富马酸替诺福韦联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎患者低病毒血症的效果.pdf

医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学 37富马酸替诺福韦联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎患者低病毒血症的效果戴林君（蕲春县人民医院感染科 湖北 黄冈 435300）【摘要】目的：分析富马酸替诺福韦（TDF）联合恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型病毒性肝炎患者低病毒血症（LLV）的效果。方法：选取 2021 年 1 月2022 年 7 月蕲春县人民医院收治的 50 例慢性乙型病毒性肝炎 LLV 患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组 25 例。两组均接受 ETV 治疗 6 周后，对照组实施TDF 单药进行后续治疗，观察组实施 ETV 联合 TDF 进行后续治疗，比较两组治疗 12、24、36、48 周的肝功能情况 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）及乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，并记录两组不良反应发生情况。结果：治疗12、24周，观察组的AST、ALT、HBV-DNA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），治疗 36、48 周，观察组的 AST、ALT、HBV-DNA 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.01）；观察组的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。结论：在 ETV 治疗后的慢性乙型病毒性肝炎 LLV 患者中，采用 ETV+TDF 治疗的效果显著，能够有效改善患者的肝功能情况，减少不良反应的发生，有利于促进疾病的康复，改善预后。【关键词】慢性乙型病毒性肝炎；低病毒血症；富马酸替诺福韦；恩替卡韦；肝功能【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）01-0037-03慢性乙型病毒性肝炎是一种严重危害人类健康的全球性疾病，全球的发病率均较高1。在慢性乙型病毒性肝炎患者中，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）的持续复制会导致肝脏的严重损害，疾病的发生一般与家族史、年龄、酗酒等因素有关，可能与病毒自身因素也有关系，会对患者的身体造成很大的影响，从而降低生活质量2。同时，慢性乙型病毒性肝炎发生后易出现低病毒血症（low-level viremia,LLV），部分患者血清中乙肝病毒的脱氧核糖核酸（hepatitis B virus-Deoxyribo Nucleic Acid,HBV-DNA）水平在 2 000 IU/mL 以内，但仍然会出现持续或间歇性的升高，表现为 LLV 的症状，持续性的 LLV 可增加 HBV 的抗药性、病毒学突破、促进肝纤维化、肝硬化进展和肝癌发生的风险，并影响患者的生存情况3。因此，需及时给予积极有效的治疗。恩替卡韦（entecavir,ETV）、富马酸替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）等都是临床常用的抗 HBV 的一线药物，本研究选取 2021 年 1 月2022 年 7 月蕲春县人民医院收治的 50 例慢性乙型病毒性肝炎 LLV 患者作为研究对象，具体分析 TDF 单药和 TDF 联合 ETV 用药治疗慢性乙型病毒性肝炎 LLV 的疗效，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2021 年 1 月2022 年 7 月蕲春县人民医院收治的 50 例慢性乙型病毒性肝炎 LLV 患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组 25 例。对照组男 15 例，女 10 例；年龄 28 76 岁，平均（53.9211.05）岁；乙肝病程 6 个月 4 年，平均（1.630.55）年。观察组男 14 例，女 11 例；年龄33 78 岁，平均（54.0911.36）岁；乙肝病程 7 个月 4 年，平均（1.580.52）年。两组临床一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究符合赫尔辛基宣言要求。纳入标准：（1）符合慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）4中慢性乙型病毒性肝炎的相关诊断标准，且伴发存在 LLV；（2）年龄 18 80 岁；（3）临床病历资料均真实、完整且有效。排除标准：（1）存在肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌等其他肝脏疾病者；（2）伴有严重心脑血管疾病或恶性肿瘤；（3）存在认知功能障碍、精神类疾病者；（4）对本研究所用药物存在过敏现象者；（5）存在血流动力学异常者；（6）存在其他病毒感染者；（7）存在全身免疫性疾病者。1.2 方法两组先均接受 ETV 治疗，具体方式为：给予恩替卡韦分散片（生产厂家：海南中和药业股份有限公司，批准文号：国药准字 H20100064，规格：0.5 mg）口服，1次/d，每次0.5 mg。对照组在治疗6周后更改治疗方式，给予 TDF 单药进行后续治疗，具体方式为：选择富马酸替诺福韦二吡呋酯片（代韦）（生产厂家：浙江苏可安药业有限公司，批准文号：国药准字 H20183499，规格：300 mg）口服，1 次/d，每次 300 mg。观察组则在治疗38 医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学6 周后，加入对照组的治疗方式。两组均治疗 48 周。1.3 观察指标（1）比较两组治疗 12、24、36、48 周的肝功能情况与 HBV-DNA 情况。肝功能包含天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase,AST），谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase,ALT）2 项，肝功能及其他生化指标检测方法为于清晨取患者空腹静脉血 5 mL，选择贝克曼 AU5800 生化指标检测仪器进行检验，离心速率为3 000 r/min，共离心 10 min，取上层血清后检验；用罗氏 LightCycler96 实时荧光定量 PCR 仪测定高敏 HBV-DNA，所用试剂买自罗氏（上海）公司的乙肝病毒核酸检验试剂盒，其测定下限为 20 IUmL1。（2）比较两组的不良反应发生情况。包括蛋白尿、胃肠道反应、骨髓抑制、流感样症状、脱发等。1.4 统计学方法所有数据均使用 SPSS 20.0 统计软件进行分析，计量资料用均数 标准差（x s）表示，采用 t 检验。计数资料用频数和百分率 n（%）表示，采用2检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组治疗 12、24、36、48 周的肝功能指标及HBV-DNA 水平比较治疗 12、24 周，观察组的 AST、ALT、HBV-DNA水平均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）；治疗 36、48 周，观察组的 AST、ALT、HBV-DNA 水平也均低于对照组，差异有统计学意义（P 0.01），见表 1。表 1 两组治疗 12、24、36、48 周的肝功能指标及 HBV-DNA 水平比较（x s）组别例数AST/（UL1）治疗 12 周治疗 24 周治疗 36 周治疗 48 周观察组2542.159.5237.969.1432.325.4429.546.84对照组2548.339.8543.639.3939.258.6936.586.93t2.2562.1643.3804.443P0.0290.0360.001 0.001组别例数ALT/（UL1）治疗 12 周治疗 24 周治疗 36 周治疗 48 周观察组2543.267.1038.526.5533.414.1530.254.52对照组2547.938.4443.517.3839.897.7737.456.03t2.1172.5293.6784.777P0.0400.0150.001 0.001组别例数HBV-DNA/（IUmL1）治疗 12 周治疗 24 周治疗 36 周治疗 48 周观察组2517.852.3116.742.3512.292.489.840.63对照组2519.882.6818.972.8716.812.3313.540.99t2.8693.0066.64215.765P0.0060.004 0.001 0.0012.2 两组不良反应发生情况比较治疗后，观察组的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P 0.05），见表 2。表 2 两组不良反应发生情况比较 n（%）组别例数轻度蛋白尿胃肠道反应流感样症状脱发总发生观察组250（0.00）2（8.00）1（4.00）0（0.00）3（12.00）对照组251（4.00）3（12.00）3（12.00）2（8.00）9（36.00）23.947P0.0473 讨论慢性乙型病毒性肝炎是一种比较常见的慢性肝脏疾病，也是一种比较常见的传染病。目前，抗病毒治疗是临床治疗慢性乙型病毒性肝炎的重要手段。随着临床医学的迅速发展，可供选择的药品种类也在逐渐增加5。临床上常用的一线核苷（酸）类似物 Nucleos（t）ide analogues，NAs（如ETV、TDF等）具有抑制HBV增殖、减轻肝脏炎症、控制肝硬化进程、减少肝癌发病风险等作用，但部分患者经 NAs 治疗后，其 HBV-DNA 仍然能被检测到，从而出现 LLV，且在 NAs 治疗期间，都有可能出现 LLV6。因此，需实施积极有效的治疗，以改善患者预后，提高生存质量。医药前沿 2024年1月 第14卷第1期 临床医学 39目前，高敏感度的 HBV-DNA 检测在临床上已被广泛应用，其检测下限可达 20 IUmL1，只有在 HBV 感染的存在 LLV 的慢性乙型病毒性肝炎患者中才能被发现7。另外，用药剂量、用药方式、是否漏服、是否主动停止等也是导致 LLV 发生的部分潜在危险因素，LLV与病毒感染、药物抵抗、肝纤维化和肝癌的发生密切相关，但其作用机制尚不明确8。所以，在进行抗病毒治疗的同时，必须对 HBV-DNA，特别是高灵敏度的 HBV-DNA进行严密的监控，以便及时调整治疗方案进行干预。目前，由于无法对病毒的基因型及变异进行有效的干预，通常使用抗病毒药物进行治疗，可延缓病情进展，并可明显改善患者的临床症状9。为有效控制病毒的增殖，防止发生终末期肝脏疾病，需要长期进行治疗。在药物中，ETV 和 TDF 等都是目前临床应用的首选药物。ETV属于一种强效核苷类似物，是在临床广泛使用的强大的抗病毒药物，其主要作用靶点是 HBV 的反转录酶，通过磷酸化的方式产生三磷酸盐，进而在 HBV 复制的初期和逆转过程中发挥重要作用；同时，ETV 还参与 HBV-DNA 的正链合成，能够与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制 HBV 反转录酶的活化10。由于慢性乙型病毒性肝炎患者的用药时间较长，因此必须注意抗药问题，并保证抗药情况良好。TDF属于一种单磷酸腺苷类药物，被广泛用于乙肝和艾滋病等疾病的治疗中，该药可使细胞中的氨基酸发生磷酸化，生成替诺福韦二磷酸，从而抑制 HBV 反转录酶的活性，进一步抑制 HBV 的增殖和复制，具有很好的抗病毒效果，也具有很高的耐药屏障。此外，TDF 长效干扰素通过与细胞表面受体结合，可促使其产生抗病毒蛋白，增强淋巴细胞的免疫功能，加速e 抗原和抗体的转换，属于广谱抗病毒药物11。本研究结果显示，治疗 12、24 周后，观察组的 AST、ALT、HBV-DNA 水平均低于对照组（P 0.05），治疗 36、48 周后，观察组的 AST、ALT、HBV-DNA 水平均低于对照组（P 0.01）。说明在 ETV 治疗后的 LLV 慢性乙型病毒性肝炎患者中，采用 ETV+TDF 治疗有利于改善患者的肝功能情况，促进 HBV-DNA 的优化12。究其原因，TDF 与 ETV 结合后，HBV-DNA 转阴速度较单一TDF 明显更快，两者结合可发挥各自的优点，克服 ETV的潜在耐药风险，发挥更好的抗病毒疗效。本研究结果还显示，观察组的不良反应发生率低于对照组（P0.05），说明ETV+TDF治疗有利于防止或减少不良反应的发生，对促进生活质量的提高有积极意义。究其原因，ETV 通过抑制 HBV 反转录酶，可抑制 HBV-DNA 的合成，进一步减少患者体内的病毒负荷。TDF 是通过抑制 HBV反转录酶的活性，切断 HBV-DNA 的 DNA 链而起到抗HBV 作用的。两者联合更可发挥出协同效应，强化整体治疗效果，进而减少不良反应的发生13。综上所述，在 ETV 治疗后的慢性乙型病毒性肝炎LLV 患者中，采用 ETV+TDF 治疗的效果显著，能够有效改善患者的肝功能情况，减少不良反应的发生，有利于促进疾病的康复，改善预后。但由于本次观察的样本例数偏少，还有待于继续观察证实。【参考文献】1 潘忠北，杨晴一线核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者低病毒血症的治疗进展 J医学理论与实践，2022,35(23):3988-3990.2 程齐齐，杨丽霞，蔡天盼，等核苷（酸）类似物初治的慢性乙型肝炎患者发生低病毒血症的影响因素及其动态变化分析 J临床肝胆病杂志，2022,38(12):2716-2722.3 焦宇兵，李灵，黄新辉，等核苷（酸）类似物抗病毒治疗 HBV相关肝细胞癌患者低病毒血症及其对肿瘤治疗疗效的影响 J实用肝脏病杂志，2023,26(4):548-551.4 陆海英，徐小元 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）解读J临床内科杂志，2020,37(8):540-542.5 宣碧碧，徐永红，杜忠彩，等慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者发生低病毒血症的影响因素及其与肝脏炎症、肝纤维化进展的关系 o-展 J临床肝胆病杂志，2022,38(10):2252-2259.6 邹铭南，蔡大川，任红慢性乙肝抗病毒治疗过程中低病毒血症对病毒学与肝脏获益的影响 J川北医学院学报，2021,36(9):1117-1123.7 王玉珊，孔银，刘元元，等不同转换治疗策略对经治的低病毒血症慢性乙型肝炎患者疗效的影响：单中心回顾性研究 J实用肝脏病杂志，2022,25(5):633-636.8 解洪银，鲁晓岚恩替卡韦经治慢性乙肝患者低病毒血症的临床研究进展 J复旦学报（医学版），2022,49(5):777-782.9 徐龙辰，王葳，卢斯琪，等应用 Markov 模型对安络化纤丸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的成本-效用分析 J中草药，2023,54(16):5321-5328.10 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