度拉糖肽对首诊超重_肥胖2型糖尿病患者胰岛β细胞功能影响的研究进展.pdf
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1、医药前沿 2024年5月 第14卷第13期 综述 35断的超重或肥胖的 T2DM 患者的胰岛 细胞功能受损已达九成,胰岛 细胞数量减少接近一半。此外,随着病程的延长,T2DM 患者的胰岛 细胞的数量也随着病程的延长而逐渐减少。T2DM 患者存在第一时相或早相胰岛素分泌缺陷,这直接导致摄入葡萄糖后出现显著高血糖。胰岛细胞受损可划分为5个阶段2:(1)代偿阶段。该阶段胰岛素分泌依旧处于正常范围之内。(2)稳定代偿阶段。该阶段的胰岛 细胞呈现去分化现象。(3)早期不稳定的失代偿阶段。该阶段的血糖整体呈上升趋势,进而发展为糖尿病。(4)稳定的失代偿阶段。胰岛 细胞在这一阶段表现出极为严重的去分化情况。
2、(5)严重的失代偿阶段。处于这一阶段的胰岛 细胞数量下降极为明显,更有甚者,还会完全失去分泌功能,由此会导致自发性酮症出现。前 4 个阶段具有可逆性,从临床角度来分析,初诊的 T2DM 患者在接受相关的治疗之后,病情可得到改善。临床试验指出,当胰岛 细胞处于高糖毒性状态之下时,其分化过程将会遭受极大的干扰与阻碍,在T2DM 早期给予合适的降糖治疗以解除患者的高糖毒性状态,可能有助于逆转胰岛 细胞的去分化过程,从而可能恢复机体的胰岛素分泌功能3。与西方国家患者比较,亚洲患者胰岛 细胞功能储备较低,胰岛 细胞功肥 胖 人 群 2 型 糖 尿 病(type 2 diabetes mellitus,T
3、2DM)发病率显著高于同龄正常人群,T2DM 大流行的主要因素是肥胖人口的快速增加1。肥胖会产生胰岛素抵抗,减少胰岛素的分泌。细胞位于胰腺胰岛,主要分泌胰岛素以调节体内血糖水平。在 T2DM 发生前,肥胖者可能伴随着胰岛细胞功能的增强和细胞的增殖。目前,我国糖尿病的流行和防控形势十分严峻。考虑到糖尿病是一种长期进展性疾病,如何改善和保护胰岛 细胞功能,是临床的关注热点及难点。现阶段,临床治疗 T2DM 时多以外源性胰岛素摄入为主要手段,然而长期应用常规胰岛素治疗效果不理想。度拉糖肽作为一种新型的胰高血糖素样肽-1受体激动剂,已成为治疗成人 T2DM 的可选药物之一。尽管对度拉糖肽对于超重或肥胖
4、的 T2DM 患者胰岛 细胞功能的影响进行了一些研究,但仍存在争议。因此,本文就度拉糖肽的功能特征、涉及的相关机制以及安全性进行综述,以期为使用度拉糖肽治疗首诊超重/肥胖 T2DM 患者的研究提供理论参考及方向。1 T2DM 患者胰岛 细胞质量改变T2DM 主要的发病原因就在于其胰岛 细胞的功能受损,主要表现为胰岛素分泌数量的减少、分泌胰岛素的活性降低和胰岛素分泌模式的缺陷。决定胰岛素分泌数量的关键因素是 细胞的数量。已有研究显示,新诊度拉糖肽对首诊超重/肥胖 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能影响的研究进展林之源,甘美舍(通信作者)(右江民族医学院附属西南医院内分泌科 广西 百色 533000)
5、【摘要】目前,我国超重及肥胖的 2 型糖尿病患者的发病率不断上升,同时糖尿病也是全球范围内高发的慢性疾病。针对不断上升超重或肥胖 2 型糖尿病患者,如何改善胰岛 细胞功能,达到糖尿病缓解的目的,是目前内分泌代谢科临床上备受关注的问题。GLP-1 受体激动剂作为新一种作用靶点的降糖药备受关注。度拉糖肽是长效 GLP-1 受体激动剂的代表性药物之一,具有降低血糖、减轻体重且每周仅需注射 1 次的临床应用特点。因此,本文就度拉糖肽在首诊的超重/肥胖 2 型糖尿病患者胰岛 细胞功能影响的临床研究中的应用现状进行阐述。【关键词】综述;度拉糖肽;肥胖;超重;2 型糖尿病;胰岛 细胞功能【中图分类号】R58
6、7.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2024)13-0035-03Research Progress on the Impact of Dulaglutide on Pancreatic-Cell Function in Newly Diagnosed Overweight/Obese Type 2 Diabetes PatientsLIN Zhiyuan,GAN Meishe(Corresponding author)Department of Endocrinology,Southwest Hospital Affiliated to Youjiang Medical U
7、niversity for Nationalities,Baise,Guangxi 533000,China【Abstract】Currently,the prevalence of type 2 diabetes among overweight and obese individuals in China is continuously rising,and diabetes is also a globally prevalent chronic disease.Improving pancreatic-cell function in newly diagnosed overweigh
8、t or obese type 2 diabetes patients to achieve diabetes remission is a pressing issue in clinical endocrinology and metabolism.GLP-1 receptor agonists,as a new class of hypoglycemic agents targeting,have garnered considerable attention.Dulaglutide is one of the representative drugs of long-acting GL
9、P-1 receptor agonists,characterized by its clinical application of lowering blood sugar,reducing weight,and requiring only one injection per week.Therefore,this article elaborates on the current application status of dulaglutide in clinical research on the impact of pancreatic-cell function in newly
10、 diagnosed overweight/obese type 2 diabetes patients.【Key words】Review;Dulaglutide;Obesity;Overweight;Type 2 diabetes;Pancreatic-cell function36 医药前沿 2024年5月 第14卷第13期 综述GLP-1 还能够促进尚未成熟的胰岛祖细胞分化为胰岛 细胞实验结果也证实,GLP-1 有助于促进胰岛细胞生长与增殖13。尽管已经证实 GLP-1 具有促进胰岛 细胞增殖的潜力,但就度拉糖肽是否具有类似作用的研究还相对有限。部分研究指出,度拉糖肽可能通过促进胰岛
11、细胞的增殖来增加其数量,但这些研究主要集中在动物模型上,且结果并不一致。Mala 等14的临床观察结果指出,GLP-1RAs 可以更好地保护与支撑胰岛 细胞,有助于刺激与促进胰岛 细胞的再生及增殖,借助 GLP-1RAs还可以实现对胰岛细胞衰退以及功能受损的抑制。2.4 度拉糖肽可改善胰岛素抵抗,促进降脂减重长期使用噻唑烷二酮类、胰岛素等会使得糖尿病患者的体重进一步增加,借此平衡患者的胰岛素抵抗指数,进而加剧了患者的糖脂代谢紊乱程度,造成胰岛 细胞的衰减。然而,有实验研究表明,患者的 T2DM 严重程度与其 BMI 之间并不一定存在相关性。当前,越来越多的 T2DM 患者倾向于用长期抗糖治疗来
12、减轻体重。患者使用度拉糖肽的剂量与体重呈现同向变化。国外有学者对此结论进行了实验验证,实验中对 T2DM 患者实施剂量为 1.5 mg 的度拉糖肽干预治疗后,患者的体重下降幅度在 0.87 3.18 kg,然而,当使用 0.5 mg 剂量的度拉糖肽进行干预,T2DM 患者的体重反而呈现上升的趋势15。武艳丽等16的试验结果发现,使用度拉糖肽和利拉鲁肽进行干预治疗的 T2DM 患者的胰岛素抵抗指数均有所下降,而使用度拉糖肽的 T2DM 患者的胰岛素抵抗指数的下降幅度较大,并由此得出以下结论:度拉糖肽可激活 GLP-1 受体,降低胰岛素抵抗,促进超重/肥胖 T2DM 患者的体重下降,且效果良好。2
13、020 年美国的一项回顾性真实世界研究显示,872 例 2 型糖尿病患者在使用度拉糖肽 3 个月后,糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)水平相比于基线下降了 1.41%,2 年后 43%的患者的 HbA1c 7%,74%的患者的 HbA1c 8%17。国外学者针对这一方面也开展了大量研究,其中,Inagaki 等18指出,在超重/肥胖 T2DM 的临床治疗上,度拉糖肽联合二甲双胍进行治疗取得的效果均优于二者单独使用的效果,也优于度拉糖肽与磺脲类药物的联合治疗效果。据此可推断,度拉糖肽发挥作用的减重机制极有可能涉及食欲调节。还有部分临床试验结果也表明,度拉糖肽在改善
14、胰岛 细胞功能方面更优于格列苯脲。吴嘉鸣等19在利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽治疗初发肥胖 T2DM 患者 TIR 的对比研究中发现,度拉糖肽可有效降糖、减少尿微量白蛋白,且在血糖达标时间百分比(time in range,TIR)改善方面,度拉糖肽较利拉鲁肽、贝那鲁肽表现更优,度拉糖肽能更好地平稳降糖,减少血糖波动,减少和预防并发症的发生。3 度拉糖肽的安全性对于 T2DM 的管理,应遵循以患者为中心的理念,注意平衡降糖获益、体重以及低血糖的风险。患者血糖达标且不伴体重增加和低血糖(复合终点)是目前临床能减退更明显4。因此,亚洲 T2DM 患者治疗更需要加强对胰岛 细胞功能的保护。2 度拉糖肽
15、对胰岛 细胞功能的保护作用2.1 度拉糖肽的发展概况肠促胰岛素是肠道细胞在进食刺激之下分泌的产物,主要分为胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)这 2 种类型。GLP-1 的作用机理为在结合 GLP-1 受体(也即 G 蛋白偶联受体)的基础之上,形成一种生理效应,进而激活 GLP-1 受体,有助于提升循环腺苷单磷酸以及细胞内钙水平,刺激胰岛素释放5。人体内的 GLP-1、GLP-2 常常在餐后增加分泌,既能促使胰岛 细胞分泌胰岛素,又可
16、以抑制胰高血糖素的形成,达到降低餐后血糖的目的6。此外,GLP-1 除了其胰岛素分泌促进作用外,还具有胰外作用,包括抑制食欲中枢、增加饱腹感、延缓胃排空等,从而有助于减少摄食量,进而实现体重减轻和降血糖的效果7。GLP-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs)可对胰岛 细胞发挥作用,刺激胰岛素分泌、抑制胰岛 细胞分泌胰高血糖素,以及进一步刺激与促进与葡萄糖浓度相关性的降糖作用。研究证实,GLP-1RAs 疗效等同甚至优于速效胰岛素,具有不增加低血糖风险又能减轻体重的优势8。因此,美国糖尿病协会(American Di
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