国产枸橼酸托法替布片的药动学及生物等效性研究.pdf
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1、国产枸橼酸托法替布片的药动学及生物等效性研究鲁萍王杰尹小丽张顺芝吴蔚(.中南大学湘雅医学院附属长沙医院、长沙市第一医院期临床研究中心长沙.湖南泰新医药科技有限公司长沙)摘 要 目的 通过探讨 种枸橼酸托法替布片在健康人群中的药动学特征评价其生物等效性和安全性 方法采用随机、两周期、自身交叉设计空腹/餐后各纳入 例受试者每周期分别服用枸橼酸托法替布片(或)各 片采用液相色谱串联质谱(/)法检测血浆中托法替布片的浓度 软件进行分析计算药动学参数评价其生物等效性 结果 受试者单次口服 和 后空腹组托法替布的主要药动学参数血药峰浓度()分别为(.)、(.)浓 度时 间 曲 线 下 面 积()分 别 为
2、(.)(.)分别为(.)、(.)达峰时间()均为.餐后组托法替布的主要药动学参数 分别为(.)、(.)分别为(.)、(.)分别为(.)、(.)均为.两制剂空腹组和餐后组、几何均值比的 置信区间分别为.(.)和.(.)、.(.)和.(.)、.(.)和.(.)均在.内 结论 种枸橼酸托法替布片在中国健康人群中生物等效并且安全性良好关键词 枸橼酸托法替布片药动学生物等效中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.).()()/.:(.)(.)(.)(.)(.)(.).(.)(.)(.)(.)(.)(.).(.).(.).(.).(.).(.).(.).托法替布是一种
3、激酶()抑制剂在甲氨蝶呤治疗无明确疗效的中、重度活动性风湿关节炎病例中表现出显著的疗效口服吸收迅速生物利用度高具有良好的安全性和耐受性患者 用 药 依 从 性 好由 开发的枸橼酸托法替布片于 年经美国食品药品管理局()批准上市为全球首个治疗类风湿关节炎的新型口服靶向 抑制剂 年该药获准在中国上市目前无国产枸橼酸托法替布片批准上市 文献报道枸橼酸托法替布检测方法有高效液相色谱()法、液相色谱串联质谱(/)法笔者在本研究采用 /法对枸橼酸托法替布在人血浆中浓度进行精确测定考察空腹和餐后给药条件时枸橼酸托法替布的药动学行为分析比较受医药导报 年 月第 卷第 期试制剂和参比制剂的生物等效性及安全性为该
4、药的注册提供参考依据 材料与方法.药品 枸橼酸托法替布片受试制剂(简称)湖南九典制药股份有限公司提供规格:批号:含量.枸橼酸托法替布片参比制剂(简称 商品名:)由 生产规格:批号:托法替布柠檬酸盐对照品(批号:含量:.)托法替布柠檬酸盐对照品(批号:含量:.)均由 公司提供.仪器与试剂 型三重四极杆液质联用仪(公司)电喷雾电离源(公司)、数据处理系统(.)液相色谱仪(公司)/型电子天平(瑞士梅特勒托利多仪器公司感量:.).甲酸溶液乙腈.受试者选择该试验通过长沙市第一医院伦理委员 会 的 伦 理 审 查 并 获 得 批 件 批 件 号:临床试验登记号:临床试验备案号:受试者均签署知情同意书入选标
5、准:年龄 周岁体质量:男性 女性 身体质量指数():.()试验前充分了解该试验且自愿签署知情同意书遵守方案规定完成试验排除标准:生命体征、心电图、胸部 线片及各项检查异常者患有神经、心血管、内分泌、泌尿、免疫、消化、呼吸等系统疾病者过敏体质者嗜烟嗜酒者筛选前 内服用任何药物者筛选前 内服用任何影响药物代谢的药物者近 个月内献血或参加过临床试验者妊娠或哺乳期者近半年内有生育计划者等.治疗方法与血样采集入组受试者均进行 周期试验每周期随机交叉服用 或 片洗脱期 收稿日期 修回日期 基金项目湖南省卫生健康委科研计划项目资助项目()湖南省自然科学基金项目()长沙市第一医院院级科研基金资助项目()作者简
6、介 鲁萍()女湖南益阳人主管药师硕士主要从事药物临床研究及临床试验质量管理:.通信作者 吴蔚()女湖南长沙人副主任药师硕士主要从事生物药剂学与药动学研究、药物临床研究:.每周期受试者于服药前 进行入住检查医生筛查判断合格后入住病房给药前禁食 试验当日早晨口服试验药物(或)后立即饮用温水(餐后组给药前 进食高脂餐须 内进食完毕)药动学()采血点为:服药前(服药前 内)和服药后、及、.、.、.、.、.(仅餐后组)、.(仅餐后组)、(仅餐后组)、和 (餐后空腹分别 份和 份血样每份静脉血约 )血样采集后 内开始离心 离心 离心后取上清液并于 内置于超低温冰箱(以下)中保存.血浆测定方法.色谱条件色谱
7、柱:(.)柱温为 流动相:.甲 酸 溶 液 流 动 相:乙 腈 梯 度 洗 脱:.进样量:流速.质谱条件采用电喷雾离子源()多反应监测监测离子对:/.(托法替布)/.(内标托法替布)离子源喷雾电压 离子源温度 .血浆样品处理移取血浆样品 加入内标溶液 后加入乙腈 封板涡旋 离心条件:离心 移取上清液 加入超纯水 涡旋混匀.方法学考察与评价.专属性 将空白血浆、加入标准品的血浆样本和服药后血浆样本进行分析托法替布及其内标的离子通道及保留时间窗中待测物和内标的保留时间约为.未发现任何内源性物质干扰专属性良好色谱图见图.标准曲线与定量下限 分析标准曲线样本(托法替布浓度分别为.、.、.、.、.、.、
8、.和.)以托法替布浓度为横坐标以托法替布与内标峰面积比值为纵坐标加权回归权重因子/线性范围为.标准曲线为.(.)定 量 下 限 为.精密度与回收率 取托法替布浓度分别为.、.、.和.的质控样品考察批内及批间精密度与准确度 各质控样品制备 份分析批内的标准曲线计算质控样品浓度根据结果计算批内及 批间精密度的 配置托法替布浓度分别为.、.和.的质控浓度样本各制备 份连续测定 个批次计算批内及批间精密度 比较 个浓度经提取与未经提取的待测物和内标的峰面积比值计算回收率 结果见表 结果显示批内批间精密度良好满足生物样本检测要求 :空白血浆:空白血浆对照品:服药 后血浆图 种血浆样本典型色谱图:.表 人
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