在儿童中，FMT治疗后没有死亡报告6 。本研究中仅有1例1岁男孩经十二指肠空肠 FMT治疗后,反复出现发热2 天，热峰39，无寒战、抽搐，伴腹泻10余次,呈黄色稀糊便,偶有稀水便,患儿精神胃纳可。先后予布拉酵母菌散、蒙脱石散、杜拉宝对症、禁食补液治疗后，体温恢复正常，后用万古霉素治疗,体温正常。1例2 岁女孩，胃十二指肠空肠FMT治疗后,大便次数增多,稀水便，口服补液盐、消旋卡多曲口服对症2 天后大便性状好转，于4天后行第2 次FMT治疗,术后患儿大便性状好,未见明显黏液血丝。综上所述,本研究结果显示，对于RCDI患儿，FMT治疗优于万古霉素，甲硝唑可作为儿童初始CDI的首选治疗方案。但本研究为单中心回顾性研究，样60本量小，存在一定的局限性，未来需要开展更深入的大规模前瞻性、多中心研究，旨在进一步探讨儿童CDI的临床特征和治疗情况，,为临床治疗提供更具指导性的意见。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1Wolf J,Kalocsai K,Fortuny C,et al.Safety and efficacy of fidaxomi-cin and vancomycin in children and adolescents with clostridioides(clostridium)dfficile infection:a phase 3,multicenter,randomized,single-blind clinical trial(SUNSHINE)J.Clin Infect Dis,2020,71(10):2581-25882Guh AY,Kutty PK.Clostridioides difficile infectionJJ.Ann InternMed,2018,169(7):ITC49-ITC643Nicholson MR,Crews JD,Starke JR,et al.Recurrent clostridiumdifficile infection in children:patient risk factors and markers of intes-tinal inflammationJ.Pediatr Infect Dis J,2017,36(4):379-3834El-Matary W,Nugent Z,Yu BN,et al.Trends and predictors ofclostridium difficile infection among children:a Canadian population-based studyJ.J Pediatr,2019,206:20-255SSattler MM,Crews JD.Challenges in the diagnosis and managementof recurrent 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