交通心肾法治疗心肾不交型失眠的有效性和安全性评价.pdf

CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -81-医药杂志,2021,36(1):227-229.4史玲,连增福,丛榕,等.从五神脏理论探讨抑郁障碍发病机制J.中医临床研究,2019,11(2):20-21.5沈梦菲,赵林华.仝小林运用制香附、佛手、香橼理气开郁治疗郁证经验J.吉林中医药,2021,41(8):1013-1015.6王燕,郑咏之,姚成增.张伯臾从脾胃论治心系疾病J.中医文献杂志,2021,5(1):72-74.7班高亚,范苗苗,王振涛.王振涛教授治疗郁病经验J.中医临床研究,2013,5(23):61-62.8周仲瑛.中医内科学M.北京:中国中医药出版社,2007:373.9王绍坡,刘小发,杨倩.国医大师李佃贵养生道术传承精要J.中华中医药杂志,2021,36(7):4325-4327.基金项目：基于“道术结合”思路与多元融合方法的名老中医经验传承创新研究（2018YFC1704100）。作者简介：王洋（1990），女，内蒙古赤峰人，硕士研究生，主治医师，赤峰市医药卫生学会中医分会第三届理事会理事。赵继福（1955），通讯作者，吉林长白人，主任医师，教授，吉林省中医药学会第六届理事会理事，吉林省中医药学会中医药文化专业委员会常务委员。编辑：李堉琳 编号：EA-4220424388（修回：2023-08-11）交通心肾法治疗心肾不交型失眠的有效性和安全性评价An evaluation on the efficacy and safety of the Jiaotong Xinshen method in the treatment of cardio-renal dissonant insomnia左天起1 张 欢1 梁 健1 于 游1 于 睿1*韩晓伟1 李可大1 张 杰2 左国杰3（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳，110847；2.中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳，110001；3.广州中医药大学深圳附属医院，广东 深圳，518034）中图分类号：R256.23 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2023）23-0081-07 【摘 要】目的：系统评价交通心肾法治疗心肾不交型失眠的有效性和安全性。方法：计算机检索中国知网、维普、万方数据、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane 图书馆等数据库，收集中药组方和西药治疗对心肾不交型失眠的疗效和安全性的随机对照试验。由 2 名研究人员独立筛选文献，获得符合纳入标准的文献。使用 Cochrane 风险偏倚评估工具评估纳入文献的质量，采用 RevMan 5.4 软件进行 Meta 分析。结果：共检索 1 053 篇文献，纳入 19 项随机对照试验，涉及 1 440 例患者，治疗组725 例（采用中药组方治疗），对照组 715 例（采用镇静催眠类药物治疗）。Meta 分析结果显示，两组患者的临床总有效率、治愈率、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）评分的差异均有统计学意义（均 P 0.001）。结论：中药组方治疗心肾不交型失眠的总有效率、治愈率和对 PSQI 评分的改善作用优于西药，且安全性良好。【关键词】交通心肾法；失眠；心肾不交；Meta 分析【Abstract】bjective:To systematically evaluate the efficacy and safety of the Jiaotong Xinshen method(交通心肾法)in the treatment of cardio-renal dissonant insomnia.Methods:In CNKI,VIP,Wanfang Data,CBM,PubMed,Cochrane Library and other databases,the randomized controlled trials on the efficacy and safety of TCM prescriptions and Western medicines in the treatment of cardio-renal dissonant insomnia were searched by computer to collect.The literature met the inclusion criteria was screened and selected by two researchers independently.Cochrane Risk Bias Assessment Tool was used to assess the quality of the included literature,and a Meta-analysis was performed by RevMan 5.4 software.Results:A total of 1 053 studies were retrieved and 19 randomized controlled trials were included,involving 1 440 cases,with 725 cases in the test group(treated with TCM medicine)and 715 cases in the control group(treated with sedative hypnotic medicines).The result of the Meta-analysis showed that there were statistically signifcant differences between the two groups in the total clinical efficiency,cure rate and PSQI score(all P=0.001).Conclusion:TCM prescription on O Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-82-cardio-renal dissonant insomnia is better than Western medicine in the total efficiency,cure rate,and the amelioration of PSQI score,and the safety is good.【Keywords】The Jiaotong Xinshen method;Insomnia;Heart-kidney imbalance;Meta-analysisdoi:10.3969/j.issn.1674-7860.2023.23.018失眠是一种以无法经常获得正常睡眠为特征的疾病。有研究发现，自 2013 年以来，中国人的睡眠质量下降了 35%，有 3 亿多人患有睡眠障碍。现今失眠作为重大公共卫生问题，轻者出现疲劳、注意力下降，影响白天工作，重者可增加抑郁、焦虑、心血管疾病和交通事故风险，严重影响生活质量。有研究将失眠纳入心血管疾病前十大危险因素1，还有研究发现失眠与严重抑郁症、焦虑症有横向关联2。可见，失眠问题已经成为现代人物质生活和精神生活的重要保障。传统治疗失眠药物如苯二氮卓类、褪黑素类、食欲素受体拮抗剂和抗抑郁类，虽见效快，服用方便，但由于剂量应用不合理，患者对药物存在严重不良反应和依赖性，常见症状包括昏昏欲睡、头晕目眩、运动失调，甚至出现昏迷、呼吸抑制等，影响服药的依从性，且药物本身通过抑制中枢神经系统以达到药效。随着近些年中医治疗的普及，很多治疗失眠的方式得到患者的认可，如中药汤剂、五行音乐联合耳穴压豆等治疗方式，不仅价格低廉，而且安全性更高。中医治疗的疗效也得到证实，如常见安神类中草药酸枣仁、夜交藤等，所含有的皂苷类、生物碱等物质通过作用某些神经递质以达到改善失眠的目的。耳穴压豆的局部刺激可兴奋周围神经，抑制中枢神经，提升睡眠质量3。经过长期的实践积累，失眠体系逐步完善，在临床失眠证型分布中，有研究将失眠证型归纳为 45 类，心肾不交型失眠占比为 6.61%，证候脏腑病位在心和肾可占到 48.8%4，心肾不交型失眠困扰人群数量巨大。通过大量阅读文献和临床实践后，笔者发现虽然治疗心肾不交型失眠的应用广泛，但没有较为系统的整理和总结。因此，本研究应用Meta 分析对国内外治疗心肾不交型失眠患者的随机对照试验进行归纳总结，希望能够客观评价治疗心肾不交型失眠的临床疗效及安全性。1 资料与方法1.1 文献来源及检索策略计算机检索电子数据库，中文数据库包括万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库，英文数据库包括 PubMed、Cochrane 图书馆。中文检索以“失眠”“不寐”“睡眠障碍”“心肾不交”“随机”“随机对照”等作为主题词。英文检索以“insom-nia”“heart-kidney incompatibility”“sleep disorder”“a-hypnosis”“random”“randomized control”等作为主题词。检索时间均为建库至 2022 年 3 月。1.2 纳入标准文献类型：公开发表的关于治疗心肾不交型失眠的临床随机对照试验的研究；研究对象：受试者年龄、性别、种族和地域不限，研究对象的第一诊断为心肾不交型失眠，且所有文献的研究对象需符合失眠的中医或西医临床诊断及疗效标准；干预措施：治疗组采用针对心肾不交型失眠中药组方（剂型不限）治疗，根据患者症状辨证加减；对照组采用镇静催眠类药物治疗。给药途径均为口服，疗程不限；结局指标：临床疗效。其他次要指标不作出限制，可包括匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）、中医证候积分、睡眠状况自评量表（Self-Rating Scale of Sleep，SRSS）、实验室指标、多导睡眠图和不良反应等。1.3 排除标准重复发表的文献；不符合失眠第一诊断标准的文献；非随机对照试验的文献；综述、个案、专家经验、机制阐述等研究文献；动物实验研究的文献；治疗组除单纯中药组方外包括其他干预措施治疗的文献；对照组除西药以外采取其他干预措施治疗的文献。1.4 文献质量评价采用 Cochrane 协作网提供的文献评价标准对所纳入研究进行质量评价，由 2 名研究人员独立筛选文献，制定文献筛选表格，得出所需文献。评估标准包括随机分配方法、分配方案隐藏、对参与者实施盲法、对结局评价实施盲法、数据完整性、选择性研究报告和其他。并将文献内容分为“高风险”“不确定风险”和“低风险”3 个偏倚风险等级。资料由2 名研究人员独立进行质量评价，如发生分歧，同第三方评价者讨论解决。1.5 统计学方法使用 RevMan 5.4 软件对已提取的数据进行分析，CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -83-本研究文献主要结局指标为疾病治疗有效率和治愈率，为二分类变量，选取比值比（OR）及 95%可信区间（95%CI）。PSQI 评分为连续性变量数据，选取均数差（MD）作为效应量。对纳入文献进行异质性检验，若检验结果为 P 0.1，I2 50%时，可认为本研究中各文献结果具有同质性，使用固定效应模型分析。若检验结果为 P 0.1，I2 50%时，可认为该研究多个结果具有异质性，使用随机效应模型分析。同时绘制漏斗图并进行敏感性分析检验。2 结 果2.1 文献检索筛选结果最终检索出 1 053 篇，剔除重复文献、非随机对照试验研究文献、动物实验研究文献、合并其他疾病和多种治疗方式联合应用研究文献后，剩余 55 篇文献。进行全文阅读，筛除干预措施不符的文献，共获取19篇5-23，共计1 440例研究对象，治疗组725例，对照组 715 例，文献均出自中文数据库。筛选过程结果如图 1 所示，收录文献的基本特征如表 1 所示。表 1 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照试验文献的基本信息纳入文献年份例数（男/女）年龄/岁干预措施疗程/d治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组高玉英52011353026.826.8潜阳入阴汤安定片、谷维素和维生素15张文涛6201131（17/14）31（16/15）45.5444.84乌灵胶囊阿普唑仑片28郭岳7201353（23/30）53（25/28）32.230.8交泰汤安定片、谷维素和维生素 B115顾海军8201343（21/22）36（16/20）4447安神潜阳汤加减艾司唑仑片56梁雪松92016 36（脱落 1 例）36（脱落 1 例）47.413.1946.213.81安神汤右佐匹克隆片28李鑫10201647（24/23）47（23/24）49.884.1650.624.37镇静安神汤阿普唑仑片28闫良11201829（14/15）30（13/17）50.798.8551.208.49安神健脑口服液右佐匹克隆片28薛宵12201830（13/17）30（12/18）49.8311.8549.8010.60引火汤阿普唑仑片28李磊13201831（17/14）31（16/15）42.20.343.40.2自拟安睡汤艾司唑仑片30王泰勇14201938（19/19）38（20/18）6466益肾宁心汤阿普唑仑片14黄陈敏15202034（15/19）34（14/20）53.99.253.28.8天王补心丹合交泰丸加减艾司唑仑片28刘行娟16202023（11/12）23（12/11）33.81.533.21.2益肾宁心汤阿普唑仑片未提及陈琳17202044（19/22）（脱落 3 例）44（18/24）（脱落 2 例）39.8311.7638.7611.94交泰安神方艾司唑仑片28樊娟18202030（15/15）30（16/14）72.2511.6071.1112.25定寐汤佐匹克隆片30闫雪丽19202050（11/39）（脱落 2 例）50（12/38）（脱落 5 例）48.5111.6747.6212.19清心汤合枕中丹加减艾司唑仑片56陈雪岩20202129（16/13）29（14/15）45.419.0945.389.17加味交泰丸艾司唑仑片28练梅香212021444441.593.8640.214.59栀子豉汤加减艾司唑仑片28王静22202149（30/19）49（27/22）49.857.9050.487.51乌灵胶囊艾司唑仑片28姜垚23202150（22/28）50（26/24）47.384.3949.835.18交泰丸加减右佐匹克隆片28图1 交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照试验文献筛选流程图 Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-84-2.2 文献质量评价所有文献均采用 Cochrane 协作网制定的“偏倚风险评估”系统。纳入文献均提到随机分组，8 篇文献11,16-22采用随机数字表法，所有文献均未提到分配方案隐藏、对参与者和结局评价实施盲法。3 篇文 献9,17,19描述了病例退出情况并说明理由。经偏倚风险评估后发现，本研究质量一般，不清楚风险评价较多，可能存在偏倚。总风险偏倚参考图 2，各文献偏倚风险参考图 3。2.3 纳入文献评价指标情况本研究 19 篇文献均采用临床疗效作为主要观察指标。其中，有 11 篇9-11,14-17,19-20,22-23应用 PQSI 评分，8篇9,12,14-15,17-18,20,23应用中医证候积分，3 篇17,19,22应用实验室指标，2 篇9,19应用多导睡眠图，1 篇11应用SRSS 评分，1 篇12应用阿森斯失眠量表，1 篇20应用 SIPIGEL 积分，8 篇7,9,11-12,14,17-19涉及不良反应，3篇9,11,19描述停药后情况，1 篇11涉及复发情况。结果见表 2。表 2 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照试验文献评价指标情况作者临床疗效PSQI 评分中医证候积分不良反应其他评分指标其他高玉英是张文涛是郭 岳是是顾海军是梁雪松是是是是多导睡眠仪停药 1 周后观察李 鑫是是闫 良是是是睡眠状况自评量表停药 1 个月后观察和复发情况薛 宵是是是阿森斯失眠量表李 磊是王泰勇是是是是黄陈敏是是是刘行娟是是陈 琳是是是是实验室指标樊 娟是是是闫雪丽是是是多导睡眠图单胺类神经递质停药后观察陈雪岩是是是SPIGEL 积分练梅香是王 静是是血清肿瘤坏死因子-白细胞介素-6 水平血清超氧化物歧化酶及丙二醛水平姜 垚是是是注：PSQI 评分为匹兹堡睡眠质量指数评分。2.4 Meta 分析2.4.1 总有效率和发表偏倚纳入 19 篇文献5-23均包括临床总有效率，属于等级资料，采用二分类变量分析。异质性检验：P 0.39，I2 6%，表明有同质性，使用固定效应模型，OR 3.32，95%CI2.47，4.46，Z 7.96（P 0.000 01），差异有统计学意义。结果说明与对照组相比，中药组方治疗心肾不交型失眠有效率较高。见图 4。漏斗图2 纳入的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照试验 文献总偏倚风险评估图图3 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验各文献偏倚风险评估图CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -85-图显示散点分布大致对称，提示发表偏倚可能性较小。见图 5。2.4.2 治愈率和发表偏倚所有纳入文献均包括临床治愈率，采用二分类变量分析。异质性检验：P 0.96，I2 0%，表明有同质性，使用固定效应模型，OR 2.52，95%CI1.96，3.23，Z 7.18（P 0.000 01），差异有统计学意义。结果说明与对照组相比，中药组方治疗心肾不交型失眠治愈率较高。见图6。漏斗图显示散点不完全对称，提示可能存在发表偏倚。见图 7。2.4.3 PSQI 评分PSQI 由于评定结果与多导睡眠图结果相近，可信度高，已作为失眠研究的首选量表24。所纳文献中，有 11 篇9-11,14-17,19-20,22-23提及 PSQI 评分，有 1 篇23未明确 PSQI 总分，采用连续性变量分析。异质性检验：P 0.000 01，I2 97%，表明有异质性，使用随机效应模型，MD -2.60，95%CI-3.93，-1.27，Z 3.82，P 0.000 1，差异有统计学意义。结果说明在降低PSQI 评分中，中药组方优于西药。见图 8。2.5 敏感性分析纳入文献经过检验后可确定结果稳定。2.6 不良反应分析所纳入文献有 8 篇7,9,11-12,14,17-19提及不良反应。治疗组中 4 例均为轻度腹泻，未经药物治疗自行缓解。对照组中 3 例出现倦怠乏力，2 例口干，2 例头晕头痛，嗜睡、皮疹、食欲不振各有 1 例。对其进行异质性检验：P 0.04，I2 63%，表明有异质性，使用随机效应模型，Z 0.06（P 0.95），差异无统计学意义。由于文献中对不良反应的描述不够完整、清晰，无法对不良反应这一指标做出准确有效的 Meta 分析，以上只能得出在治疗失眠方面中西药不良反应均较低。见图 9。图4 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献临床有效率Meta分析森林图图5 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献临床有效率漏斗图图6 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献治愈率Meta分析森林图图7 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献治愈率漏斗图图8 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献匹兹堡睡眠质量指数评分Meta分析森林图 Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-86-3 讨 论现代医学认为，失眠通常被认为是一种主观体验，睡眠时间和质量的不足会影响白天的工作25。这与自身精神和身体状况也有一定联系，临床发现失眠合并高血压病、脑梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病、抑郁障碍约占 92.87%，二者相互作用，不仅加重失眠，同时引起血压升高、脑供血不足、精神焦虑等问题，形成恶性循环。镇静催眠药中苯二氮卓类使用占比为 77.14%26，但其不良反应成为临床重大难题，有研究表明服用苯二氮卓类时间越长，睡眠质量越差27，与之对应的中药汤剂不良反应相对较少，其安全性也更高。失眠在中医中也被称为“不得卧”“目不瞑”和“不寐”等。心肾不交证最早在黄帝内经中被认为寤寐周期与营卫有关，后来伤寒论多是将睡眠机制与脏腑相联系，也明确提出过心肾不交的黄连阿胶汤证等内容28。明清以后，随着医家对失眠意识的增强，脏腑病机得到发挥，将肾阴虚作为主要病机，认为肾水不上济于心而心火独亢。辨证录记载：“昼夜不能寐，心甚燥烦，此心肾不交也。”再次拓宽心肾不交理论，认为心属火，过热则炎上而不下交于肾；肾属水，过寒则沉于下而不上交于心29。这与现代中医对心肾不交病机，即心肾不交，火水未济，阴阳失衡，入寐困难的认识非常相似。在纳入的 19 篇文献中，共使用65味中药，用药频率较高为黄连（12次）、肉桂（11 次）、酸枣仁（11 次）、茯苓（10 次），可看出在治则上多采用潜阳入阴、清心火、降肾水的中药。其中平性温性寒性的药物较多，选择甘味、苦味、辛味较多，多数归心肾二经。统计结果显示，在治疗心肾不交型失眠中，选用宁心安神的中草药为主，同时配合泻火解毒，清热燥湿，生津，利水渗湿，温经通脉等方式达到治疗作用，药效温和，反应迅速。黄运芳等30研究认为，失眠大鼠血液和各组织中神经递质水平的变化阻碍了心脏和肾脏器官之间正常的信息反馈，表现出心肾不交型失眠，常见神经递质有-氨基丁酸、乙酰胆碱、5-羟色胺、去甲肾上腺素和炎症细胞因子等。同时发现传统草药可以通过改善各组织中神经递质水平以达到改善失眠的作用。黄连、肉桂虽然不属于中药安神类药物，但对心肾不交型失眠疗效显著。黄连具有清热燥湿、泻火解毒功效，以根茎入药，其丰富的生物碱可以产生镇静作用。例如大剂量小檗碱抑制中枢神经系统，另一种神经递质5-羟色胺可促进肽类物质在下丘脑积累，在睡眠初期开始作用并可影响深度睡眠时间9,31。肉桂中含有桂皮醛等挥发性成分和黄酮、多酚等非挥发性成分，与小檗碱配伍可提高镇静催眠作用17。二者共同调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加 5-羟色胺含量，同时降低去甲肾上腺素含量，抑制大鼠下丘脑促觉醒神经递质 OrexinA32。酸枣仁以养心补肝，宁心安神为主要功效，酸枣仁中蕴含的皂苷和黄酮类化合物可以缩短运动恢复时间，小鼠睡眠潜伏期并显著延长睡眠时 间33-34。茯苓作为宁心安神代表药，其乙醇提取物茯苓酸通过激活-氨基丁酸可减轻睡眠觉醒周期数以提高睡眠质量35。其水煎液中石油醚和粗多糖等物质通过降低记忆障碍小鼠的乙酰胆碱酯酶来延长小鼠睡眠时间。其组分多为甘味药物物质基础36。本研究通过 Meta 分析对治疗心肾不交型失眠的19 篇文献进行了综合分析及系统评价，结果表明治疗组在临床总有效率、治愈率和 PSQI 评分方面均优于对照组，结果差异均有统计学意义。治疗组不良反应均为轻微，无需药物治疗，可自行缓解。综上所述，本系统评价及 Meta 分析证明了交通心肾法中药汤剂治疗心肾不交型失眠的有效性和安全性确切，水煎剂服用方式简单便捷，同时可以明显改善失眠症状，减少患者入睡时间，显著延长深度睡眠时间，减轻睡眠觉醒周期，提高睡眠质量，疗效迅速，效果显著，具有一定的参考价值。同时不良反应较小，具有很高的安全性和可操作性，便于临床大规模应用。但本研究仍有一定的不足，以后的相关研究者可采取大样本、高质量的随机双盲实验，从而为证明疗效性和安全性提供更有利的证据。参考文献：1黄柳,张希,蔡春凤.心血管疾病患者内感觉意识、焦虑敏感性与失眠症状的关系研究J.中国全科医学,2020,23(25):3188-3193.2BRESLAU N,ROTH T,ROSENTHAL L,et al.Sleep distur-bance and psychiatric disorders:a longitudinal epidemiological study of young adultsJ.Biol Psychiat,1996,39(6):411-418.3王柏善.中医五行音乐疗法结合耳穴压豆改善肝火扰心失眠患者的效果体会J.中医临床研究,2020,12(2):81-83.4司富春.失眠中医证型和方药分析J.世界中西医结合杂志,图9 纳入研究的交通心肾法治疗心肾不交型失眠随机对照 试验文献不良反应Meta分析森林图CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 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目（GZY-KJS-2020-026）：胸痹古籍文献挖掘与出版；辽宁省科学技术计划项目工业重大专项（2020JH1/10100022）：治疗类风湿性关节炎累及心脏疾病中药大品种瘀血痹制剂创新研发；辽宁省教育厅科学技术研究项目（L201948）：基于 miR-33a 调控ABCA1 表达探讨清脂通脉颗粒抗动脉粥样硬化的作用机制研究；辽宁省社会科学规划基金（L19DSH002）：城市社会老年人中医养生保健公众健康现状调查与分析研究。作者简介：左天起（1997），女，江苏建湖人，硕士研究生，研究方向为中西医结合心血管。于睿（1969），通讯作者，女，辽宁阜新人，博士，教授，主任医师，研究方向为中西医结合防治心血管疾病。编辑：田杏茹 编号：EA-4220531540（修回：2023-08-18）