伏诺拉生对胃食管反流病患者胃排空及血清胃功能、炎症因子影响及相关安全性.pdf
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1、30 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述伏诺拉生对胃食管反流病患者胃排空及血清胃功能、炎症因子影响及相关安全性兰惠玞,姜伟炜(通信作者)(滨州医学院第二临床医学院 山东 烟台 264100)【摘要】胃食管反流病(GERD)是一种常见疾病,治疗方法主要是改变生活方式、应用质子泵抑制剂(PPI),外科手术治疗等等。目前 PPI 的应用较为广泛,但其不良反应较多,且临床疗效令较多人不满意。伏诺拉生为钾离子竞争性酸阻断剂,是一种新型抑酸药物,通过竞争性地阻断胃 H+/K+_腺苷三磷酸酶(ATPase)的钾离子结合位点进而产生抑制胃酸分泌的作用,因其良好的药代动力学和较高的安全性而逐渐受到
2、临床医生和患者的青睐。本文就伏诺拉生治疗GERD 相关安全性作一综述,以为临床提供借鉴。【关键词】综述;伏诺拉生;胃食管反流病;血清胃功能;胃动力;炎症因子【中图分类号】R573【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2024)11-0030-04Effects of Vornoxan on gastric emptying and serum gastric function,inflammatory factors and safety in gastroesophageal reflux disease patientsLAN Huifu,JIANG Weiwei(Corresp
3、onding author)The Second Clinical Medical College of Binzhou Medical College,Yantai,Shandong 264100,China【Abstract】Gastroesophageal reflux disease(GERD)is a common disease,and the main treatment methods are lifestyle changes,proton pump inhibitors(PPI),surgical treatment and so on.At present,PPI is
4、widely used,but its adverse reactions are more,and the curative effect of Linchuan makes more people dissatisfied.Vonorat was developed as a potassium competitive acid blocker,which is a new type of acid suppressant.It can inhibit gastric acid secretion by competitively blocking the potassium bindin
5、g site of H+/K+-ATPase.Due to its good pharmacokinetics and high safety,Vonorat is gradually favored by clinicians and patients.This article reviews the safety of venolazan in the treatment of GERD,so as to provide reference for clinical practice.【Key words】Review;Vonorosen;Gastroesophageal reflux d
6、isease;Serum gastric function;Gastric motility;Inflammatory factor胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种感觉运动障碍,与正常抗反流机制(如食管下括约肌功能、膈食管韧带)受损、正常生理变化(如食管蠕动受损、胃内压升高、腹胸压力梯度升高)或胃酸分泌过多(Zollinger-Ellison 综合征)有关1。烧心和反流是 GERD 的典型症状,亦可表现为胸痛、上腹烧灼感、上腹胀、上腹痛及嗳气等不典型症状,还可伴咳嗽、咽喉不适、咽喉痛、哮喘和牙蚀症等食管外症状2。然而食管外症状可能由
7、其他疾病及相关因素导致,胃食管反流病可能只是其中之一。临床上以快速有效缓解症状、治愈食管炎、提高患者生活质量和预防疾病复发及并发症为 GERD 的治疗目标。根据 2021 年日本胃食管反流病指南,质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)是治疗 GERD 患者的首选药物3。由于食道中酸的暴露在GERD 的发病机制中起着核心作用,PPIs 本上是 GERD的一线治疗方法。临床实践中 GERD 患者尽管接受了PPI 治疗,但仍有持续的食道黏膜损伤和/或症状(PPI耐药性胃食管反流病)。据报道,40%的 GERD 病例对PPI 没有反应和/或或反应不足4。因此,需要更有效的酸
8、抑制来控制有症状的 PPI 耐药性 GERD。本文就伏诺拉生治疗 GERD 相关安全性作一综述,以为临床提供借鉴。1 伏诺拉生概述伏诺拉生是一种新型钾竞争性酸阻滞剂(potassium competitive acid blocker,P-CAB),是一类竞争性阻断H+/K+_腺苷三磷酸酶(ATPase)的钾结合位点的药物。与传统 PPI 药物相比,该药物抑酸效果受 CYP2C19 基因的影响小5。伏诺拉生迅速地进入机体胃壁细胞酸性分泌小管并高浓度聚集,比 PPI 起效更快。另外,伏诺拉生可同时抑制静息和活化状态的质子泵,结合亲和力较高而解离速度缓慢,且其半衰期可长达 9 h,从而达到更持久的
9、抑酸效果6,可以克服当前 PPI 治疗的一些局限性与传统的 PPI 相比,伏诺拉生具有几个优点:起效快,抑酸持续时间长,抑酸方面的个体间差异较小,以及饮食对其作用的影响最小7。据研究表明,伏诺拉生有助于克服PPI耐药性GERD7。在一项开放标签研究中,伏诺拉生可有效治疗 PPI(标准单剂量)难治性症状性GERD 病8。2 伏诺拉生对机体的部分影响2.1 对胃排空的影响胃排空延迟是一种以胃排空缓慢为主要体征的胃动力障碍综合征9。胃排空延迟使一过性食管下括约肌松驰增加、胃食管压力梯度增加、胃内容量增加、胃分泌增加,从而增加胃食管反流的发生。近 1/2 的 GERD 患医药前沿 2024年4月 第1
10、4卷第11期 综述 31者存在胃排空延迟10,胃排空延迟似乎通过增加潜在的食管下括约肌功能不全的每次反流发作的反流量来加重餐后反流11。对 37 例存在胃排空延迟及反流的患者进行 LES 静息压、食管收缩幅度、24 h pH 监测,提示胃排空延迟患者餐后食管收缩缓慢和低 LES 压力,食管 pH 值显著降低,也提示了胃排空延迟在 GERD 中所起的作用12。反之,缩短胃排空延迟时间,在一定程度上有利于 GERD 患者反流症状的改善。在 PPI 耐药性GERD 患者中,大部分的液体反流发作是酸性的,弱酸性反流是持续性 GERD 症状发生的主要原因13。如果能在抑酸的同时加速胃排空,效果是优于单方
11、面起作用的。一项日本动物试验显示,狗口服 1、3 mg/kg 的特戈拉赞(Tegoprazan)可将五肽胃泌素诱导的酸化胃 pH值逆转至中性范围。在治疗的狗中,3 mg/kg Tegoprazan立即引起胃迁移运动复合体(migrating motor complex,MMC)的期收缩,并且在另一种 P-CAB 中观察到类似的效果,即伏诺拉生14。这表明伏诺拉生对胃排空可能有一定促进作用。众所周知,伏诺拉生的抑酸作用大于 PPI,这种更有效的抑制有助于提高其治疗 PPI 耐药性 GERD 患者的有效性15。伏诺拉生作为一种新型的P-CAB,它可能为治疗胃酸相关和胃运动障碍提供一种新的选择16。
12、2.2 血清胃功能的变化GERD 由多种不同的机制引起的,这些机制可能是内在的、结构性的或两者兼而有之的,导致食管胃连接屏障的破坏,导致食道暴露于酸性胃内容物中,其中胃酸及胃蛋白酶起主要作用16。胃蛋白酶是人体回流物的一种成分,能够在周围环境酸化时激活,它与酸协同作用,释放到食道及其相邻结构中会导致这些器官的损伤。与胃不同,食道缺乏黏液层来保护它免受胃蛋白酶的自消化,对食管上皮产生更大的损伤17。此外,胃蛋白酶对人类反流损伤的作用与抑酸剂治疗的临床有效性一致,根据其蛋白质底物,胃蛋白酶活性通常在大约 pH 2.0 的环境下得到优化,在 pH 2.0 6.5 时保持一定的活性,并在 pH 值为
13、6 8 进入“休眠期”,胃蛋白酶保持无活性,因此降低胃酸同时降低胃蛋白酶活性18。胃蛋白酶的前体是胃蛋白酶原(pepsinogen,PG),PG 是一种由胃中主细胞分泌的酸激活蛋白酶19。胃几乎是 PG 的唯一来源,根据生化性质、免疫原性、细胞来源及组织内分布可分成 PG1 和 PG2 两个亚群,合成后的 PG 大部分进入胃腔内,并与胃内的 HCL 产生反应转换成小分子的胃蛋白酶,而通过胃黏膜毛细血管进入血液循环的 PG含量约为 1%,并且始终保持稳定,因此血清 PG1、2 浓度可以反映其在人体内的分泌水平20。在 GERD 的诊断中,国内学者研究表明21,GERD 分级越高,血清 PG1水平
14、越低。另有研究证实,PG1 对胃肠道蠕动是有促进作用22。PG2 主要要来源于全胃腺,其水平降低通常与患者胃酸分泌过多有关23。在一项针对胃食管反流患者使用伏诺拉生的期临床试验中24,进行为期 24 周维持治疗,结果显示治疗期间 PG1 和 PG2 平均水平均增加,分析可能是由伏诺拉生治疗引起的胃内 PH 值增加引起的负反馈效应。胃泌素是酸分泌的主要激素兴奋剂,在幽门黏膜 G细胞中合成为 101 个氨基酸的前体(前胃泌素),经过加工以产生生物活性酰胺化胃泌素-17 和胃泌素-34。胃泌素的 C 端活性位点(Trp-Met-Asp-Phe-NH2)与胃泌素/CCK 结合2顶叶上的受体,诱导酸分泌
15、25。胃泌素主要通过增加食管下括约肌(LES)的张力,从而促进 LES 收缩,进而促进食管平滑肌推进性蠕动26,同时还可增加消化液的分泌;消化期间,可诱发肌电周期性运动,调节胃肠道蠕动,从而协调胃、十二指肠的排空,促使胃、小肠肌肉收缩,防止胃内容物反流入食管27。食管下括约肌短暂松弛(TLESR)和食管下括约肌(LES)压力降低是 GERD 发病的重要机制28。因为胃泌素参与调节 LES 的舒缩功能,所以胃泌素分泌异常也是 GERD 发生机制之一。由于胃泌素增强食管LESP,因此是维持食管 LES 功能的重要因素。在一项有关伏诺拉生药物代动力学及药效学研究中29,在口服给予伏诺拉生 20 mg
16、 qd 24 d 后所引起的胃酸抑制比质子泵抑制剂兰索拉唑更广泛,与兰索拉唑相比,它还产生了比之高 2 3 倍的血清胃泌素浓度。同样在日本另一项对 2 015 名志愿者试验中,分别每日相同剂量伏诺拉生与 PPI(艾司奥美拉唑),在整个基因型组中,每日使用伏诺拉生的血清胃泌素浓度明显高于使用艾司奥美拉唑30,说明伏诺拉生诱导的血清胃泌素浓度往往高于艾司奥美拉唑诱导的血清胃泌素浓度。提示与 PPIs 相比,伏诺拉生提高 GERD 患者血清胃泌素效果更加显著。2.3 炎性因子的变化GERD 作为一种慢行炎性疾病,大量研究报道GERD 患者体内存在相关炎症介质的变化,特别是促炎因子,如炎性因子,白细胞
17、与氧化应激,这些均已被证明与 GERD 的发生、发展存在密切联系,但其部分发病机制仍有待探究。目前已知的,白细胞介素-1(interleukin-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、血 小 板 活 化 因 子(platelet activating factor,PAF)等促炎细胞因子表达水平的增加被证实与 GERD 的发生关系密切31。其中,IL-6 是一种来源于单核巨噬细胞及淋巴细胞的发挥多种生物效应的细胞因子32,参与调节多种免疫防御机制,是
18、控制炎症32 医药前沿 2024年4月 第14卷第11期 综述反应的关键介质之一,也是体内重要的炎性因子。已有研究证实 GERD 患者血清 IL-6 含量是明显升高的。检查GERD 炎症介质谱的研究表明,随着食管黏膜中促炎细胞因子(如 IL-1、IL-6 和 IL-8、PAF 和 ROS)水平升高,会出现炎症反应33。一项由洪丽莉34教授进行针对伏诺拉生与 PPI 分别对 GERD 患者血清炎性因子的研究中,伏诺拉生治疗 GERD 患者后,治疗后相对于治疗前炎症因子 IL-6 明显降低,而且相比 PPI 制剂(雷贝拉唑),炎症因子下调得更加明显。推断出伏诺拉生对 GERD 患者疗效显著,与其降
19、低炎症因子有一定关联性,伏诺拉生可有效的抑制炎性反应,降低炎性因子。3 安全性分析在伏诺拉生整个临床开发过程中,相关部门已经调查了伏诺拉生的安全性,特别关注肝毒性35。在一项随机对照期试验,比较了每日剂量 20 mg 伏诺拉生与兰索拉唑30 mg,持续8周,后使用伏诺拉生维持治疗52周36。该试验的第一阶段(前 8 周内),伏诺拉生与兰索拉唑相比表现出相似的安全性,没有发现肝毒性增加;后续52 周的长期维持研究中,也并未有严重的与药物相关的治疗不良事件的出现,且耐受性良好且有效,且没有发现肝毒性增加。当伏诺拉生用于短期抑酸时没有不良反应。但是,当需要长期抑酸治疗时,可能会出现高胃泌素血症、肺炎
20、、小肠细菌过度生长和艰难梭菌感染等不良反应37-39。在评估伏诺拉生用于 GERD40和低剂量阿司匹林(LDA)/非甾体类抗炎药(NSAID)相关的上消化道继发性溃疡预防的安全性和耐受性的临床试验中40-41,无论与研究药物的因果关系如何,常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)在伏诺拉生 10 mg 和 20 mg 中发生率为 5%是鼻咽炎,腹泻,便秘,上呼吸道炎症,肠胃炎和湿疹。大多数 TEAE 被归类为轻度强度42。因此,当连续使用伏诺拉生时,需要仔细观察伏诺拉生的长期安全性。未来需要更多高质量的研究来验证这些发现并探索影响伏诺拉生安全性的危险因素。4 总结综上所述,伏诺拉生在治疗 GERD
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