肛管癌的诊治现状与未来.pdf

消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 肛管癌的诊治现状与未来刘为民！，董灵显2，许诗语3，陈创奇3*l清远市第二人民医院（清新区人民医院）普外科，广东清远511500 2广州医科大学附属第一医院消化内科，广东广州510120 3中山大学附属第一医院胃肠外科，广东广州510080【摘要】肛管癌是一种少见的恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的2%。肛管癌中最为常见的病理类型为鳞状细胞癌，近年来肛管鳞状细胞癌发病率在逐渐增加。人乳头瘤病毒感染和免疫抑制是肛管癌的主要危险因素。过去的几十年中，肛管癌的治疗取得了一定的进展，放化疗依然是大多数早期肛管癌患者治疗的主要方式。对于放化疗后肛管癌病灶复发或病灶仍然存在的患者可行挽救性手术。最新研究显示采用化疗加上免疫治疗能够改善进展期肛管癌患者的预后。本文全面回顾肛管癌的诊治现状，同时深入探讨肛管癌诊治的困境与未来。【关键词】肛管癌；鳞状细胞癌；诊断；化疗；放疗；手术The current status and future of diagnosis and treatment of anal canal cancer Liu Weimin1,Dong Minyu2,Xu Shiyu3,Chen Chuangqi沪1.General Surgery,the Second Peoples Hospital of Qingyu叩(QingxinDistrict Peoples Hosp ital),Qingyu血511500,Gu血gdong,China 2.Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Gu叩gzhouMedical University,Gu叩gzhou510120,Gu叩gdong,China 3.Dep叩mentof Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Sun Y at-sen University,Gu叩gzhou510080,Gu叩gdong,China*Corresponding author:Chen Chu叩gqi,E-moil: Analcancer is a rare cancer that accounts for about 2%of all gastrointestinal tract malignancies.Among anal cancer,squamous cell cancer is the most common malignancy.The incidence of anal squamous cell cancer has been increasing recently.Human papillomavirns infection and immunosuppression are major risk factors for anal cancer.The management of anal cancer has evolved over the past several decades and continues to do so.Chemoradiation therapy remains the mainstay for treatment for most patients with early-stage disease,whereas systemic therapy is the primary treatment for patients with metastatic disease.Patients with persistent disease or recurrence following chemoradiation therapy are treated with salvage surgery.The latest research shows that using chemotherapy combined with immunotherapy can improve the prognosis of patients with advanced anal cancer.This article systematically reviews the current status of diagnosis and treatment of anal canal cancer,and discusses the current difficulties and future development of anal canal cancer treatment.Anal cancer;Squamous cell anal cancer;Surgery Diagnosis;Chemotherapy;Radiation;25 述评肛管癌属于一种较为少见的消化系统癌症，文献报道其发病率约占胃肠恶性肿瘤总发病率的2%,10年来其发病率呈现逐年上升的趋势，每年增长约2.7%。流行病学等研究发现肛管癌的发生与患者高危的混乱的性行为方式密切相关2气在过去的几十年中，肛管癌的治疗取得了一定的进展，其治疗策略主要包括人乳头瘤病毒(humanpapilloma virus,HPV)疫苗的预防，保留器官的根通信作者：陈创奇，E-mail: 26 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Di Oncol Electronie Version March 2024 Vol 16 No.l 治性放化疗(chemoradiationtherapy,CRT)，以及对特定患者采取的保留器官的手术治疗1,3。目前，随着近年来肛管癌全身治疗相关的循证医学证据的发展，包括晚期肛管癌的免疫治疗，以及特定病例的转移瘤切除术，进展期肛管癌患者的治疗方式也在不断发展。事实上，由千肛管癌发病率低，临床医生对其诊治认识不足容易造成过度治疗的遗麟因此，笔者认为十分有必要对此类少见癌种的诊治策略进行系统阐述，为此类患者诊治提供最新的循证医学证据，以提高临床医生对此类疾病的认识和重视。1 流行病学肛管癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的2%1,5。目前在美国、西欧、澳大利亚和南美洲人群中，肛管癌发生率呈现增长趋势，而亚洲人群发病率相对稳定气在不同的西方国家中，肛管癌的发病率存在一定差异，在英国、荷兰、澳大利亚和美国发病率为每年(0.7-1.7)/10万。预计2023年美国新发癌症病例1958310例，其中肛管癌9760例(0.5%),其死亡率约占同年癌症死亡例数的0.3气丹麦的一项流行病学调查研究资料显示1943年至1997年，肛管癌发生率由全部人群仅0.2/10万上升至男性0.5/10万和女性1.0/10万气在大多数国家中，女性发病率较高I。根据1973年至2009年SEER数据库资料显示自1997年后美国肛管鳞状细胞癌(analsquamous cell cancer,ASCC)发生率急剧上升气自2001年至2015年，美国ASCC发生率每年上升2.7%9。不同年龄阶段的ASCC发病率均有所增加，其中3549岁人群的发病率上升最快，其次为5064岁的人群8。研究显示女性发病率最高的年龄为65岁者，其次为5064岁人群8。这一发病率增高的趋势主要是因为HPV感染率的增加3,1气目前我国肛管癌的流行病学资料很少，多数为个案或回顾性病例报道，缺乏全国性的流行病学调查数据，但是我国此类疾病的发生率不容忽视。2 危险因素HPV是一种小的双链环状DNA病毒，基因组大约有8000个碱基对。HPV是世界上最常见的性传播疾病病原体，估计全世界每年约有1400万人新感染HPV气目前研究显示HPV主要的致癌原因是由千其E区编码的E6和E7蛋白分别抑制P53、pRb抑癌基因，从而抑制正常的细胞凋亡过程，破坏细胞黏附和上皮分化，降低通过干扰素应答进行的免疫反应2。目前已经确认HPV感染与宫颈癌、门咽部癌、肛管癌、阴茎癌、外阴癌等多种恶性肿瘤密切相关l。当HPV合并人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus,HIV)感染，将明显增加癌变风险，两者均是常见的性传播疾病病原体气高危不洁性行为与免疫抑制是罹患肛管癌的最重要的驱动因素1,12-1气80%-85的肛管癌病例中，HPV是主要危险因素，大多数与HPV16感染相关1气有鉴千此，任何导致HPV持续性感染的因素均会增加肛管癌的发病率1,12-15。比如，肛交和过多性伴侣均与HPV感染密切相关。高危肛管癌患病者包括HIV感染者、男性同性恋者、患有HPV相关的妇科癌症和或癌前病变的女性、接受实体器官移植者（因患者需要长期使用免疫抑制剂，增加患病风险）或自身免疫性疾病患者12,14-15。此外，高龄、女性、吸烟也被认为是罹患肛管癌的危险因素16-17。研究显示，与男性相比，女性肛管癌发病率较高。Deshmukh等主根据美国癌症数据库，调查2001年至2015年美国ASCC发病趋势，结果发现ASCC每年发病率增加2.7%，约2/3的新确诊ASCC病例为女性，尤其是在50岁以后发病率增加明显。Coffey等19进行了一项基千人群的前瞻性随访调查研究，他们对1996年至2001年登记的130万女性进行了随访调查，目的是寻找肛管癌的患病危险因素，结果发现：3级宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelial neoplasia grade 3,CIN3)、吸烟史和既往避孕药服用史是肛管癌的危险因素。此外他们还发现肛管癌在40岁以下的女性中并不常见，但是其发病率随年龄增长而增加19。Clifford等17进行的一项葵萃分析计算了高危人群肛管癌发病率的估计值，HIV阳性的男同性恋人群中肛管癌的发病率为85/10万，而实体器官移植患者发病率仅为13/10万（表l)。高效抗逆转录病毒治疗(highlyactive anti-retroviral therapy,HAART)并未降低肛管癌发病率四。一项系统回顾性研究发现，女性肛管癌发病率持续上升，特别是在HIV感染者中，即使行HAART者也不例外21。由千患者罹患肛管癌的危险性会随着HIV感染时消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 27 间迁延而增加，故HIV感染者存活率的提高可能导致了肛门癌发病率的整体增加。表1不同高危因素人群肛管鳞状细胞癌发病率汇总（例）17危险因素HIV阳性MSMHIV阳性的男性非同性恋患者HIV阳性的女性HIV阴性MSM与HPV相关的妇科癌前病变或癌症的妇女外阴病变子宫颈病变阴道病变接受实体器官移植的患者自身免疫性疾病患者每10万人每年发病例数(95%C/)85(82-89)32(30-35)22(19-24)19(10-36)48(38-61)9(8-12)10(3-30)13(12 15)红斑狼疮10(5-19)溃疡性结肠炎6(3-11)克罗恩病3(2-4)注：MSM，男性同性恋者；HPV，人乳头瘤病毒。3 肛管癌病理解剖学特点病理学活检是诊断肛管癌的金标准，也是后续治疗的关键依据。普通内镜活检难以明确肿瘤侵犯深度，当活检组织最不足时容易误诊为高级别上皮内瘤变或黏膜内癌，导致真正分期降低。对千腹股沟区淋巴结肿大病例，可行超声引导下穿刺活检，能够证实是否转移；而孤立淋巴结可行局部麻醉下手术切除送检。女性病例可行宫颈脱落细胞检查来与宫颈癌鉴别20。ASCC占所有肛管癌患者的80以上1,3,15,18,20。病理组织学检查需要与以下几种癌种相鉴别：腺癌、淋巴瘤、胃肠道间质瘤、黑色素瘤及神经内分泌肿瘤20-21。尤其值得关注的是肛管非鳞状细胞癌的患病危险因素和治疗策略与ASCC存在明显差异20。3.1 肛管解剖学特点肛管可分为解剖学肛管和外科学肛管，解剖学肛管定义为齿状线到肛缘位置，平均长约2cm,外科学肛管则是指肛门直肠环平面到肛缘，长35 cm20。直肠黏膜的柱状上皮向下延伸到了齿状线上方约1cm处，随后开始肛管移行区，表面为移行上皮，齿状线以下肛管上皮为鳞状上皮气肛门周围皮肤是指从肛缘至周围5cm范围内皮肤色素沉着的有毛皮肤22-24。值得注意的是肛管癌分为在肛管直肠移行带黏膜发生的肿瘤（直肠型腺癌），以及在肛管的扁平上皮、肛门腺体或其导管发生的癌，如扁平上皮癌、肛门腺癌、痔痰癌等23。肛管癌转移方式包括直接浸润、淋巴结转移及远处转移。肛管癌可以直接侵犯邻近脏器包括阴道、尿道、膀胱、直肠系膜周围软组织。其淋巴结转移途径与肿瘤部位密切相关，主要分为向上、向侧和向下方3个方向引流，可转移至腹股沟淋巴结、直肠侧方淋巴结，以及肠系膜下动脉根部淋巴结。齿状线以下肛管和肛周皮肤的淋巴引流主要是回流到腹股沟区淋巴结和骼外血管区域周围淋巴结，紧邻齿状线上方的肛管淋巴主要引流到阴部内血管区域淋巴结和骼内血管区域淋巴结3,22。了解肛管淋巴回流，对千判断临床分期和制定治疗计划至关重要。肛管癌远处转移最常为肝、肺，其次为脑、骨，罕见的转移部位为肛周皮肤。3.2 鳞状细胞癌ASCC主要发生在鳞状上皮与柱状上皮的移行区，其发生率占肛管癌的80以上25。鳞状细胞癌(squamouscell cancer,SCC)周围和内部的基底膜缺乏肌上皮层，与皮肤附件和唾液腺肿瘤非常相似25。在超过90的病例中，存在明显的鳞状分化，伴有角化和细胞内桥接25。起源于齿状线的ASCC被称为非角化癌。细胞角蛋白(cytokeratin,CK)5和6常用千明确SEC的诊断，借此来排除低分化腺癌和高分化神经内分泌癌25。免疫组织化学蛋白P63对SEC诊断具有高度特异性26。P63蛋白位于3号染色体长臂，这是SEC基因组频繁扩增的位点26。值得注意的是，SEC还包括一些亚型，如基底细胞癌、移行上皮癌和球状细胞癌26。ASCC的基因表达谱显示磷酸肌醇3激酶途径相关基因(P/3KIAKTImTOR)、MLL2和MLL3的突变与HPV感染相关的基因差异表达相对常见27。肿瘤抑制基因TP53与CDKN2A基因突变与HPV阴性病例存在明显相关性。研究发现在HPV阳性者中程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-LI)的表达率（联合阳性分数1分）约为30%，而HPV阴性病例PD-LI的表达率为40气有研究表明与HPV阳性和P53野生型ASCC相比，HPV阴性和P53异常的ASCC患者生存更差27-2气然而，基因表达对肛管癌治疗方案疗效的预测作用尚不清楚。28 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Di Oncol Electronie Version March 2024 Vol 16 No.l 3.3 腺癌肛管腺癌并不常见，仅占肛管癌全部病例的5%-10%29。尽管肛管腺癌的分期与ASCC相似，但是，肛管腺癌的治疗方案与直肠癌相似，包括卡培他滨或5氝尿瞪唗(5-fluorouracil,5-FU)与放疗的联合治疗，然后再行经腹会阴联合切除术(abdominoperinealresection,APR)29-3o。多项研究结果显示APR在肛管腺癌中的价值远远大千ASCC 29-30。部分肛管腺癌是直肠癌向下侵犯肛管所致，需要按照直肠腺癌进行诊治。4 临床表现与诊断肛管癌的早期诊断对改善预后至关重要。完整的病史、体格检查、肛检，以及女性患者进行妇科检查是重要的初期评估内容。为了掌握更加详细的术前临床分期，多种影像学检查至关重要，包括计符机断层扫描(computedtomography,CT)、盆腔磁共振成像(magneticresonance imaging,MRI),必要时行正电子发射断层扫描(positronemission tomography,PET)或肛管内镜超声检查。4.1 疾病史和家族史HPV感染是肛管癌的主要病因，因此强调病史采集过程中询问患者性病史、治疗史，是否存在肛交或多个性伴侣等高危不洁的性行为。针对肛管癌其他危险因素进行病史采集，包括肛门犹、女性宫颈癌、女性外阴癌或阴道癌、男性阴茎癌、HIV感染、免疫低下、接受器官移植患者长期需要使用免疫抑制剂、长期使用激素、吸烟等均需要详细采集。另外，对千家族史尤其是肿瘤病史要详细采集。4.2 临床表现和体格检查肛管癌的临床表现为肛周肿物、肛周疼痛、痛痒、肿瘤破溃伴出血，当肿瘤累及肛门括约肌可导致大便失禁。部分患者出现腹股沟区淋巴结转移，体表可以触及肿大淋巴结。体检强调直肠指检、腹股沟区淋巴结触诊，女性还需要做三合诊来明确有无阴道受累。4.3 实验室检查除常规抽血检查外，重点要对HPV和HIV感染状况进行检查。4.4 影像学检查方法目前国内外指南均建议采用胸腹盆3个部位的增强CT和盆腔MRI检查对肛管癌进行术前分期评估31-33。研究报道MRI诊断肛管癌的敏感度为90%-100%33。MRI可以提供病变位置的准确信息，判断病变位千肛管还是肛缘33；同时可以评估肿瘤环周切缘是否被肿瘤累及；肿瘤是否侵犯邻近器官，以及评估淋巴结转移状况31-3气如果医院不具备进行相控阵MRI检查条件时，可以行肛管内超声检查确定肛管癌侵犯括约肌复合体的深度34。肛管内超声检查推荐作为早期肛管癌的常规检查项目，可与盆腔MRI联合确定临床分期，判断是否可行局部扩大切除手术。另外，对千临床怀疑肝转移的患者，可以行超声造影检查或肝脏普美显MRI检查，两者均具有良好的敏感度。约98的肛管肿瘤可以通过吓颌代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET检查得以确诊31-33。PET可以提供临床分期的重要信息：原发肿瘤大小、淋巴结受累状况、远处转移情况。一项系统回顾与葵萃分析对PET或PET/CT与常规影像学检查进行了比较，结果显示PET或PET/CT识别原发肿瘤的敏感度为99%，而常规CT检查仅为67%35l0PET或PET/CT发现腹股沟区淋巴结的敏感度与特异度分别为93和76%。值得注意的是，PET/CT检查可以使5.1%-37.5的患者临床分期上调；但也有8.2%-26.7的患者临床分期被下调35。12.5%-59.3患者因PET检查结果修订了治疗计划35。与增强CT相比，PET发现异常淋巴结的敏感度更高35。PET对肛管癌的诊断与分期准确有效，但价格昂贵并不推荐作为常规检查，但对病情复杂、常规检查不能确诊分期时，推荐使用20。5 TNM分期目前肛忤癌推荐采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的TNM分期（第8版），详细分期细则见下36。T是指原发肿瘤大小及侵犯的范围。T分期越高提示指肿瘤体积较大或肿瘤累及周围组织。Tx：尤法评估肿瘤侵犯深度；To：未见肿瘤组织；兀：原位癌（鲍恩病），包括高级别鳞状上皮内病变肛管上皮内瘤变(analintraepithelial neoplasia,AIN)II川期或高级别AIN;兀肿瘤最大径2cm;T2：肿瘤最大径为2-5cm;吓肿瘤最大径5cm;消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 29 T4：不论肿瘤大小，肿瘤侵及周围器官，如阴道、尿道、膀胱；直接侵犯直肠壁、肛门周围皮肤、皮下组织、括约肌群不纳入兀分期。淋巴结(N)是指肿瘤引流区域的淋巴结。Nx：尤法评估区域淋巴结转移；No：无区域淋巴结转移；N1：区域淋巴结转移；Nla：腹股沟区淋巴结、直肠系膜区域淋巴结、骼内淋巴结任意一个发生转移；N儿：骼外淋巴结转移；凡：除骼外淋巴结转移外，还转移到Nla所在区域的淋巴结的任意一个。远处转移(M)指是否存在原发肿瘤的远处播散。M。：无远处转移；M1：存在远处转移。根据TNM分期，可将肛管癌分为1至W期（表2)。1和11期为局限性癌症；川期为局部进展期癌症；W期为转移性癌症。表2肛管癌AJCCTNM分期37分期T分期N分期M分期0期T巧N。M。1期T1 N。M。IIA期T2 N。M。IIB期T3 N。M。川A期T12 N1 M。川B期T4 N。M。皿C期T34 N1 M。W期任一T任N M1 6 局限性或局部进展期肛管癌的治疗进展在20世纪70年代之前主要采用APR治疗ASCC。文献报道APR死亡率约为3%,5年总生存(overall survival,OS)率为40%-70%38。在1974年，Nigro等39对3例肛管癌患者在术前采用5-FU和丝裂需素(mitomycinC,MMC)化疗，同时联合放疗，结果均获得病理完全缓解。Leichman等40 研究发现，45例肛管癌患者接受了根治性CRT治疗，病理完全缓解率85%。显而易见，APR对于此类肛管癌患者并不是必须的，是否实施APR需要细致评估。20世纪90年代早期，一些研究者报道了多项应用CRT治疗肛管癌的单臂研究，对那些残留或复发性的病变仍采用手术治疗，这些研究结果令人鼓舞41-42。表3中一系列的皿期随机对照临床研究，论证了根治性CRT作为保全器官的治疗方法的价值。6.1 同步放化疗研究进展英国癌症研究协调委员会(UKCoordination Committee on Cancer Research,UKCCCR)的一项m试验纳入了585例ASCC患者，研究对接受根治性RT与CRT患者进行了对比43。UKCCCR研究结果发现在RT基础上增加5-FU和MMC联合化疗可使局部失败率整体降低46%(RR=0.54,95%CI 0.42 0.69),RT局部失败率为59%,CRT局部失败率为36%。5-FU/MMC同步CRT组的3年局部控制率明显高千单纯的RT组(61比39%,P0.0001)，而且，CRT组肛管癌相关死亡率明显降低。RT组3年肛管癌相关死亡率为39%，而CRT组仅为28%(RR=0.71,95%CI 0.530.95)4气欧浒I癌症研究与治疗组织(EuropeanOrganization for Research and Treatment,EORTC)将110例患者随机分为RT组或CRT组(5-FU/MMC+RT)44。CRT组局部控制率明显改善，单纯RT组3年局部控制率为39%，而CRT组3年局部控制率达到58%（庄0.02),尤结肠造口生存(colostomy-freesurvival,CFS)率相差32%44。中国恶性肿瘤整合诊治指南肛管癌部分中推荐l皿B期ASCC的标准治疗是同步CRT，同时保留肛门功能，化疗方案首选5-FU/MMC，其他有效的方案还包括5-FU或卡培他滨联合顺销，卡培他滨联合奥沙利铅，对千不能耐受双药化疗方案者，可以考虑单药5-FU或卡培他滨同步放疗的方式，并不推荐放疗前行诱导化疗；放疗方式推荐调强放疗20。6.2 化疗方案与序贯治疗方案研究进展MMC是肛管癌化疗方案中的重要组成部分。RTOG/ECOG一项随机川期研究将5-FU联合MMC化疗与单独应用5-FU化疗进行了比较，发现联合化疗组4年CFS(71比59%,P=0.014)率与4年无病生存(disease-freesurvival,DFS)率(73比51%,P=0.0003)明显提高45。然而，在5-FU基础上增加MMC会增加化疗毒性的风险(4和5级毒性反应发生率23%比7%,P0.001)。因此，目前国内外指南均推荐对于局限性ASCC采用5-FU/MMC方案的同步CRT。另外，2项重要的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)对MMC与顺铅表3肛管癌中有影响力的m期临床试验和主要研究结果30 研究名称UKCCR43l RT比CRT研究时间段1987年至1991年EORTC44l 110 RT比CRTRTOG 87-04/EORTC 1289 45l RTOG98-1146l ACTUl47l ACCORD邓例数585 310 682 940 307 组别MMC加5-FU比单独5-FU1987年至1994年1998年至1991年5-FU力ITMMC化疗联合同期1998年至2005年放疗比5-FU加CDDP化疗联合同期放疗2x2析因实验，分四组，5-FU+2001年至2008年2MMC化疗联合放疗再加2个周期5-FU+CDDP维持化疗(A组）或者是无维持化疗(B组）；5-FU+CDDP化疗联合放疗再加2个周期5-FU+CDDP维持化疗(C组）或者尤维持治疗(D组）2x2析因实验，A组(ICT+1999年至2005年CRT+SD)2个周期诱导化疗(5-FU+CDDP)随后同时性放化疗，标准剂量放疗，B组(ICT+CRT+HD)2个周期诱导化疗(5-FU+CDDP)随后同时性放化疗，高剂扭放疗；C组(CRT+SD)同时性放化疗，标准剂匿放疗；D组(CRT+HD)同时性放化疗，高剂措放疗随访月数42 60 48 60 61 50 治疗有效率局部失败率生存率6周临床良好反应率：59比36%(P0.0001)3年死亡率39比28%(P=91%比92%(CR 30%比0.02);3年OS率58比65%(P=0.25)所有组别5年生存率56%39%)CR 54比80%局部失败率相差18%(P=0.002)治疗后活检阳性率：15%结肠造口率9比22%MMC加5-FU生存获益更明比7.7%(P=0.13)(P=0.002)显，两组DFS率：73比51%(P=0.0003)20比26.4%(P=0.08)5年CFS率：71.9比65.0%(P=0.05);5年DFS率：67.8%比57.8%(P=0.006);5年OS率：78.3比70.7%(P=0.026)A组B组的总有效率3年无造口生存率AA组C组3年PFS率74%90.5%;C组D组的总有组为73%,B组为比B组D组73%(P=0.70)。效率89.6%75%,C组为75%,D组B组3年PFS率73比D组为组72%72%;A组3年PFS率73%比C组74%。P值未报道NR A、B、C、D四组的完全缓A、B、C、D四组5年A、B、C、D四组的5年DFS解或括约肌保留的主要病CFS率分别为69.6%、率分别为70%、78%、67%、理缓解率分别为：92%、82.4%、77.1%、72.7%68%。5年OS率诱导化疗组97%、86%、94%(A组和B组）为74.5比无诱导化疗组(C组和D组）的71%汜5-FU,5氝尿咂唗；CDDP，顺铅；CFS率，无结肠造口生存率；CR，临床完全缓解；CRT，放化疗；RT，放疗；DFS率，无病生存率；HD，高剂量；ICT，诱导化疗；MMC，丝裂霉素；NR，未报道；OS率，总生存率；SD，标准剂景；临床良好反应率，肿瘤完全消失或缩小50%。涟f六写递溶针UUT淙匕2024l:fo 3 JI 16 1ir 1 AA J Dig_OncolElectronic Versionl,_March 2024_,_ Vol 16_,_No.I 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Dig Oncol(Electronic Version).March 2024.Vol 16.No.I 31 5-FU化疗方案进行了比较，但报道的结果相互冲突52-53。美国胃肠道组间RTOG98-11 ill期临床试验将肛管癌患者随机分配到不同CRT组中，一组接受5-FU/MMC方案2个周期诱导化疗，一组接受5-FU顺铅方案的2个周期诱导化疗，诱导化疗后两组均接受了5-FU顺铅方案化疗再加上同步放疗。与5-FU顺铅联合方案相比，5-FU/MMC联合化疗具有更好的DFS和OS46。5-FU/MMC组5年DFS率可达67.8%，而5-FU顺铅组5年DFS率仅为57.8%;5-FU/MMC组和5-FU顺铅组的OS率分别为78.3和70.7%46。然而，ACTII 研究采用2x2析因设计，将入组病例分为四组，其中两组分为5-FU/MMC化疗联合放疗再加2个周期5-FU顺怕维持化疗或者是无维持化疗；另外两组分为5-FU顺铅化疗联合放疗再加5-FU顺铅维持2个周期化疗或者尤维持治疗。2种方案的完全缓解率和毒性反应发生率，分别为90与70%,DFS率和OS率彼此相当47。2个周期维持5-FU顺怕化疗组与无维持化疗组相比，3年无进展生存(progression-free survival,PFS)率分别为74和73%(P=0.70)。5-FU/MMC化疗同步放疗尤维持治疗组3年OS率为86%,5-FU顺铅化疗同步放疗无维持治疗组3年OS率为84%,5-FU/顺铅化疗同步放疗维持治疗组3年OS率83%,5-FU/MMC化疗同步放疗维持治疗组3年OS率82%47。ACCORD ill期研究检测了2个周期5-FU/顺铅诱导化疗，同时将放射剂量增加到60Gy以上，探讨该方案对CFS率的改善情况。该研究进一步证实诱导化疗和增加放疗剂量并不能使患者获益气CFS作为本研究的重要研究终点，诱导化疗组5年CFS率为76.5%，未诱导治疗组为75%(P=0.37)。同样，高剂量放疗加化疗组的5年CFS率为77.8%，而标准剂最放疗化疗组的5年CFS率为73.7%(P=0.067)国。在2项I1期临床试验中，无论患者是否存在HIV感染，抗表皮生长囚子受体抑制剂单克隆抗体西妥昔单抗均未能显示出更好的结果49-50。CRT治疗可能会引起急性不良反应，包括：血细胞减少症、感染、胃肠道或皮肤毒性反应；也可以引起其他不良反应，包括中到重度大便失禁、勃起功能异常、性交困难、不孕不育和慢性直肠疼痛51。RTOG-0529是一项I1期临床研究，它对调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)联合5-FU/MMC化疗，与RTOG9811研究中的常规CRT治疗效果进行了比较，结果显示IMRT在严重皮肤病和胃肠道毒性方面的发生率分别为26和15%，相比常规CRT方案明显得到改善；中度至重度血液毒性发生率下降了12%，两者的长期疗效相当52-53。总而言之，根治性CRT结合5-FU/MMC方案对局限性或局部进展期ASCC是最佳治疗选择，其局部区域控制率为68%-84%;CFS率为65%75%;5年OS率为65%-79%。推荐外照射剂最为50.4 Gy。对局部进展期患者其中包括T314期肿瘤或淋巴结阳性病变患者，推荐放疗剂量为55-59Gy,并给予2个周期的5-FU/MMC化疗52-53。除了临床研究情况下，不推荐行2个周期的5-FU顺铅诱导化疗；或2个周期5-FU顺铅的维持治疗方案。一些非随机临床研究支持用卡培他滨作为5-FU替代治疗61-62。中国恶性肿瘤整合诊治指南肛管癌部分也推荐5-FU/MMC方案作为目前同步CRT的标准治疗方案项。值得注意的是，目前一些研究正在评估免疫治疗结合CRT能否减少局部或远处复发的危险性，期待这些研究结果带来新的突破。6.3 放疗靶区范围与剂量随着放疗技术的发展，IMRT广泛应用千临床，对比常规放疗，它能够更好地保护小肠、膀胱和股骨头等邻近周围器官。肛管癌相关靶区勾画可以参考RTOG专家共识和AGITG共识54-55l,RTOG专家共识中预防性放疗包括的区域淋巴结范围包含以下3个方面：临床靶区(clinicaltarget volume,CTV)A 包括骼内、祗前和直肠周围淋巴结；CTVB包括骼外淋巴结区域；CTVC包括腹股沟区域淋巴结54。目前ASCC最佳放疗剂最尤统一标准，中国整合医学恶性肿瘤治疗指南推荐放疗靶区原则包括：原发肿瘤、肛管、盆腔、腹股沟区淋巴结，一般放疗剂械为45-60Gy,其中并未阐述清楚具体部位和具体剂最气有文献报道：飞N。期患者推荐放疗剂鼠为45Gy/25F平N。期患者的原发肿瘤放疗剂量50.4Gy/28F，分次剂量为1.8Gy，淋巴结区域剂最为42 Gy/28F，分次剂最为1.5Gy;T3_4N。期患者原发肿瘤放疗剂量54Gy/30F，分次剂量为1.8Gy,淋巴结区域剂盘为45Gy/30F，分次剂鼠为1.5Gy;对于淋巴结阳性病例，推荐原发肿瘤放疗剂最54 Gy/30F，分次剂最为1.8Gy，考虑转移淋巴结最32 消化肿瘤杂志电子版2024年3月第16卷第1期J Di Oncol Electronie Version March 2024 Vol 16 No.l 大径幻cm者，受累区域淋巴结剂隘为50.4Gy/30F，分次剂量为1.68Gy；如果受累淋巴结最大径大千3cm,受累区域淋巴结放射剂隘增加到54 Gy/30F，分次剂晕为1.8Gy3。6.4 放疗反应评估在同步CRT后肛管癌会缓慢退缩，定期对肿瘤退缩情况进行评估十分重要，主要手段包括肛门指检，以及CT、MRI或PET等影像学检查。山千CRT后局部组织出现水肿和纤维化，不推荐在CRT结束后812周进行局部活检评估肿瘤是否完全缓解3。ACTII研究显示在CRT结束后6个月内，只要疾病没有进展，对没有达到临床缓解的病例，定期观察是合适的选择。残留病灶甚至在CRT结束后26周还可继续退缩，因此推荐CRT治疗结束后第26周进行疗效终点评估。如果此时评估肿瘤未能完全消退，在病理检查确定肿瘤残存情况下，需要考虑行挽救性手术47。6.5 手术治疗与传统APR数据相比，由千CRT具有良好的预后，对新确诊的肛管癌患者应尽可能采用CRT治疗。APR和结肠末端造口术大多被用千下列情况的挽救性治疗：复发、CRT后肿瘤发生进展或不能行根洽性CRT治疗的患者56。另外，低危1期患者局部切除也是一种较好的选择57。仅有少最1期患者被纳入涉及CRT治疗的皿期研究中。T1期患者的局部切除具有良好的预后，且并发症发生率很低58-60。Chai等59回顾性分析美国国家癌症数据库2004年至2012年T1N。M。期的ASCC患者数据，目的是比较此类患者接受局部切除治疗与标准CRT治疗方案总生存上有无差异。此项回顾性病例队列研究一共纳入2243例m期ASCC患者，研究结果发现22.4的患者接受了局部切除，2004年局部切除率为17.3%，到了2012年局部切除率达30.8%，局部切除的病例数正逐渐增加，局部切除手术指征也从最初的原发病灶:;Icm,逐渐增加到原发病灶:;2cm;接受局部切除的患者5年OS率为85.3%，而接受CRT治疗者为86.8%(P=0.93)，两者的疾病死亡风险相似。另外一项小样本病例回顾性研究中发现HIV感染者和病灶较小的高分化ASCC患者中，局部切除术后4年内均未见复发60。然而，一项包括23项研究的系统回顾性分析对T1期的ASCC患者进行分析，结果发现接受局部切除手术患者的5年总体复发率为37%,5年OS率为69%51l0Leon等62回顾性分析93例T1-2N。M。期ASCC患者的临床资料，一组单独接受手术切除治疗(59例），另外一组患者手术后接受RT/CRT治疗(34例），其中86例接受局部切除手术，7例患者接受APR（均为单纯手术病例）。单纯手术患者术后局部复发率明显高千手术后辅助RT/CRT患者(36比9%,P=0.006),局部切除后辅以RT/CRT的患者3年无复发生存率(84.2比52.7%,P0.001)和3年OS率(87.2%比70%，压0.026)明显优于单纯手术患者。然而，由千缺乏前瞻性随机对照研究，此方案的证据水平较低。中国恶性肿瘤整合诊治指南肛管癌部分中推荐肛管癌局部切除的适应证包括：心病灶2cm、肿瘤主要位千肛缘皮肤，能够通过局部切除获得5 mm以上的安全切缘，同时能够保全肛门括约肌功能。表浅的ASCC，局部切除能够获得阴性切缘者，局部切除后应满足基底受侵:,;3mm，且肿瘤沿肛管纵径侵犯:,;7mm，否则考虑追加CRT。中分化以上的T1N。期ASCC,局部切除应获得习cm的阴性切缘。局部切除标本质最和准确的病理分期对千指导后续治疗和评估预后至关重要20