多发性骨髓瘤单克隆抗体疗法、靶向B细胞成熟抗原疗法研究进展.pdf

特别关注J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2编者按我国肿瘤发生率逐年攀升，每年新发肿瘤患者人数已居世界首位，中国恶性肿瘤的发生率和病死率在全球分别处于中等水平和高发水平。在我国，食管癌、胃癌和肝癌的发生率较高。肿瘤的治疗主要包括手术治疗、化学治疗、放射线治疗、靶向治疗、免疫治疗以及基因治疗等。本期“特别关注”栏目聚焦肿瘤治疗的相关研究进展，重点关注m6A甲基化修饰在乳腺癌中的研究进展、多发性骨髓瘤免疫治疗研究进展等内容，旨在分享相关的临床经验和研究进展，提高全民肿瘤防治意识，助力健康中国行动多发性骨髓瘤单克隆抗体疗法、靶向B细胞成熟抗原疗法研究进展李燕娟张连生李莉娟摘要多发性骨髓瘤（multiple myeloma，M M）是一种以骨髓中单克隆浆细胞恶性增殖为特征的血液系统疾病。尽管多种新型药物的应用使患者生存及预后有所改善，但很大程度上仍复发难治。单克隆抗体靶抗原、B细胞成熟抗原均在骨髓瘤细胞上高表达，是理想的靶抗原，因此针对靶抗原的单克隆抗体疗法及靶向B细胞成熟抗原疗法在多发性骨髓瘤中显示出较好的临床疗效。现结合相关文献对上述两种疗法的研究进展进行综述。关键词多发性骨髓瘤单克隆抗体疗法靶向B细胞成熟抗原疗法中图分类号R738多发性骨髓瘤（multiple myeloma，M M)是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓中克隆性浆细胞扩张,从而产生单克隆性免疫球蛋白（M带），导致靶器官受损，包括贫血、肾损害、溶骨性病变和高钙血症。研究表明，CD38、信号淋巴细胞激活分子家族-7（recombinant signaling lymphocytic activationmoleculefamily7，SLA M F7）和B细胞成熟抗原（Bcell maturationantigen,BCMA）是MM治疗中最重要的靶点,因此针对上述靶点的单克隆抗体疗法（mon-oclonalantibody，M A b）、靶向BCMA疗法在复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple mye-loma,RRMM)治疗中成为研究的热点内容,且在临床中显示出良好的治疗效果及安全性,本文对MAb、靶基金项目：国家血液系统疾病临床医学研究中心委托课题（2 0 2 1W W A 0 1）；甘肃省兰州市人才创新创业项目（2 0 2 0-RC-48）；兰州大学第二医院萃英科技创新项目（CY2017-ZD04，CY2 0 19M S14）作者单位：7 30 0 30 兰州大学第二临床医学院通信作者：张连生，电子信箱：；李莉娟，电子信箱：6文献标识码AD0110.11969/j.issn.1673-548X.2024.02.002向BCMA疗法研究进展进行综述2 。一、MAb 疗法MAb疗法通过与MM细胞表面相应靶抗原结合,诱发抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（antibodyd e p e n d e n t c e l l-me d i a t e dphagocytosis,ADCP）、补体依赖的细胞毒性（comple-ment dependent cytotoxicity,CDC）和直接细胞杀伤作用达到杀伤肿瘤细胞的目的3。此外,还可以通过调节骨髓微环境中的非细胞成分，中和细胞生长因子,抑制血管生成,从而增强宿主的抗肿瘤免疫反应。对于RRMM患者而言,Mab疗法比常规化疗具有更好的耐受性。1.CD38单抗:CD38是一种跨膜受体蛋白,参与信号转导，在大多数骨髓瘤细胞上均有表达2 。CD38单抗通过阻断骨髓源性抑制细胞、调节性B细胞、调节T细胞发挥免疫调节作用4。达雷妥尤单抗（daratumab，D a r a）作为一种靶向CD38的全人IgG1k单抗,成为联合治疗的热门药物。基于两项3期临床试验（NCT02136134、NCT 0 2 0 7 6 0 0 9）的数据，医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期在RRMM患者中,Dara、硼替佐米和地塞米松联合使用的无进展生存时间明显长于对照组硼替佐米和地塞米松单独使用,且 Dara组的疾病进展或死亡风险比对照组低6 1.4%5。新一代伊莎妥昔单抗（isatux-imab,Isa)在一项2 期治疗RRMM 患者的研究中,联合地塞米松后可明显提高生存率，而对安全性没有显著影响。另外一项基于IKEMA3期研究（NC T 0 32 7 52 8 5）显示，将Isa地塞米松与卡非佐米（I s a-K d)联合用于治疗RRMM 患者,结果显示与给予卡非佐米地塞米松(Kd)比较,加人Isa后可明显提高患者的无进展生存时间以及缓解深度7.8 。但是输液反应和上呼吸道感染是Isa最常见的不良反应，一种皮下使用的Isa 制剂目前正在进行临床试验（NC T 0 40 457 9 5）。其他针对MM研究的CD38单抗包括TAK-573和Mezagitamab（T A K-0 7 9）,开发的药物仍处于早期临床试验阶段，分别为NCT03215030(Iv)和 NCT03984097(Sc)。2.SLAMF7单抗：SLAMF7是信号淋巴细胞激活分子(signaling lymphocyte activation molecule,SLAM)家族的家族成员7（F7），可在骨髓瘤细胞上高度表达9。埃罗妥珠单抗（elotuzumab）是人源化的针对SLAMF7的IgG1的免疫刺激抗体,可直接增强NK细胞的活性和对骨髓瘤细胞的ADCC作用。2 0 15年，elotuzumab被批准与来那度胺和地塞米松联合用于治疗 RRMM患者10 。一项治疗 RRMM 患者的随机、3期试验（eloquence2）中，elotuzumab、来那度胺和地塞米松（ELd)作为实验组，将来那度胺和地塞米松（Ld）作为对照组,结果显示，加用elotuzumab后中位无进展生存时间为19.4个月，而对照组为14.9 个月,治疗4年后,ELd方案的中位总生存期为48 个月,对照组为40 个月，表明在Ld的治疗方案中加人elotuzumab可以明显提高既往接受过治疗的RRMM患者的无进展生存时间11,12 。然而在近年来一项研究中,包括新诊断和先前未经治疗的 MM 患者的研究中,在Ld的基础上加用elotuzumab并没有观察到显著的临床益处,这可能与elotuzumab可以改善既往至少接受过一次化疗的MM 患者,而对于新发MM患者生存期无明显改善13。除此之外,elotuzumab也与其他药物联合治疗方案进行了临床研究,如免疫调节剂泊马度胺和硼替佐米143.针对其他靶点的Mab：针对MM其他有希望的靶抗原的抗体目前也正在临床中开发。tabalumab是一种抗B细胞激活因子（B-cell activating factor of特别关注the TNFfamily,BAFF)的MAb,在1期剂量递增研究中,tabalumab 联合硼替佐米+地塞米松（Vd）在RRMM患者中进行了测试，结果显示联合用药耐受性良好,ORR为56%15。然而，在一项2 期研究中，tabalumab剂量为10 0 或30 0 mg时，与对照组Vd比较并未能显示无进展生存时间有所改善【16 。CD138在MM细胞上过度表达,BT062是一种与 CD138结合的ADC,超过 7 5%的接受过大量治疗的患者病情稳定或更好，中位总生存期为2 6.7 个月17 二、靶向 BCMA 疗法BCMA是肿瘤坏死因子家族的成员,是BAFF和增殖诱导配体（aproliferation inducing ligand，A PRIL）的受体,这两种细胞因子在骨髓瘤细胞的存活和增殖中起关键作用18 。研究表明BCMA的过表达和激活与骨髓瘤的进展相关19。因此,针对BCMA的免疫治疗,已知的包括嵌合抗原受体T细胞（chimeric an-tigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)疗法、抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，A D C）和双特异性抗体（bispecific monoclonal antibody,BsAb）疗法,均在RRMM患者中取得了显著的临床疗效2 0 。1.CAR-T疗法:CAR-T细胞疗法是将自身的T细胞在体外进行基因修饰后回输到患者体内进而杀死体内的肿瘤细胞。而以BCMA为靶点的 CAR-T疗法优点在于具有结合MAb的靶点特异性和T细胞的细胞毒性的特点,可以不受人类白细胞抗原（hu-man leucocyte antigen,HLA)的限制2 1(1)Ide-cel(bb2121,CRB-401):Ide-cel 是FDA和EMA批准的第一种以BCMA为靶点的自体CAR-T细胞,以 CD3为 T细胞激活结构域,4-1BB为共刺激结构域的第2 代CAR22。其在RRMM中表现出较好的疗效以及安全性。1期（NCT02658929）研究数据表明,36 例RRMM患者中有33例患者的ORR为8 5%，其中完全缓解率（completeremission，CR）为36%，非常好的部分缓解率（verygoodpartial re-mission,VCPR）为2 7%，部分缓解率（PR）为12%2 3。后续的2 期试验（NCT03361748;KarMAa1）中纳人了128例既往至少接受过3种治疗方案失败（包括蛋白酶体抑制剂、IMiDs和抗CD38单抗）的RRMM患者，结果显示0 RR为7 3%（94/12 8），1/3（42/12 8）患者达到CR或更好缓解，中位无进展生存时间为13.3个月，其中33例患者微小残留疾病（minimal residualdisease,MRD)呈阴性状态（10 个有核细胞）,但最常见的是血液学毒性作用和细胞因子释放综合.7特别关注征2 2 (2)cilta-cel(LCAR-B38M):cilta-cel 是另一种第2 代自体靶向BCMA CAR,是继Idec e l之后第2种获批用于治疗RRMM患者的抗BCMACART细胞产品2 4.2 5。近年来研究表明，它在RRMM中诱导早期、深度和持久的反应，具有可耐受的安全性2 6.2 7 。CARTITUDE1 1b/2 期研究中,97 例RRMM患者接受了cilta c e l 治疗,结果显示,ORR为98%,8 0%的患者达到了严格的完全反应,95%的患者至少达到VGPR28(3)bb21217(CRB-402):bb21217与 bb2121 使用相同的CAR分子,但是制造过程中加入了磷酸三激酶（phosphoinositide3k i n a s e，PI,K）抑制剂bb007,作用效果更持久、有效。1期CRB40 2 剂量递增研究中,6 9 例RRMM患者ORR为6 8%，54%的患者实现VCPR或更好疗效，中位反应持续时间（du-ration of response，D O R）为 17 个月，这可能与bb21217 中记忆性T细胞的比例有关,表明降低衰老T细胞的比例可增强疗效,为治疗RRMM患者提供了全新的治疗方向2 9。（4)其他：尚在开发的CAR-T产品例如KITE585是一种全人抗BCMACART 细胞免疫疗法的产物,临床前研究表明，它可以有效且特异性地靶向杀伤MM细胞30 。P-BCMA-101 是一种在制造过程中未使用病毒载体，而是基于转座子piggy-BA技术的完全人源化的抗BCMACAR-T细胞产品，具有结合亲和力更高、稳定性更好、免疫原性降低和生产成本更低的优点31。NK细胞具有介导快速抗肿瘤反应的能力,可在 CAR-T治疗中替代T细胞。也鉴于CAR-NK细胞不需要T细胞严格的自体HLA配型等不同的特性,因此在临床并发症 CRS 和神经毒性方面更安全，毒性较低。2 0 19 年靶向BCMACAR-NK-92细胞已用于国内2 0 例RRMM患者（NCT 0 3940 8 33）的治疗，且一项研究表明，共表达抗BCMA-CAR和趋化因子受体CXCR4的NK细胞可以有效地到达肿瘤部位并控制MM的进展32 。目前大多数被批准用于治疗MM的MAb依赖NK细胞驱动的ADCC作用，为RRMM联合治疗奠定了基础，是未来研究的热点内容。2.ADC疗法：ADC是一种在提高MAb疗效的同时,也可以避免肿瘤晚期患者免疫细胞功能缺陷的一种免疫疗法,比传统抗肿瘤疗法更具有特异性,毒性不良反应更低，且选择性强，治疗效力更大。8J Med Res,February 2024,Vol.53 No.2GSK2857916是一种人源化IgG1抗BCMA单克隆抗体,与微蛋白聚合抑制剂MMAF偶联,通过 ADCC和ADCP作用来促进表达BCMA的肿瘤细胞的细胞裂解3。CSK2857916于2 0 2 0 年8 月获得FDA批准主要用于既往接受过蛋白酶体抑制剂、IMiDs、烷化剂以及ASCT后的RRMM 患者。在1期试验中,治疗结果显示0 RR为6 0%，无进展生存时间为7.9 个月，随访14个月后，中位无进展生存时间为12 个月,DOR为14.3个月34。2 期DREAMM-2试验（NCT03525678）中共纳人196 例 RRMM患者,分为2.5mg/kg（n =97)和3.4mg/kg(n=99）两个剂量组。结果显示,两组的ORR分别为31%和34%，无进展生存时间为2.9 个月和4.9个月，但是最严重的病变是角膜反应35。尽管如此，以上临床试验均表明GSK2857916具有良好的耐受性,在接受过多种治疗方法的RRMM患者中表现出快速、深刻和持久的反应,是一种有希望的治疗方法。其他尚在临床开发中的抗BCMAADC包括 HDP-101,是一种与 RNA 聚合酶 I 抑制剂 Aman-itin偶联的抗BCMA抗体,在17 p缺失的患者中提供强大的抗肿瘤活性36 。另外MG2241在1期试验(NCT02561962）中显示，经过大量预治疗的40 例RRMM患者ORR可达到2 3%37 。3.BsAb疗法:BsAb是一种很有前景的免疫治疗形式,与 MAb 比较,BsAb 能够识别一种抗原的两个表位或两种抗原。AMG420已在RRMM患者中进行了研究,1期试验剂量增加研究（NCT02514239）中显示,在40 0 g/d时ORR为7 0%，但是由于其半衰期短，AMG420的给药受到持续输注的限制38 。而半衰期延长的AMG701,在1期研究（NCT03287908）中显示既可以作为单药治疗,也与IMiDs药物泊马度胺联合使用39。PF3135是一种人源化的双特异性免疫球蛋白单抗,在RRMM患者第1阶段剂量递增研究中显示出耐受性良好,且在接受治疗的前5例患者中没有观察到剂量限制性毒性或CRS事件发生。其他正在临床开发中的针对BCMA的双特异性抗体构建物包括JNJ-957、REG N5458（人源化BCMACD3双特异性抗体构建物）。另外研究表明,NK细胞释放颗粒酶和穿孔素，同时也表达某些诱导调亡的配体,因此除靶向T细胞之外，靶向 NK细胞以及三特异性抗体也有望被开发,成为未来RRMM患者的新型治疗策略以及研究热点40 综上所述,新型免疫疗法为MM治疗带来革命性变化,具有巨大的潜力，一些正在应用的免疫治疗医学研究杂志2 0 2 4年2 月第53卷第2 期方法,如Mab、靶向BCMA疗法在治疗RRMM有效性及安全性方面已经显示出优势，目前正在研究的其他免疫疗法也拥有广阔的前景。尽管如此，在RRMM的治疗方面，依然充满未知与挑战，需要开展大量的临床试验去研究证明，如靶抗原的选择、减低免疫毒性、在不同情况下使用不同的方案等问题仍有待于继续探索，以期提高患者的生存时间和生活质量。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1Minnie SA,Hill CR.Immunotherapy of multiple myelomaJ:JCI,2020,130(4):1565-15752Zanwar S,Nandakumar B,Kumar S.Immune-based therapies inthe management of multiple myelomaJ.Blood Cancer J,2020,10(8):843Soekojo CY,Ooi M,de Mel S,et al.Immunotherapy in Multiple 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