大动脉炎临床诊治研究进展.pdf
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1、疑难病杂志2 0 2 4 年5 月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5 621:D01】10.396 9/j s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 5.0 2 3大动脉炎临床诊治研究进展综述宋晓莉,杨欣铭综述石磊审校基金项目:国家中医药管理局中医药循证能力建设项目(2 0 19XZZX-ZJ013)作者单位:30 0 38 1天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心通信作者:石磊,E-mail:【摘要】大动脉炎作为罕见疾病,是一种影响主动脉及其主要分支的慢性炎性疾病。其疾病特征包括血管
2、狭窄、闭塞或动脉瘤,病因可能与自身免疫异常有关。该病临床表现多样,早期诊断具有挑战性,且可能导致严重并发症,如脑卒中、心脏瓣膜病等。诊断依赖影像学检查和实验室指标,治疗主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,严重病例可能需要手术或血管内干预。中医药治疗具有潜力,尤其针灸疗法的免疫作用常被用于治疗该病,但仍需确切疗效证据。大动脉炎的管理挑战在于其疾病进展的不确定性和治疗的长期性,未来研究需致力于改善诊断、治疗方法和患者预后。文章对大动脉炎临床诊治研究进展作一综述。【关键词】大动脉炎;流行病学;病因病机;诊疗进展【中图分类号】R543.5Research progress in diagnosis an
3、d treatment of Takayasu arteritis Song Xiaoli,Yang Xinming,Shi Lei.First Teac-hing Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine/National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acu-puncture and Moxibustion,Tianjin 300381,ChinaFunding program:Chinese Medicine Evidence-based Ca
4、pacity Building Project of the State Administration of Traditional ChineseMedicine(2019XZZX-ZJ013)Corresponding author:Shi Lei,E-mail:shileil978ster Abstract Takayasus arteritis,a rare disease,is a chronic inflammatory condition affecting the aorta and its mainbranches.Characterized by vascular narr
5、owing,occlusion,or aneurysms,its etiology may be associated with autoimmuneabnormalities.The disease presents with diverse clinical manifestations,making early diagnosis challenging and potentiallyleading to severe complications such as stroke and heart valve disease.Diagnosis relies on imaging stud
6、ies and laboratorymarkers,with treatment primarily involving corticosteroids and immunosuppressants.Severe cases may require surgical orendovascular intervention.Traditional Chinese medicine,especially acupuncture for its immunomodulatory effects,holds po-tential in treatment,though definitive evide
7、nce of efficacy is needed.The management of Takayasus arteritis faces challen-ges due to the uncertainty of disease progression and the long-term nature of treatments.Future research should focus onimproving diagnostics,therapeutic approaches,and patient outcomes.This article reviews the clinical re
8、search progress onthe diagnosis and treatment of Takayasu arteritis.Key words Takayasu arteritis;Epidemiology;Etiology and pathogenesis;Diagnosis and treatment progress大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种慢性、肉芽肿性大血管全动脉炎。主动脉及其主要分支,尤其是锁骨下动脉、颈总动脉和颈内动脉的狭窄、闭塞,甚至动脉瘤的出现是TA的主要特征 。然而,包括肺动脉在内的其他大血管以及中等大小的冠状动脉也可能受到影响
9、 2 3。根据累及血管的不同和炎性反应严重程度的差异,临床表现也因此不同。通常TA发病较为隐匿,且临床症状模糊,对疾病的早期诊断造成一定的困难,且可能出现其他严重并发症,如脑卒中、冠心病、心脏瓣膜病、高血压、急性视力丧失等 47 。TA的发病率较低,且常发于40岁以下的女性,女性与男性的发病比例在(5 12):1 8),并且【文献标识码】ATA还会增加母儿不良结局的风险 。TA的病因与发病机制还未明确,可能与特定遗传背景下的自身免疫异常有关 ,并且儿童期起病的大动脉炎(childhood-onset Takayasu arteritis,cTA)是儿童时期最常见的大血管炎,极易出现并发症,且预
10、后差,病死率高达35%10 1。另外,内分泌、环境因素、结核分枝杆菌及病毒感染引起的炎性反应可能是重要诱因 1流行病学TA由日本医生高安右人(Mikito Takayasu)在190 8 年首次报告。大部分研究在东亚和欧美地区开展,TA年发病率为(0.43.4)/百万人,常见于年轻女性 。发病率因地区而622异,亚洲国家的发病率和患病率都相对较高,日本40 例/百万人、韩国2 8.2 例/百万人。而多数研究表明欧美国家的TA患病率较低,美国的患病率为8.4例/百万人、意大利9.0 例/百万人、瑞典13.2 例/百万人、瑞士14.5例/百万人 12 。其中,挪威患病率较高,为2 5.2 例/百万
11、人,接近亚洲地区 13 与移民率高有一定关系 14。同时调查显示 13,北欧血统者2 2.0 例/百万人、亚洲血统者7 8.1例/百万人、非洲血统者10 8.3例/百万人,不同种族人群的发病率相差3.55.0 倍。2 0 2 1年的一项系统荟萃分析估算年发病率为1.11例/百万人,但数据异质性强 15,亦表明不同人群的发病率存在很大差异。此外,TA为慢性自身免疫性疾病,起病隐匿,早期诊断困难 16,其确诊延迟时间通常较长,这使得发病率研究不可靠。2病因病机TA的病机核心是涉及主动脉及其主要分支、冠状动脉和肺血管系统的慢性肉芽肿性炎性反应 17 。大动脉炎首先发病于血管外膜,以慢性炎性反应及纤维
12、化为特征,使动脉管壁重塑和增厚,从而导致管腔狭窄、闭塞,甚至形成动脉瘤 18 。TA的发病机制具有多因素、多层面性等特性 19。2.1遗传因素学者 Isohisa 等率先发现 TA患者中HLA-B5-Bw52基因的频率增加,后续有研究人员总结在18 6 4例患者中,HLA-B52 等位基因与 TA发病显著相关 2 0 ,并报道了HLA-B52 等位基因与疾病严重程度的遗传关联 2 1。2 0 2 1 年最新发表的一项大规模遗传学研究,通过对5个种族基因位点综合分析,发现多个HLA-B区域以及非HLA区域(VPS8、SV EPI、CFL2、IL12 B、PT K 2 B)的相关基因位点 2 2
13、,为TA 的遗传学发病机制提供了新的视角。2.2免疫介导因素先天性免疫及获得性免疫均参与了TA的发病过程,早期组织中局部树突状细胞、自然杀伤细胞、T细胞、CD8+T淋巴细胞浸润增多 2 3,活化的DC产生趋化因子CCL18、C C L19 和CCL21,这些趋化因子结合受体,刺激局部免疫功能;其余细胞将穿孔素直接释放到动脉血管细胞的表面,进一步损伤血管壁 2 4。晚期则以CD4*T淋巴细胞以及巨噬细胞为主 2 5,CD4*Th1 型细胞通过释放干扰素-(IFN-))激活巨噬细胞,活化的巨噬细胞依次释放血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDCF),促进新生血管形成和内膜增殖,形成
14、肉芽肿 2 6 2.3环境因素感染是导致血管壁炎性反应的重要触发事件 2 7 ,当病原体人侵体内时,其产生的抗原及其降解产物可以激发机体的免疫功能,如果这些抗原中含有类似于血管内的抗原表位,则会引发异常的免疫反应,从而导致血管损伤。有证据表明,TA 患者对结核分枝杆菌6 5 kDa HSP蛋白的反应增强,该抗原或与TA发病相关 2 8 。一项针对我国110 5 例患者的回顾性研究发现 2 9,10 9例(9.9%)患有结核病,其中53例(48.6%)的诊断早于TA,23例(2 1.1%)与TA同时诊断。3临床表现临床中大动脉炎通常会存在三个不同的阶段,第一阶段,以不明原因发热为主的全身非特异性
15、炎性反应;第二阶段,大动脉壁炎性反应期,根据受累动脉部位的不同可能出现不同的疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin JDiffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5临床症状,如颈痛、胸痛或背部疼痛等;第三阶段为晚期,特征为上肢之间的动脉血压降低或差异,甚至出现无脉症,以及动脉杂音和间歇性跛行。年轻女性患者出现反复头晕头痛、胸闷胸痛、乏力、单眼或双眼视力下降、肢体跛行、发热、血压异常、上肢动脉搏动异常、不明原因的脏器梗死等多系统受累的症状和体征时应排除大动脉炎的可能。TA根据受累血管部位的差异存在6 种分型 30 ,分别为(1)I 型,受累部位涉
16、及主动脉弓分支;(2)a 型,受累部位涉及升主动脉、主动脉弓及其分支;(3)b 型,累及胸降主动脉伴a 型;(4)型,累及胸降主动脉、腹主动脉和/或肾动脉;(5)IV型,累及腹主动脉和/或肾动脉;(6)V型,广泛型,b 型和IV型的组合。根据分型不同症状也存在差异,研究发现我国TA患者临床中以头晕、头痛,血管杂音最为常见,血管病变以V型和I型最为常见,以锁骨下动脉和颈总动脉为主,主动脉受累也较为多见,血管主要表现为狭窄或闭塞 31-32 。C4大动脉炎的诊断4.1诊断标准应用最广泛的TA诊断标准是19 9 0 年美国风湿病学会(ACR)制定的,其中包括:(1)发病年龄 10 mmHg;(5)锁
17、骨下动脉或主动脉杂音;(6)主动脉及其主要分支或近端上肢或下肢大动脉狭窄或闭塞的血管造影证据。以上满足三项即可确诊。日本血管炎综合征研究委员会还提出了另一套诊断标准 3,包括:(1)数字减影血管造影术(DSA)、CT 或MR显示主动脉及其主要分支或近端上肢或下肢大动脉狭窄或闭塞的血管造影证据;(2)发病年龄早;(3)炎性反应标志物的存在;(4)排除患有动脉粥样硬化、炎性腹主动脉瘤、血管贝歇综合征、梅毒性主动脉炎、巨细胞动脉炎(GCA)、先天性血管异常和真菌性动脉瘤的患者。2 0 2 2 年ACR/EULAR公布了新的大动脉炎分类标准。临床标准:女性(1分)、心绞痛或缺血性心脏疼痛(2 分)、上
18、肢/下肢跛行(2 分)、血管杂音(2 分)上肢动脉搏动减弱(2 分)、颈动脉搏动异常(2 分)、双上肢收缩压差2 0 mmHg(1分);影像学标准:受影响的动脉数量(1条动脉1分,2 条动脉2 分,3条动脉3分)、对称动脉成对受累(1分)、腹主动脉受累伴肾脏或肠系膜受累(3分);确诊标准:患者确定为大血管炎且排除其他诊断后,年龄6 0 岁,上述10 项条目得分5分可确诊大动脉炎。4.2活动性评价最常用的方法是美国国立卫生研究院(NIH)指定的标准,大动脉炎活动期存在以下2 种或2 种以上即可定义:(1)血管缺血或炎性反应的体征或症状;(2)红细胞沉降率增加;(3)血管造影病变特征;(4)非其他
19、疾病导致的全身症状,如发热和关节痛 34。4.3影像学检查影像学检查对于TA诊断、确定分型以及活动性判断均具有重要意义,现常用于诊断的影像学手段有:(1)DSA,它不仅可用于诊断,而且可用于评估病变范围和定位。然而,DSA仅显示血管的管腔情况,不能显示血管壁的病变情况。而且可能会漏诊轻微的非闭塞性病变,对于小血管也没有足够的分辨率。近年来血管造影术已不再是诊断大动脉炎的金标准 3。(2)CTA/MRA,MRA和CTA有助于主动脉及其一级分疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin JDiffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5支的评估。CTA可以
20、提供主动脉结构变化的良好解剖特征,但可能无法检测出早期疾病活动性。虽然MRA可以显示血管壁增厚、水肿和对比度增强,但其与临床活动性或全身炎性反应的相关性很差 36-37 。(3)彩色多普勒超声(CDU),其有助于评估动脉、颈动脉、腋动脉和股动脉,但对胸主动脉显示有限 38 。CDU不仅能显示大动脉的管腔改变、狭窄和动脉瘤,还可以检测到特征性的均匀增厚的血管壁,以及血管壁炎性反应和水肿,有助于早期的炎性反应诊断。且 CDU 的分辨率也优于MRA和 CTA39。(4)PET/PET-CT,是早期血管炎性反应最敏感的检测方法,但其不能描绘血管壁结构和管腔流动,并且具有很高的辐射性 40 。目前还有一
21、些新的影像手段,如超声造影术(CEUS)41,是一种新的成像方式,用于评估新生血管,可用于评估大动脉炎活动期;血管内超声(IVUS)和光学相干断层扫描术(OCT),I V U S可显示血管结构情况,有无明显动脉粥样硬化斑块 42 。OCT可以显示动脉壁,详细分析疾病的病理特征,并指导干预 43。4.4实验室检查目前尚无诊断大动脉炎的特异性血液实验室检查指标。但有些指标可反映疾病活动性,如在疾病活动期患者红细胞沉降率增快,病情稳定后红细胞沉降率恢复正常;C反应蛋白(CRP)和高敏 C 反应蛋白(hs-CRP)也是疾病活动期的可观测指标,临床意义与红细胞沉降率类似;近些年有关大动脉炎活动期相关敏感
22、性指标的研究中发现,白介素-6、肿瘤坏死因子等生物指标可能反映大动脉炎活动病变更加敏感 4-45。大内皮素水平在大动脉炎活动期患者中明显高于非活动期患者 46 ,中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)的升高可反映大动脉炎活动期炎性反应的发生 47 。5大动脉炎的治疗及预后5.1药物治疗在疾病的初期阶段,口服皮质类固醇(cortico-steroids,CS)是TA的特定参考治疗方法,一般使用的药物为糖皮质激素类药物泼尼松 48 ,高剂量CS 治疗通常对疾病有所缓解,但病情在剂量逐渐减少的同时可能会复发,并且CS药物具有一定的不良反应,需要定
23、期检查肝肾功能及血、尿常规等 7 。其他所有针对TA的特殊治疗药物都需与皮质类固醇药物联合使用,包括:(1)免疫抑制剂。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)广泛用于风湿病,是许多医生的首选药物,但在治疗TA方面仍缺乏相关确实证据 l;硫唑嘌岭呤(azathioprine,AZA)是另一种广泛用于治疗TA的药物,有研究表明其可减少急性期反应,延缓疾病发展,且无不良事件发生,但缺乏长期随访结果。常用的免疫抑制剂还包括环磷酰胺(cyclophosphamide,CYP)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,M M F)等。(2)靶向生物疗法:抗TNF、抗IL-6、利妥昔单抗
24、(Rituximab)、乌司奴(Ustekinumab)、阿巴西普(Abatacept)等 49。法国专家建议系统地将甲氨蝶岭作为第一线药物,以减少皮质类固醇药物的使用。甲氨蝶呤或靶向生物疗法(抗TNF、抗 IL6)是主要的辅助治疗手段 48 。5.2手术治疗在TA的慢性阶段,治疗原则之一是通过手术或血管内干预(包括球囊血管成形术、支架和支架移植物置换术)对受影响器官进行血运重建。血管内介入治疗的成功率和结果取决于动脉狭窄的部位、长度和阶段。TA手术的主要适 623应证如下:与肾动脉狭窄有关的难治性高血压、包括缩窄和升主动脉扩张的主动脉疾病(伴或不伴主动脉瓣反流)、缺血性心脏病、主动脉上疾病伴
25、脑缺血、肠系膜缺血、严重肢体跛行和动脉瘤修复 50 经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)是一种侵人性较小且安全的方法,广泛用于短节段动脉狭窄性病变。如果存在长段狭窄并伴有动脉周围广泛纤维化或闭塞,对受影响节段进行手术搭桥比血管内介入治疗的效果更好,但在治疗TA方面,搭桥手术的效果比其用于动脉粥样硬化闭塞性疾病的效果差,尽管临床症状缓解,但可能持续存在更长、更多的纤维化血管、血管壁炎性反应等 51。累及不同部位血管手术治疗方法也是不同的,在涉及主动脉上疾病与脑缺血方面,主动脉一颈动脉搭桥术是最常用的技术,严格的术前血压控制和单侧
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