肝癌患者血清IGFBP1的表达及其临床意义.pdf
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1、基金项目:国家自然科学基金资助项目(81772276);湖北省自然科学基金创新群体项目(2019CFA018);武汉大学中南医院科技创新培育基金临床研发项目(LCYF202106)作者单位:430071武汉大学中南医院检验科、武汉大学中南医院基因诊断中心通信作者:刘松梅,主任技师,教授,博士生导师,电子信箱:smliu 肝癌患者血清 IGFBP1 的表达及其临床意义高瑞环杨桂黎安玲刘松梅摘要目的探究肝癌患者血清胰岛素生长因子结合蛋白 1(insulin growth factor binding protein 1,IGFBP1)的表达变化及其临床意义。方法回顾性选取于武汉大学中南医院就诊的体
2、检正常对照个体(CTL 组,n=32)、慢性乙型肝炎患者(CHB组,n=32)和肝癌患者(HCC 组,n=64)。采用-80 冻存上述研究对象的血清标本,酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immu-nosorbent assay,ELISA)检测血清中 IGFBP1 的水平,3 组间差异比较采用单因素方差分析,事后两两比较采用 LSD-t 检验;不符合正态分布的计量资料多组间差异比较采用 Kruskal-Wallis H 检验,并一步两两比较;计数资料组间差异比较采用 Fisher 确切概率法;相关性分析采用 Spearman 法,受试者工作特征(receiver operatin
3、g characteristic,ROC)曲线用于评价血清 IGFBP1 的诊断效能,二元 Logistic 回归分析用于血清 IGFBP1 水平对肝癌的风险评估。结果HCC 组患者的血清 IGFBP1 表达水平明显高于 CTL组和 CHB 组,差异有统计学意义(H=29.427,P 0.001);乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染不影响血清 IGFBP1 水平。血清 IGFBP1 水平与经典的肝癌血清蛋白标志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)存在较强的正相关关系(r=0.484,P 0.001),其诊断效能为(AUC=0.773,95%CI:
4、0.693 0.852,P 0.001)。二元 Logistic 回归分析结果显示,血清 IGFBP1 升高是肝癌的风险因子(OR=1.049,95%CI:1.014 1.084,P=0.005)。结论肝癌患者血清中 IGFBP1 水平升高是肝癌的风险因素,对肝癌的诊断具有一定的临床价值。关键词肝癌胰岛素生长因子结合蛋白 1诊断预后中图分类号R562.62文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.009Expression of Serum IGFBP1 Level in Patients with Hepatocellular Carcinoma
5、 and its Clinical Significance.GAO Ruihuan,YANG Gui,LI Anling,et al.Department of Clinical Laboratory,Center for Gene Diagnosis,Program of Clinical Laboratory,Zhongnan Hospital of Wu-han University,Hubei 430071,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the expression changes of serum insulin growth facto
6、r binding protein 1(IGFBP1)in patientswith hepatocellular carcinoma(HCC)and its clinical significance.MethodsNormal control individuals(CTL group,n=32),patientswith chronic hepatitis B infection(CHB group,n=32)and patients with HCC(HCC group,n=64)were retrospectively selected fromZhongnan Hospital o
7、f Wuhan University.Serum samples of the above subjects were frozen at-80.The level of serum IGFBP1 was de-tected by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).The comparison among the three groups was performed by one-way ANOVA.The further comparison between the two groups was examined by LSD-t test.D
8、ata with non-normal distribution was compared byKruskal-Wallis H test,and further compared between the two groups.Fisher exact probability test was used to compare the differencesbetween groups of counting data.Spearman method was used for correlation analysis.Receiver operating characteristic(ROC)c
9、urve wasused to evaluate the diagnostic efficacy of serum IGFBP1.Risk evaluation of serum IGFBP1 in HCC was performed by binary Logistic re-gression analysis.ResultsThe serum IGFBP1 level of HCC patients was significantly higher than that of CTL group and CHB group,thedifference was statistically si
10、gnificant(H=29.427,P 0.001).Hepatitis B virus(HBV)infection did not affect the serum IGFBP1 lev-el.Serum IGFBP1 level had a positive correlation with alpha fetoprotein(AFP)(r=0.484,P 0.001),a typical serum biomarker forHCC.Serum IGFBP1showed a good diagnostic efficacy(AUC=0.773,95%CI:0.693-0.852,P 0
11、.001).Binary Logistic regressionanalysis showed that serum IGFBP1 elevation was a risk factor for HCC(OR=1.049,95%CI:1.014-1.084,P=0.005).ConclusionIncreased serum IGFBP1seems to be a risk factor for HCC,which has certain clinical value in the diagnosis of HCC.Key wordsHepatocellular carcinoma;Insul
12、in growth factor binding protein 1;Diagnosis;Prognosis83论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占原发性肝癌病例的 75%85%,是全球第 6 位最常见的恶性肿瘤和第四大主要死因1。由于肝癌早期表现为无症状进展,大多数患者在首次就诊时就已经进展为肝硬化甚至肝癌2。现已明确肝细胞癌的危险因素主要包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、代谢综合征、烟草、酗酒、环境毒素等3。IGFBP1(
13、insulin growth factor binding protein 1,IGFBP1)是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族的成员,作为主要由肝脏产生的一种分泌性蛋白,广泛存在于体液和组织细胞中,可以调控胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)的半衰期和生物利用度,IGFBP1 与 IGF 的高亲和力可通过抑制 IGF 与其受体结合,进而抑制胰岛素受体信号转导4,5。肿瘤细胞常表现为信号转导和代谢失调,导致糖摄取增多、线粒体功能紊乱以及抗增殖信号逃逸6。研究发现,IGFBP1 在肿瘤中的作用具有双面性,既发挥抑癌作用,又被认为是癌基因7。作为一种肝
14、脏分泌的血清蛋白,IGFBP1 被证实在多种实体瘤中有着一定的临床价值,例如食管癌、前列腺癌、胃癌等8 10。近年来有研究指出,慢性丙型肝炎患者血清 IG-FBP1 升高,并且在纤维化阶段明显增加11。血清IGFBP1 可作为非酒精性脂肪肝患者晚期纤维化的生物学标志物,然而肝癌患者血清 IGFBP1 的临床意义尚不明确12。此外,慢性乙型肝炎是肝癌最常见的危险因素,虽有研究指出 HBV 感染抑制 HepG2细胞分泌 IGFBP1,但尚未见 HBV 感染与血清 IGFBP1 关系的研究报道13。本研究通过检测体检正常对照、慢性乙型肝炎患者、肝癌患者血清 IGFBP1 的水平,探究肝癌血清 IGF
15、BP1 变化特征、诊断价值、风险预测等临床意义以及血清 IGFBP1 与 HBV 感染的关系。资料与方法1.研究对象:本研究为回顾性研究,采用-80冻存的血清标本 128 份,来源于在武汉大学中南医院就诊的体检正常对照个体(CTL 组,n=32)、慢性乙型肝炎患者(CHB 组,n=32)和肝癌患者(HCC 组,n=64),并收集相对应的临床信息和实验室检查结果。纳入标准:CHB 组临床诊断标准符合慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版),HCC 组临床诊断标准符合原发性肝癌诊疗规范(2019 年版),CTL 组无乙型肝炎感染史且实验室检测查结果正常14,15;有完善的临床信息和实验室检查结果,至
16、少包括血常规、血清肝肾功能和肿瘤标志物,HBV-DNA 或乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HB-sAg)。排除标准:罹患或合并其他恶性肿瘤。本研究方案经由中南医院医学伦理学委员会审批(伦理学审批号:2017058),患者均签署知情同意书。2.仪器试剂:采用贝克曼 AU5800 全自动生化分析仪检测肝功能,贝克曼 DX1800 全自动化学发光仪测定甲 胎 蛋 白(alpha fetoprotein,AFP)。血 清 IG-FBP1 的检测采用 ELISA 试剂盒(购自武汉博士德生物工程有限公司),并在 PE Enspire 多功能酶标分析仪上测定结果
17、,ABI7300 型荧光定量 PCR 分析仪检测血清 HBV-DNA。3.检测方法:按照试剂盒的说明书要求,经预实验确定,使用样品稀释液将血清稀释 40 倍后,每孔加入 100l 稀释样品,同时设立标准品孔和空白对照孔。利用酶标仪在 450nm 读取吸光度 A 值。所有的标准品和待测样品的 A 值减去空白对照孔的 A 值后,以吸光值作为纵坐标,以浓度作为横坐标,制订标准曲线。待测样品 IGFBP1 浓度由标准曲线计算得到。4.统计学方法:应用 SPSS 25.0 统计学软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x s)表示,3 组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用
18、 LSD-t 检验,不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)M(Q1,Q3)表示,多组间比较采用 Kruskal-Wallis H 非参数检验,并进一步两两比较。计数资料组间差异比较采用 Fisher 精确概率检验;相关性分析采用 Spearman法,ROC 曲线用于评价诊断效能,二元 Logistic 回归分析用于评价血清 IGFBP1 对肝癌的影响,以 P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.一般资料和临床资料:共纳入 32 例正常对照(平均年龄为 56.28 12.97 岁,男性占 81.25%),32例 CHB 患者(平均年龄为 53.06 10.23 岁,男性占81.25%
19、),64 例 HCC 患者平均年龄为 55.95 11.07岁,其中男性占 89.06%。如表 1 所示,3 组间年龄和性别比较,差异均无统计学意义,肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸 氨 基 转 移 酶(aspartate aminotransferase,AST)、AST/ALT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、总蛋白、白蛋白(albumin,A)、球蛋白(globulin,G)、A/G、-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶比较,差异均无统计学意义。93医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著表 1纳入研究对象的一般
20、资料和临床资料x s,M(Q1,Q3)项目CTL 组(n=32)CHB 组(n=32)HCC 组(n=64)F/r/HP年龄(岁)56.28 12.9753.06 10.2355.95 11.070.8430.443男性/女性26/626/657/71.7570.418ALT(U/L)20.00(13.25,25.75)25.50(16.25,34.00)43.00(28.00,55.00)#29.834 0.001AST(U/L)20.00(17.00,26.50)24.00(20.00,32.75)54.00(32.00,100.00)#58.108 0.001AST/ALT1.15 0.
21、391.08 0.411.47(1.00,1.94)#13.6150.001总胆红素(mol/L)15.39 3.8514.10(11.08,19.15)20.40(14.40,36.30)#14.6290.001直接胆红素(mol/L)2.81 0.755.55(4.33,7.28)5.40(3.30,12.40)41.906 0.001间接胆红素(mol/L)12.58 3.248.35(6.15,12.38)15.40(10.20,22.10)#21.107 0.001总蛋白(g/L)73.40 4.5476.07 5.4066.12 8.91#23.687 0.001白蛋白(g/L)4
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