多参数MRI影像基因组学对乳腺癌早期复发的预测研究.pdf

34 论 著影像研究与医学应用 2024年3月 第8卷第5期 多参数 MRI 影像基因组学对乳腺癌早期复发的预测研究周素菊1，廖锦元2（1 桂林市中医医院放射科 广西 桂林 541002）（2 广西医科大学第一附属医院医学影像科 广西 南宁 530021）Multiparameter MRI imaging genomics in breast cancer predictive studies of early recurrenceZHOU Suju1,LIAO Jinyuan21 Department of Radiology,Guilin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guilin,Guangxi 541002,China;2 Department of Medical Imaging,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China【Abstract】Objective To investigate the value of dynamic contrast enhanced magnetic resonance and high b-value diffusion-weighted imaging(DWI)in imaging genomics in predicting early recurrence of breast cancer.Methods This study retrospectively analyzed 100 patients with breast cancer pathologically confirmed by surgery or puncture biopsy admitted to the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and Guilin Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to April 2019.Clinical and imaging data of patients,including age of onset,menopausal status,immunohistochemistry(including ER,PR,HER-2,Ki-67,etc.),Oncotype DX 21-gene test results,tumor size,lymph node metastasis,recurrence,tumor enhancement pattern,tumor margin(no burrs or/lobed),tumor morphology,and tumor enhancement curve.According to the results of Oncotype DX 21-gene test,breast cancer patients were divided into medium-high risk group(RS18)and low-risk group(RS18).Diffuse-weighted imaging(high b-value DWI)and contrast-enhanced T1-weighted(T1+C)images were exported from the PACS system,and areas of interest(ROI)were manually delineated by two experienced radiologists.Huiyi Huiying software was used to extract the image omics features of dynamic contrast enhancement(DCE)and high b-value DWI images from the selected ROI.Different methods were used to reduce the dimension of MRI features.KNN method was used to establish the model of predicting early breast cancer recurrence with image omics tags and Oncotype DX 21-gene test results.They were divided into the training set(70 cases)and the test set(30 cases)to compare the AUC,95%CI,sensitivity and specificity of the two groups.Then,the extracted imaging group features and general clinical data were used for machine learning.Patients were divided into the training set(80 cases)and the test set(20 cases)according to the ratio of 8:2.The AUC,95%CI,sensitivity and specificity of the combined clinicopathological【摘要】目的：探讨磁共振动态对比增强和高 b 值弥散加权成像的影像基因组学预测乳腺癌早期复发的价值。方法：回顾性分析广西医科大学第一附属医院及桂林市中医医院在 2017 年 1 月2019 年 4 月间收治的共 100 例经手术或穿刺活检病理证实为乳腺癌的患者。患者临床及影像资料，包括发病年龄、绝经状态、免疫组化（包括 ER、PR、HER-2、Ki-67 等）、21 基因检测结果，肿瘤大小，淋巴结转移，复发，肿瘤增强模式，肿瘤边缘（无毛刺或/分叶），肿瘤形态，肿瘤增强曲线。根据21基因检测结果将乳腺癌患者分为中高危组（RS18）和低危组（RS 18）。从 PACS 系统输出 b 值高的患者弥散加权成像（高 b 值 DWI）和对比增强 T1加权（T1+C）图像，由两位经验丰富的放射科医生手工勾画出感兴趣区（ROI）。采用汇医慧影软件从选定的 ROI 中提取动态对比增强（DCE）和高 b 值 DWI 图像中影像组学特征，运用不同方法对 MRI 的特征降维，运用 KNN 法建立影像组学标签与 21 基因检测结果的预测乳腺癌早期复发的模型，将患者按 7:3 比例划分为训练集（70 例）和测试集（30 例），比较两组患者的曲线下面积（AUC）、95%CI、灵敏度及特异度；随后将提取的影像组特征学与一般临床资料进行机器学习，将患者按 8:2 的比例划分训练集（80 例）和测试集（20 例），比较两组患者临床病理资料+影像基因组学组合模型的 AUC、95%CI、灵敏度及特异度，最后比较两者的预测效能。结果：在 100 例女性乳腺癌患者中，包括 32 例浸润性导管癌伴导管原位癌，55 例浸润性导管癌，导管原位癌 3 例，浸润性导管癌伴小叶癌 2 例，黏液腺癌 3 例，浸润性小叶癌 3 例，髓样癌 1 例，浸润性导管癌伴乳头状 Patcher 病 1 例，复发 5 例。采用最小绝对收缩算子（LASSO）特征选择方法降维，采用 KNN 算法建立影像基因组学模型和临床+影像基因组学特征组合模型；两种模型预测乳腺癌早期复发的 AUC、灵敏度和特异度比较，中高危险组：训练集 0.78、67%、73%vs 0.91、80%、86%，测试集：0.78、73%、67%vs 0.91、86%、80%；低危险组：训练集 0.59、69%、53%vs 0.68、62%、75%，测试集：0.59、53%、69%vs 0.68、75%、62%。结论：基于磁共振 DWI 及 DCE 图像中提取的影像特征、21 基因检测及临床特征建立的临床+影像基因组学组合模型对乳腺癌早期复发具较好的预测价值。【关键词】乳腺癌；早期复发；磁共振成像；影像组学；21 基因检测【中图分类号】R445.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3807（2024）05-0034-05 35论 著影像研究与医学应用 2024年3月 第8卷第5期 data+imaging genomics model between the two groups were compared,and finally the predictive efficacy of the two models was compared.Results A total of 100 female breast cancer patients were collected in this study.They included 32 cases of invasive ductal carcinoma with ductal carcinoma in situ,55 cases of invasive ductal carcinoma in situ,3 cases of ductal carcinoma in situ,2 cases of invasive ductal carcinoma with lobular carcinoma,3 cases of mucinous adenocarcinoma,3 cases of invasive lobular carcinoma,1 case of medullary carcinoma,1 case of invasive ductal carcinoma with papillary Patchers disease,and 5 cases of recurrence.The minimum absolute contraction operator(LASSO)feature selection method was used to reduce dimension,and KNN algorithm was used to establish imaging genomics model and clinical+imaging genomics feature combination model.Comparison of the AUC,sensitivity and specificity of the two models for predicting the early recurrence of breast cancer:in the medium-high risk group,the training set was 0.78,67%,73%vs 0.91,80%,86%;in the test set,0.78,73%,67%vs 0.91,86%,80%;Low risk group:training set 0.59,69%,53%vs 0.68,62%,75%;test set:0.59,53%,69%vs 0.68,75%,62%.Conclusion The combined clinical and imaging genomics model based on the image features,Oncotype DX 21-gene test and clinical features extracted from magnetic resonance DWI and DCE images has good predictive value for the early recurrence of breast cancer.【Key words】Breast cancer;Early recurrence;Magnetic resonance imaging;Image omics;Oncotype DX 21-gene test据 2019 年中国癌症数据结果显示乳腺癌发病率占女性全部恶性肿瘤发病构成的首位，是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤1。2020 年近 350 万美国妇女患有乳腺癌2。在中国，女性发病概率约为 42.55/10 万人3。乳腺癌是一种异质性非常高的恶性肿瘤，将影像组学与临床特征、基因和影像大数据融合有助于预测早期复发的高危因素。近几年来，随着医疗技术的发展，乳腺癌患者的生存率虽然提高了不少，但是仍有约 40%的患者在接受手术治疗后出现复发4。因此有效预测乳腺癌的早期复发，对患者术后的生存率及生活质量非常重要，并可为临床实践提供重要参考价值。本研究从乳腺 MRI图像中提取出有用的纹理特征，选择有价值的纹理特征建模，研究其对乳腺癌早期复发的预测价值。报道如下。1 材料与方法1.1 一般资料回顾性分析 2017 年 1 月2019 年 4 月在广西医科大学第一附属医院及桂林市中医医院收治的行乳腺 MRI检查的患者，各 50 例，且术前病理均证实为乳腺癌。全部为女性，年龄在3285岁之间，平均年龄（499.6）岁。包括浸润性导管癌 55 例，浸润性导管癌伴导管原位癌32 例，浸润性导管癌伴小叶癌 2 例，浸润性导管癌伴乳头佩吉特病 1 例，黏液腺癌 3 例，浸润性小叶癌 3 例，导管原位癌3例，髓样癌1例。每位患者均进行乳腺MRI（包括 DWI 和 DCE-MRI 两个序列）检查，乳腺病灶经手术病理证实为乳腺癌，无远处转移；并对 21 基因进行检测及免疫组化检测。所有患者行 MR 检查前均未接受过组织活检及新辅助化疗患者。乳腺癌在 2 年内复发的概率最大，按复发时间分为早期复发（术后 2 年）和晚期复发（术后 2 年）。1.2 方法1.2.1 MRI 检查 广西医科大学第一附属医院患者采用德国西门子 3.0T 超导 MRI 扫描仪及 16 通道乳腺专用相控阵表面线圈扫描。所有检查患者均取俯卧位，双侧乳房自然悬垂于线圈内，常规横轴位、冠状位及矢状位定位扫描后，先采集轴位 T1WI 脂肪抑制序列，然后采集轴位 T2WI 脂肪抑制序列，最后再采集多期动态扫描序列 DCE-MRI，先采集多翻转角图像，包括 3、15，以获得 T1原始图。采集动态序列，先采集 1 期平扫图像，然后注入 0.1 mmol/kg 钆双胺注射液，速率 3 mL/s，随后以同样速率注入 20 mL 0.9%氯化钠溶液。动态增强共5 期图像，每期约 28 s，扫描时间为 140 s。桂林市中医医院患者采用 GE 公司生产的 Hd-xt1.5T 超导磁共振及 8通道乳腺专用线圈扫描。常规横轴位、冠状位及矢状位定位扫描后，先采集 Ax T1FSE，Ax STIR，AX DWI，然后 SagVibrant+C。1.2.2 基因检测方法 采用高通量实时逆转录聚合酶链反应对 21 个基因进行分析，采用复发风险评分法依次评估旋转过程中乳腺癌组织中 21 个基因的表达水平；根据评分将肿瘤患者的复发风险分为中高危组和低危组。1.3 影像组学影像组学的概念最早由美国学者 Gillies 等5于2010 年提出，荷兰学者 Lambin 等6对其进行了进一步改进，即“从高通量放射图像中提取图像特征并建立高维数据”，然后揭示某些成像特征与疾病之间的关系。Piak 等7于 2004 年首次提出，21 基因（Oncotype DX 21-gene）检测的复发风险评分是一种检测 21 个癌症相关基因的基因组检测。它已经被证明有能力预测 ER+和腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的长期复发 10 年。1.4 图像处理及分析1.4.1 一般资料分析 由两位 5 8 年以上具有乳腺影像学诊断经验的医师在不知晓病理结果的情况下阅片，意见不一致时经讨论决定。两名医师在轴位或矢状位评估肿瘤大小，达成一致后选择同一成像方位进行测量，计算两位医师在病灶强化最显著时期 DCE 图像上测36 论 著影像研究与医学应用 2024年3月 第8卷第5期 量的肿瘤长径的平均值、边缘、形状、强化程度、强化曲线及有无腋窝淋巴结、复发等情况。1.4.2 图像分割 将扫描第 2 期 DCE 图像及 DWI 图像以 DCOM 格式匿名存储并导入由影像组学平台，导入汇医慧影平台；在对患者的临床信息不知情的情况下，由一名放射科医师在 DWI 及所选取 DCE 图像上手动勾画病灶，然后由高年资放射科医师检查所有病灶轮廓勾画情况。如果面积差异 5%，由副高及以上的放射科医师决定肿瘤边界，勾画时尽可能靠近肿瘤边缘但不超过肿瘤边缘。1.4.3 组学特征提取 应用汇医慧影软件进行特征提取。共提取了 2 818 个特征，DWI 及 DCE 图像各1 049 个特征。1.4.4 特征选择及模型建立 采用最小绝对收缩算子（LASSO）特征选择法降维及 KNN 算法建模。共建立两个模型，分别是只采用 MRI 图像特征的影像组学模型，同时采用影像组学特征和临床特征的组合模型。影像组学特征的影像组学模型，验证数据集和训练数据集采用3:7 的随机方法分离，验证集 30 例，训练集 70 例，随机种子数为 222 个，提取最优化 10 个特征；影像组学特征和临床特征的组合模型，验证数据集和训练数据集采用 2:8 的随机分离方法，验证集 20 例，训练集 80 例，随机种子为 917 个，提取最优化 106 个特征。影像组学模型及组合模型先采用 LASSO 法降维，然后用 KNN 算法建模，比较两种模型的AUC、95%CI、灵敏度及特异度，用训练的最优模型去预测外部验证集。1.5 统计学方法采用汇医慧影软件处理数据。影像组学特征的提取与降维相关过程与统计分析详见本章“1.4.3、1.4.4 影像组学特征提取与降维、模型建立”部分。2 结果2.1 一般临床及影像学特征资料本研究共纳入了 100 例女性乳腺癌患者，年龄在3285岁之间，平均年龄（499.6）岁；其中绝经39例，未绝经 61 例；包括黏液腺癌 3 例，浸润性小叶癌 3 例，浸润性导管癌 55 例，浸润性导管癌伴乳头佩吉特病 1 例，浸润性导管癌伴导管原位癌 32 例，浸润性导管癌伴小叶癌 2 例，导管原位癌 3 例，髓样癌 1 例，其中复发 5 例。2.1.1 肿块特征 肿块形态规则72例，不规则38例；肿块边缘有毛刺及或分叶 88 例，肿块边缘清晰 12 例；肿块强化曲线型 3 例，型 43 例，型 54 例，其中有淋巴结转移 15 例。2.1.2 免疫组化标志物表达状态 PR 阳性 74 例，阴性26例，ER阳性78例，阴性22例；HER2阳性58例，阴性 42 例；Ki-67 高表达 59 例，低表达 41 例。2.2 模型结果及评价验证2.2.1 影像基因组学模型 本研究从每位患者的 DWI 和 DCE 图像中共提取 2 818 个特征，在训练集和验证集中进行数据降维和选择，最终筛选出最有价值的10 个特征，用 KNN 算法建模，训练集和测试集患者的曲线下面积（area under the curve，AUC）、95%CI、特异度及灵敏度，见表 1、表 2。AUC 见图 1、图 2。图 1 影像基因组学模型训练集曲线下面积的 AUC图 2 影像基因组学模型测试集的 AUC表 1 影像基因组学模型训练集的 AUC、95%CI、灵敏度和特异度组别AUC95%CI灵敏度/%特异度/%中高危组0.780.67 0.8967.0073.00低危组0.780.67 0.8973.0067.00表 2 影像基因组学模型测试集的 AUC、95%CI、灵敏度和特异度组别AUC95%CI灵敏度/%特异度/%中高危组0.590.41 0.7669.0053.00低危组0.590.41 0.7653.0069.002.2.2 影像基因组学+临床特征组合模型 本研究从每位患者的 DWI 和 DCE 图像中共提取 2 818 个特征，在训练集和验证集中进行数据降维和选择，最终筛选出最有价值的 6 个特征，用 KNN 算法建模，训练集和测试集患者的 AUC、95%CI、特异度及灵敏度见表 3、表 4。AUC 见图 3、图 4。37论 著影像研究与医学应用 2024年3月 第8卷第5期 图 3 影像基因组学+临床特征组合模型训练集的 AUC图 4 影像基因组学+临床特征组合模型测试集的 AUC表 3 影像基因组学+临床特征组合模型训练集的 AUC、95%CI、灵敏度和特异度组别AUC95%CI灵敏度/%特异度/%中高危组0.910.82 1.080.0086.00低危组0.910.82 1.086.0080.00表 4 影像基因组学+临床特征组合模型测试集的 AUC、95%CI、灵敏度和特异度组别AUC95%CI灵敏度/%特异度/%中高危组0.680.46 0.9162.0075.00低危组0.680.46 0.9175.0062.003 讨论3.1 影像基因组学模型 影像组学通过从 MRI 图像中高通量地提取并分析大量高维、定量影像特征8。DCE-MRI 可以无创地获取反映病变组织血供的功能信息，因此可以从 DCE-MRI 图像中提取不同期相肿瘤的形态学特征以反映肿瘤的异质性及纹理特征，这些特征可以预测肿瘤的复发和转移9。DCE-MRI 扫描后获得的肿瘤的血流动力学及形态学特征具有预测术后复发时间的价值10。DWI 可以反映组织微观结构特征和细胞结构是一种无创的检测组织细胞和结构中水分子扩散信息的方法11；细胞密度越高，水分子在细胞中的扩散受限越明显12；而 DWI 计算出来的表观弥散系数可以反映组织的水分子扩散能力和肿瘤的生物学、细胞结构等微观结构特征，且与肿瘤的侵袭性和预后密切联系13-16。而本研究利用了汇医慧影软件从 DWI 和 DCE 图像中提取了 10 个影像特征与 21 个基因建模，其 AUC、灵敏度及特异度为在中高危险组为：训练集 0.78、67%、73%，测试集：0.78、73%、67%；低危组：训练集 0.59、69%、53%，测试集：0.59、53%、69%，影像组基因学模型可有效预测乳癌早期复发，为临床提供重要的参考价值；T2WI 瘤周水肿与乳腺癌早期复发密切相关，这与造成该征象的病理学基础是密切相关17。肿瘤组织的生长、发育和复发需要丰富的微血管网络供氧，肿瘤形状越不规则，异质性越强，越容易早期复发。Wu 等18研究了术前动态增强的预测价值乳腺癌患者的 MRI 影像学特征术后复发时间。影像组学可以提取肿瘤的血管特征，预测乳腺癌术后复发时间，提示临床医生及时预防和治疗，从而提高患者的生存率。而目前大多数的研究是利用影像组学对乳腺肿瘤良恶性的鉴别诊断、乳腺癌的分子分型、新辅助化疗后疗效预测及腋窝淋巴结转移情况等19-22；研究乳腺癌早期复发，准确地识别局部治疗范围，避免造成过度治疗或治疗不足，因此，本研究对乳腺癌早期复发的预测具有一定应用价值。3.2 临床特征+影像基因组学组合模型免疫组化标志物的表达与肿瘤细胞的分化、侵袭性和转移能力相关。本研究利用 Ki-67+影像组学模型提取了 6 个影像特征（包括 3 个 DWI 和 3 个 DCE-MRI），结合了临床特征、MRI 图像提取的特征和 21 个基因建模，其 AUC、灵敏度及特异度为中高危险组：训练集：0.91、86.00%、80.00%，测试集：0.91、80.00%、86.00%；低危组：训练集：0.68、62.00%、75.00%,测试集：0.68、75.00%、62.00%。Ki-67 是检测肿瘤增殖活性的标记物，Ki-67 越高表明肿瘤的增殖越活跃，对乳腺癌治疗方案选择、预后以及复发风险的预测具有重要价值23-24。而 Ki-67 值高低对乳腺癌早期复发转移及规范治疗起到非常重要的作用；马琴等25研究得出了 Ki-67 是HR+/HER2-乳腺癌早期复发转移的独立影响因素，Ki-67 20%的患者复发转移风险高，生存率低，并且随着Ki-67 表达水平的增高，患者复发转移风险增加。本研究利用了临床特征、MRI 图像提取的特征和21 个基因建模，研究乳腺癌早期复发的价值，对乳腺癌术后生存具有指导意义。3.3 两种模型诊断效能的比较临床+影像基因组学特征联合模型无论在中高危组还是低危组，训练集还是测试集的ACU、95%CI、灵敏度、特异度都高于影像组学模型，影像组学+临床特征组合模型诊断效能优于影像基因组学模型，为临床预后决策38 论 著影像研究与医学应用 2024年3月 第8卷第5期 提供了帮助，减少不必要的治疗。本研究不足之处：（1）本研究样本量小，分组后样本量更少，特别是 RS 评分高危组少之甚少；（2）本研究采用手动分割病灶，受人为因素影响比较大；（3）本研究未对临床信息进行详细研究；（4）本研究样本用的是两个中心的数据，不同的机器扫描，软组织分辨率不同，多种特征参数，尤其纹理参数可能会受到较大影响。综上所述，基于磁共振 DWI 及 DCE 图像中提取的影像特征、21 基因及临床特征建立的临床+影像基因组学组合模型对乳腺癌早期复发具较好的预测价值。【参考文献】1 郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析J.中华肿瘤杂志，2019，41(1):19-28.2 HAAS C B,NEKHLYUDOV L,LEE J M,et al.Surveillance for second breast cancer events in women with a personal history of breast cancer using breast MRI:a systematic review and meta-analysis J.Breast Cancer Res Treat,2020,181(2):255-268.3 赵宇翔，包俊.乳腺癌最容易找上哪些人 J.科学养生，2020，23(1):26.4 WHITAKER K D,SHETH D,OLOPADE O I.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for risk-stratified screening in women with BRCA mutations or high familial risk for breast cancer:are we there yet?J.Breast Cancer Res Treat,2020,183(2):243-250.5 GILLIES R J,ANDERSON A R,GATENBY R A,et al.The biology underlying molecular imaging in oncology:from genome to anatome and back again J.Clin Radiol,2010,65(7):517-521.6 LAMBIN P,RIOS-VELAZQUEZ E,LEIJENAAR R,et al.Radiomics:extracting more information from medical images using advanced feature analysis J.Eur J Cancer,2012,48(4):441-446.7 PAIK S,SHAK S,TANG G,et al.A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,node-negative breast cancer J.N Engl J Med,2004,351(27):2817-2826.8 KUMAR V,GU Y H,BASU S,et al.Radiomics:the process and the challenges J.Magn Reson Imaging,2012,30(9):1234-1248.9 LI H,ZHU Y T,BURNSIDE E S,et al.MR imaging radiomics signatures for predicting the risk of breast cancer recurrence as given by research versions of MammaPrint,oncotype DX,and PAM50 gene assays J.Radiology,2016,281(2):382-391.10 牛微，罗娅红，于韬，等.基于动态对比增强 MRI 的肿瘤血流动力学及形态学特征预测乳腺癌术后复发时间的价值 J.中华放射学杂志，2020，54(3):209-214.11 PARTRIDGE S C,NISSAN N,RAHBAR H,et al.Diffusion-weighted breast MRI:clinical applications and emerging techniques J.J Magn Reson Imaging,2017,45(2):337-355.12 严承功，张薇薇，许乙凯.扩散加权成像在乳腺疾病中的临床应用及成像影响因素 J.国际医学放射学杂志，2012，35(2):135-138.13 RABASCO P,CAIVANO R,SIMEON V,et al.Can diffusion-weighted imaging and related apparent diffusion coefficient be a prognostic value in women with breast cancer?J.Cancer Invest,2017,35(2):92-99.14 ZHAO S H,SHAO G R,CHEN P P,et al.Diagnostic performance of minimum apparent diffusion coefficient value in differentiating the invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ J.J Cancer Res Ther,2019,15(4):871-875.15 BICKEL H,PINKER-DOMENIG K,BOGNER W,et al.Quantitative apparent diffusion coefficient as a noninvasive imaging biomarker for the differentiation of invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ J.Invest Radiol,2015,50(2):95-100.16 THAKUR S B,DURANDO M,MILANS S,et al.Apparent diffusion coefficient in estrogen receptor-positive and lymph node-negative invasive breast cancers at 3.0T DW-MRI:a potential predictor for an oncotype Dx test recurrence score J.J Magn Reson Imaging,2018,47(2):401-409.17 王刚，张国富.术前磁共振 T2WI 瘤周水肿征象对浸润性乳腺癌早期复发的诊断价值 J.临床肿瘤学杂志，2019，24(1):66-70.18 WU Z Q,GAO S L,YAO Y F,et al.Predictive value of preoperative dynamic contrast-enhanced MRI imaging features in breast cancer patients with postoperative recurrence time J.Emerg Med Int,2022,2022:9556880.19 ZHANG Q,PENG Y S,LIU W,et al.Radiomics based on multimodal MRI for the differential diagnosis of benign and malignant breast lesions J.J Magn Reson Imaging,2020,52(2):596-607.20 LAFCI O,CELEPLI P,SEHER ZTEKIN P,et al.DCE-MRI radiomics analysis in differentiating luminal A and luminal B breast cancer molecular subtypes J.Acad Radiol,2023,30(1):22-29.21 KURAMOTO Y,WADA N,UCHIYAMA Y.Prediction of pathological complete response using radiomics on MRI in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant pharmacotherapy J.Int J Comput Assist Radiol Surg,2022,17(4):619-625.22 WANG D W,HU Y Q,ZHAN C N,et al.A nomogram based on radiomics signature and deep-learning signature for preoperative prediction of axillary lymph node metastasis in breast cancer J.Front Oncol,2022,12:940655.23 MACCALLUM D E,HALL P A.The location of pKi67 in the outer dense fibrillary compartment of the nucleolus points to a role in ribosome biogenesis during the cell division cycle J.J Pathol,2000,190(5):537-544.24 VIALE G,GIOBBIE-HURDER A,REGAN M M,et al.Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer:results from Breast International Group Trial 1-98 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole J.J Clin Oncol,2008,26(34):5569-5575.25 马琴，厚玉瑾，高旭彤，等.HR+/HER2-乳腺癌患者 Ki-67 临界值的确定及表达对早期复发转移的影响 J.天津医药，2021，49(12):1319-1323.