第5章-药物对心血管系统的毒性.ppt

第五章第五章药物对心血管系统的毒性作用药物对心血管系统的毒性作用12024/6/17 周一第一节第一节 心血管的损伤形态学和生心血管的损伤形态学和生理功能基础理功能基础一、形态学基础一、形态学基础心肌细胞分类：普通心肌细胞：兴奋性、传导性、收缩性自律细胞：兴奋性、传导性、自律性 窦房结、房室束、房室结、普肯耶纤维22024/6/17 周一心脏毒性的常见靶点：心肌的能量利用离子通道细胞内钙的转运32024/6/17 周一 心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外Ca2+的依赖性高。药物或毒性对Ca2+转运的影响易导致心脏毒性。Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点42024/6/17 周一二、生理功能基础二、生理功能基础通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全身各组织器官，并将器官、组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以保证机体物质代谢和生物功能的正常进行。心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供应，新陈代谢不能正常进行，造成生命正常活动不能进行。52024/6/17 周一短时间药物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶谱变化、心律失常等长时间药物心血管的毒性作用：l早期出现代偿性变化：如心肌肥厚l持续作用导致心肌细胞死亡（凋亡和坏死）62024/6/17 周一第二节、药物对心血管损伤的类型第二节、药物对心血管损伤的类型l药源性心力衰竭药源性心力衰竭l药源性心律失常药源性心律失常l药源性高血压药源性高血压l药源性低血压药源性低血压l其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等瓣膜病等72024/6/17 周一 药物直接或间接作用于心脏，引起心肌收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的需要增加等，导致心功能失代偿、心排出量减少、外周组织灌注不足，无法满足机体组织代谢需要而产生的综合征，称为药源性心力衰竭(drug-induced heart failure，DIHF)。一、药源性心力衰竭一、药源性心力衰竭82024/6/17 周一药源性心力衰竭主要原因：药源性心力衰竭主要原因：升高循环体液量降低心脏泵血功能其它：l l心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏死死l l诱发心肌缺血。诱发心肌缺血。l l诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎92024/6/17 周一临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率高药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品的不断问世，罹患者与日俱增，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。102024/6/17 周一1 1抗心律失常药抗心律失常药l常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等l抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较低，多发生在原有心脏病的患者。112024/6/17 周一 2 2强心药强心药 洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰,这与这与其诱导心律失常、增强交感活性有重要关系其诱导心律失常、增强交感活性有重要关系。122024/6/17 周一3 3抗高血压药抗高血压药 常常与与长长期期用用药药后后突突然然停停药药，高高血血压压反反跳跳升升高高有有关关。长长期期应应用用哌哌唑唑嗪嗪后后突突然然撤撤药药，可可显显现现原原有有心心衰而致病情恶化。衰而致病情恶化。4 4拟交感药拟交感药 肾肾上上腺腺素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素素、多多巴巴胺胺、间间羟羟胺胺等等大大剂剂量量或或长长期期应应用用时时，可可致致心心肌肌灶灶状状坏坏死死、炎炎性性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性左心衰竭。渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性左心衰竭。132024/6/17 周一l氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用，可阻断1受体等复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电图异常、脉搏加快、血压下降，严重者可因心衰致死；l锂离子可抑制心肌去极化，长期使用锂盐治疗的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常出现各种可逆性心律失常；l三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取，使心肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样的心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。5 5抗精神失常药物抗精神失常药物142024/6/17 周一6 6抗肿瘤药抗肿瘤药 多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、线粒体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目减少，使心肌收缩力受到抑制而导致心衰。152024/6/17 周一药源性心律失常药源性心律失常是指药物非治疗目的引起的心律失常，或导致原有的心律失常加重。心律失常主要由冲动传导异常和冲动形成异常冲动传导异常和冲动形成异常引起，前者包括单向、双向传导阻滞，后者包括自律性增高和触发活动(早后或迟后除极)。二、药源性心律失常二、药源性心律失常162024/6/17 周一lI类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心律失常：IcIaIbIcIaIblIc类药物：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗噻嗪抗心律失常作用极强，但容易致心律失常。lIa类药物：奎尼丁治疗期间有0.59病人出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率为1一6。lIb类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常发生率较低(1)l类、类较少引起心律失常1 1、抗心律失常药、抗心律失常药172024/6/17 周一l抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速，该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。l静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用，动物实验发现可导致低血钾，并有Ia类药物延长动作电位时程及降低Vmax效应。l复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭转型室速，机制尚不明了，可能与特异质反应有关。2 2抗病原体药抗病原体药182024/6/17 周一3 3抗抑郁药抗抑郁药l三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速的报道较多见。l单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高儿茶酚胺水平及加压反应有关。4 4皮质激素类皮质激素类 大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测与严重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47病人出现心悸、室性早搏。动物实验证实，地塞米松所致的心律失常与引起儿茶酚胺释放有关。192024/6/17 周一 钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常，较常见的是传导异常、窦性心动过缓。例如：维拉帕米引起传导阻滞，机制：维拉帕米剂量过大或在体内蓄积时，其L-异构体含量相应增高（L-异构体引起房室传导阻滞的作用比消旋体强10倍）。抑制窦房结，导致心动过缓、心脏骤停、低血压等。诱发房颤、室颤等快速型心律失常。5 5钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂202024/6/17 周一l抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。l有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动等。l降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。l正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏，其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶酚胺效应和延迟后除极有关。6.6.其它药物其它药物212024/6/17 周一l l蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞、窦蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞、窦性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房性早搏等。性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房性早搏等。l l抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的心肌损害，抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的心肌损害，常以心功能不全为主要表现，约有常以心功能不全为主要表现，约有3030并发心律失常，表现并发心律失常，表现为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室速，心律失常的为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室速，心律失常的发生与用药剂量和时间长短相关。发生与用药剂量和时间长短相关。l l利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可引起利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可引起心律失常。心律失常。222024/6/17 周一三、致药源性高血压的药物三、致药源性高血压的药物1 1含钠盐药物含钠盐药物 钠与高血压发病关系密切，血细胞内和或血管平滑肌细胞钠离子含量增加，可直接或间接地使外周阻力增加。原发性高血压患者约有13为钠敏感。含钠药物可引起细胞内水钠潴留，血管壁增厚，对升压物质更为敏感。含钠药物主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。232024/6/17 周一2 2皮质激素皮质激素 使用糖皮质激素的病人，20出现血压升高。机制：盐皮质激素效应增加儿茶酚胺的敏感性促进脂肪分解，引起高脂血症和动脉粥样硬化。l引起肝损伤的药物也可导致药源性高血压，其机制为肝脏灭活皮质激素的能力降低。242024/6/17 周一3.3.性激素与同化激素性激素与同化激素l刺激血管紧张素的生成l刺激骨髓造血功能，使红细胞与血红蛋白增加，导致血液流变学改变，并能促进肾小管对水、钠重吸收，从而引起血压升高。252024/6/17 周一4 4非甾体抗炎药非甾体抗炎药l抑制环氧化酶，阻碍前列腺素合成，减少了前列腺素对血管的扩张作用；促进近曲小管对钠的重吸收，使血压升高。l拮抗抗高血压药物的作用：影响利尿药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用，而使病人血压升高。262024/6/17 周一5 5口服避孕药口服避孕药l刺激肝脏合成血管紧张素原，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，外周血管阻力增加，水钠潴留l降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收l促进ACTH分泌，增加心输出量等引起血压升高。272024/6/17 周一6 6抗抑郁药抗抑郁药l三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用，易引起高血压危象，应严禁合用。如果换药，中间至少要停药2周以上才可使用另一种药物。l单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黄碱等合用，以免发生高血压。282024/6/17 周一7 7直接作用于血管平滑肌的药物直接作用于血管平滑肌的药物l凡能激动末梢受体或受体的药物，均具有一定的升高血压作用。l治疗偏头痛的麦角胺和具有缩宫作用的麦角新碱等直接收缩血管平滑肌而具有升压作用。292024/6/17 周一8 8麻醉药品麻醉药品l氯胺酮和-羟丁酸钠等具有阻断迷走神经和兴奋交感神经作用而使血压升高。l血管收缩剂和可卡因同时应用可引起严重的高血压，甚至诱发高血压危象。l大量应用可卡因可使血压一过性升高，而中毒致死者则是由于交感兴奋、心肌损害和高血压引起。302024/6/17 周一9 9抗高血压药物的反常效应与停药综合征抗高血压药物的反常效应与停药综合征l高血压病人服用抗高血压药物治疗可出现血压升高的反常现象，如甲基多巴、可乐定、胍乙啶、利血平等静脉注射会引起短暂的血压升高，忌用于高血压危象和嗜铬细胞瘤的病人。l长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压。312024/6/17 周一四、致药源性低血压的药物四、致药源性低血压的药物1 1血管扩张药血管扩张药l硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等：对小静脉和小动脉均有明显的扩张作用，易导致血压急剧下降。l硝普钠：作用机制与硝酸甘油相似，静脉滴注速度过快或过量可引起严重的低血压。l其他：如硝苯地平等也可引起体位性低血压322024/6/17 周一l溴丙胺太林：M胆碱受体阻滞药，大剂量时阻滞神经节，引起体位性低血压。l利血平：耗竭下丘脑及交感神经末梢的儿茶酚胺类物质，使交感神经张力降低，外周小动脉扩张而降低血压，作用缓慢而持久。l甲基多巴：兴奋延髓脑血管运动中枢的受体，抑制外周交感神经，引起小动脉扩张，外周血管阻力降低而致血压下降，过量容易导致体位性低血压。l可乐定：作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体，抑制交感神经的传递，从而发挥中枢降压作用，偶见体位性低血压。2 2中枢神经和周围神经抑制药中枢神经和周围神经抑制药332024/6/17 周一3 3抗精神病药抗精神病药 氯丙嗪：可阻滞受体、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血压和动脉粥样硬化患者发生低血压。342024/6/17 周一4 4其他药物其他药物l青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和某些头孢菌素类等抗病原微生物药物，容易导致过敏反应，一般均可引起血压下降，低血压持续时间长短不等，严重者导致过敏性休克。l少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压；年老体弱、血容量不足的患者，过量使用后导致大量出汗，造成血容量减少、血压下降，甚至易出现低血容量性休克。352024/6/17 周一五、其他药源性心血管疾病五、其他药源性心血管疾病(一一)药源性心肌缺血药源性心肌缺血l l心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循环系统的及心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循环系统的及时供氧而满足其代谢需要，当氧的供应不能满足需要时供氧而满足其代谢需要，当氧的供应不能满足需要时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛。时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛。l l长期使用长期使用 受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞痛、受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突然加快致心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突然加快致心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。l l甲状腺素、苯丙胺、甲状腺素、苯丙胺、受体激动药、咖啡因、双嘧受体激动药、咖啡因、双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可引起心肌缺血。引起心肌缺血。362024/6/17 周一l l药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可引起药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可引起动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见，死亡率动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见，死亡率为为1 12 2。l l避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和脂质避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和脂质代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺栓塞的危代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺栓塞的危险。险。l l静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、两性霉素两性霉素B B、放线菌素、放线菌素D D、丝裂霉素等抗生素也可引、丝裂霉素等抗生素也可引起血栓栓塞性疾病。起血栓栓塞性疾病。(二二)药源性血栓栓塞疾病药源性血栓栓塞疾病372024/6/17 周一 （三）（三）心肌炎与心肌病心肌炎与心肌病l l过敏性心肌炎：所有可致变态反应的药物均有可能过敏性心肌炎：所有可致变态反应的药物均有可能引起此类病变引起此类病变l l中毒性心肌炎：损伤程度具有剂量依赖性中毒性心肌炎：损伤程度具有剂量依赖性l l心肌病：心肌损伤心肌病：心肌损伤（四）瓣膜病变：心脏瓣膜炎症（四）瓣膜病变：心脏瓣膜炎症（五）心包炎：包膜炎症（五）心包炎：包膜炎症（六）血管炎：血管炎症（六）血管炎：血管炎症382024/6/17 周一第三节第三节 药物对心血管系统损伤的评价药物对心血管系统损伤的评价一、在体评价一、在体评价1.1.心电图心电图心脏在收缩和舒张的同时产生微弱的电流，可从心肌组织传导到周围组织，使体表各个部位在同一周期中发生电位的变化。心电图可记录心脏动作电流在体表的电位差，反映心室复杂化的过程。心电图检测具有简便、实用、经济、无创等优点392024/6/17 周一2.2.超声心动图超声心动图显示心脏形态结构和心内血流动力学状态包括M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术具有无创、无痛苦、无射线污染、重复性好和准确度高等优点一、在体评价一、在体评价402024/6/17 周一3.3.核医学检查核医学检查 将标记线放射性核素导入人体进行示踪4.4.心电向量图心电向量图 反映空间心电向量环每瞬间的方向和振幅 5.5.核磁共振核磁共振 通过识别水分子中氢原子信号的分布来推测水分子在机体内的分布，进而探测机体的内部结构。一、在体评价一、在体评价412024/6/17 周一1.组织病理学检查2.心肌酶谱和心肌蛋白检查 （1）心肌酶谱：持续时间短、敏感性、特异性差乳酸脱氢酶天门冬氨酸转氨酶肌酸激酶（2）心肌蛋白肌红蛋白肌钙蛋白3.电解质二、临床病理学评价二、临床病理学评价422024/6/17 周一心排出量、心率、心室内压、血压等。三、动力学评价三、动力学评价432024/6/17 周一