达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及生存情况分析.pdf

论著达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及生存情况分析李萱a潘华 b张晓鹏 b徐歆然张海燕 c康复大学青岛中心医院(青岛市中心医院):a 临床试验研究中心;b 神经外科;c 肿瘤内二科,山东青岛 ;山东医科大学,山东潍坊 摘要【目的】探讨达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌(N S C L C)的临床疗效及生存情况.【方法】例晚期N S C L C患者,随机分为对照组和观察组,每组 例.对照组给予西妥昔单抗治疗,观察组在对照组的基础上口服达克替尼.两组患者均持续用药至疾病进展或毒性不能耐受.比较两组持续治疗个疗程的疗效、肿瘤标志物、肺功能及药物不良反应发生情况和年生存情况.【结果】观察组因未完成全疗程治疗脱落例,对照组脱落例,最终分别纳入 例和 例.观察组的临床控制率高于对照组(P).两组治疗后的肿瘤特异性生长因子(T S G F)、细胞增殖抗原(P C NA)、癌胚抗原(C E A)均低于治疗前(均P),且观察组低于对照组(P).两组治疗后的用力肺活量(F V C)、第一秒用力呼气容积(F E V)/F V C均高于治疗前(P),且观察组高于对照组(P).两组药物不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P).截至随访结束,对照组有例失访,观察组例失访,观察组 例患者存活 例,对照组 例患者存活 例,观察组年总存活曲线优于对照组(P).【结论】达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期N S C L C可增强抗肿瘤疗效,降低肿瘤标志物水平,改善近期生存情况.关键词癌,非小细胞肺/药物疗法;抗体,单克隆/治疗应用;治疗结果;存活率C l i n i c a lE f f i c a c ya n dS u r v i v a lA n a l y s i s o fD a c o m i t i n i bC o m b i n e dw i t hC e t u x i m a b i nt h eT r e a t m e n to fA d v a n c e dN o n s m a l lC e l lL u n gC a n c e r L I X u a n,P AN H u a,ZHANG X i a o p e n g,e ta lD e p a r t m e n t o fC l i n i c a lT r i a lR e s e a r c hC e n t e r,R e h a b i l i t a t i o nU n i v e r s i t yQ i n g d a oC e n t r a lH o s p i t a l(Q i n g d a oC e n t r a lH o s p i t a l),Q i n g d a oS h a n d o n g A b s t r a c t【O b j e c t i v e】T oi n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l e f f i c a c ya n ds u r v i v a l o f d a c o m i t i n i bc o m b i n e dw i t hc e t u x i m a b i n t h et r e a t m e n to f a d v a n c e dn o n s m a l l c e l l l u n g c a n c e r(N S C L C)【M e t h o d s】At o t a l o f p a t i e n t sw i t ha d v a n c e dN S C L Cw e r er a n d o m l yd i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u pa n d t h eo b s e r v a t i o ng r o u p,w i t h c a s e s i ne a c hg r o u p T h e c o n t r o l g r o u pw a sg i v e nc e t u x i m a bt r e a t m e n t,a n dt h eo b s e r v a t i o ng r o u pw a sg i v e nd a c o m i t i n i bo r a l l yi na d d i t i o nt oc e t u x i m a b I nb o t hg r o u p s,m e d i c a t i o nc o n t i n u e du n t i l d i s e a s ep r o g r e s s i o no r t o x i c i n t o l e r a n c e T h e a n t i t u m o r e f f i c a c y,t u m o rm a r k e r c h a n g e s,l u n g f u n c t i o na n da d v e r s ed r u gr e a c t i o n so f t h e t w og r o u p sw e r e c o m p a r e da f t e rc o u r s e so f c o n t i n u o u s t r e a t m e n t,a n dt h e y e a r s u r v i v a lw a sa l s oa n a l y z e db e t w e e n t h e t w og r o u p s【R e s u l t s】I n t h e o b s e r v a t i o ng r o u p,p a t i e n t sd r o p p e do f f d u e t o i n c o m p l e t e t r e a t m e n t,a n dc a s e sd r o p p e do f f i nt h e c o n t r o l g r o u p F i n a l l y,c a s e s i n t h eo b s e r v a t i o ng r o u pa n d c a s e s i n t h e c o n t r o l g r o u pw e r e i n c l u d e d,r e s p e c t i v e l y T h e c l i n i c a l c o n t r o l r a t e o f t h e o b s e r v a t i o ng r o u pw a s h i g h e rt h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p(P )T h e l e v e l so f t u m o r s p e c i f i cg r o w t h f a c t o r(T S G F),c e l l p r o l i f e r a t i o na n t i g e n(P C N A),c a r c i n o e m b r y o n i ca n t i g e n(C E A)a f t e rt r e a t m e n tw e r el o w e rt h a nt h o s eb e f o r et r e a t m e n t A n dt h el e v e l so fT S G F,P C N Aa n dC E Ai n t h eo b s e r v a t i o ng r o u pa f t e r t r e a t m e n tw e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(P )T h e f o r c e dv i t a l c a p a c i t y(F V C)a n df o r c e de x p i r a t o r yv o l u m e i nt h e f i r s t s e c o n d(F E V)/F V Ci nt h et w og r o u p sa f t e rt r e a t m e n tw e r eh i g h e r t h a nt h o s eb e f o r et r e a t m e n t(P ),w h i l et h o s e i nt h eo b s e r v a t i o ng r o u pw e r eh i g h e ra f t e rt r e a t m e n t(P )T h e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei nt h ei n c i d e n c eo fa d v e r s ed r u gr e a c t i o n sb e t w e e nt h et w og r o u p s(P )B y t h e e n do f f o l l o w u p,c a s e s i n t h e c o n t r o l g r o u pa n dc a s e i n t h e o b s e r v a t i o ng r o u pw e r e l o s t t of o l l o w u p F r o mt h e y e a r s u r v i v a l s u r v e y,o f p a t i e n t s s u r v i v e d i n t h e o b s e r v a t i o ng r o u pa n d o f p a t i e n t s s u r 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 通讯作者,E m a i l:c o mv i v e d i nt h ec o n t r o l g r o u p T h e y e a ro v e r a l l s u r v i v a l c u r v eo f t h eo b s e r v a t i o ng r o u pw a sb e t t e r t h a nt h a to f t h e c o n t r o lg r o u p(P )【C o n c l u s i o n】D a c o m i t i n i bc o m b i n e dw i t hC e t u x i m a b i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e dN S C L Cc a ne n h a n c ea n t i t u m o r e f f i c a c y,r e d u c e t u m o rm a r k e r l e v e l s,a n d i m p r o v e s h o r t t e r ms u r v i v a l K e yw o r d sC a r c i n o m a,N o n S m a l l C e l l L u n g/D T;A n t i b o d i e s,M o n o c l o n a l/TU;T r e a t m e n tO u t c o m e;S u r v i v a lR a t e 中图分类号R 文献标识码Ad o i:/j i s s n 文章编号 ()早期非小细胞肺癌(n o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,N S C L C)症状隐蔽,多数患者就诊时已进展至晚期,晚期N S C L C治疗方案受限,以姑息化疗为主,但接受标准治疗的患者总生存期仍然不理想,预后较差.研究显示,晚期癌症接受靶向治疗可获得生存受益,西妥昔单抗是靶向表皮生长因子受体(E G F R)的I g G 单克隆抗体,可通过与E G F R结合抑制人类肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡,但仍有部分晚期N S C L C患者西妥昔单抗治疗效果不明显.达克替尼是一种新型靶向药物,可通过抑制酪氨酸激酶活性,减少磷酸化,抑制肿瘤细胞增殖、分化、转移及新生血管形成,发挥抗肿瘤作用.本研究作者探 讨 了 达 克 替 尼 联 合 西 妥 昔 单 抗 治 疗 晚 期N S C L C的疗效,结果报道如下.资料与方法一般资料选取 年 月至 年月康复大学青岛中心医院收治的 例晚期N S C L C患者,以随机数字表法分为对照组和观察组,每组 例.观察组因未完成全疗程治疗脱落例,对照组脱落例,最终分别纳入 和 例.两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P),具有可比性,见表.本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及家属知情同意.表两组一般资料比较组别n性别(例)男女年龄(岁)体重指数(k g/m)收缩压(mmH g)舒张压(mmH g)卡氏功能评分(分)观察组 对照组 入选 与排除标准入选 标准:符 合 晚 期N S C L C诊断标准;首次诊疗且预计生存期个月;至少有个可测量病灶;肿瘤T NM分期为期;腺癌;年龄 岁;符合达克替尼、西妥昔单抗治疗适应证.排除标准:伴有呼吸衰竭、严重脑血管疾病及精神性疾病者;重要脏器功能障碍;伴有局部感染或全身感染;伴有肺结核、支气管哮喘等其他肺部疾病者;妊娠、哺乳者及过敏体质者;既往有药物滥用史、吸毒史者;对治疗药物过敏者;已行手术治疗者.治疗方法对照组采用西妥昔单抗(规格为 m g m L/瓶,德国默克里昂制药公司)治疗,首次 静 脉 滴 注 m g/m,其 后 每 周 静 脉 滴 注 m g/m,每周次.观察组在对照组的基础上口服达克替尼(辉瑞制药有限公司),每天 m g.两组患者均持续用药至疾病进展或毒性不能耐受,d为个疗程,两组患者持续治疗个疗程后观察疗效.观察指标()近期抗肿瘤疗效评价:参照WTO实体瘤疗效评价标准版,包括完全缓解(C R)、部分缓解(P R)、疾病稳定(S D)、疾病进展(P D).客观缓解率(C R例数P R例数)/总例数 ,临床控制率(C R例数P R例数S D例数)/总例数 .()肿瘤标志物:治疗前后,采集患者清晨空腹静脉血液m L,离心分离血清.以比色法测定肿瘤特异性生长因子(T S G F),酶联免疫吸附法测定细胞增殖抗原(P C NA)、癌胚抗原(C E A),严格按照试剂盒(美国B D公司)说明书进行操作.()肺功能:于治疗前后,分别采用肺功能仪检测患者肺功能指标,患者吸入支气管舒张剂后,以最快速度、最大力量吹气,获得用力肺活量(F V C)、第一秒用力呼气容积(F E V)/F V C.()安全性:记录治疗期间皮肤黏膜毒性反应、发热、腹泻、甲沟炎、口腔炎等药物不良反应的发生情况.()生存情况:患者自治疗起随访年,以电话、门诊、住院等方式每个月随访次,出现癌因死亡终止随访.统计学方法采用S P S S 软件分析数据.计量资料用xs表示,组间用L S D t检验,组内用独立样本t检验;计数资料用例()表示,采用检验.P 为差异有统计学意义.结果两组抗肿瘤疗效比较观察组临床控制率高医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 于对照组(,P),两组客观缓解率比较,差异无统计学意义(,P),具体见表.表两组抗肿瘤疗效比较组别nC R(例)P R(例)S D(例)P D(例)客观缓解(例,)临床控制(例,)观察组 ()()对照组 ()()两组治疗前后肿瘤标志物比较两组治疗前各项肿瘤标志物水平比较,差异均无统计学意义(P);两组治疗后T S G F、P C NA、C E A均低于治疗前(均P),且观察组低于对照组(P),见表.表两组患者治疗前后肿瘤标志物比较(xs)组别T S G F(U/mL)治疗前治疗后P C NA(n g/L)治疗前治疗后C E A(n g/mL)治疗前治疗后观察组(n)对照组(n)两组治疗前后肺功能比较两组治疗前F V C、F E V/F V C比 较,差 异 均 无 统 计 学 意 义(P);两组治疗后F V C、F E V/F V C均高于治疗前义(P),且观察组高于对照组(P),见表.表两组治疗前后肺功能比较(xs)组别nF V C(L)治疗前治疗后F E V/F V C()治疗前治疗后观察组 对照组 两组安全性比较观察组腹泻 例、皮肤黏膜毒性反应例、甲沟炎例、口腔炎例、发热例;对照组皮肤黏膜毒性反应 例、腹泻 例、发热例、口腔炎例.两组药物不良反应总发生率分别为 (/)和 (/),差异无统计学意义(,P ).生存情况截至随访结束,对照组有例失访,观察组例失访.观察组 例患者存活 例,对照组 例患者存活 例,观察组年总存活曲线优于对照组,且差异有统计学意义(L o gR a n k ,P ),见图.图两组K a p l a n M e i e r总生存曲线图讨论随着靶向治疗理念在临床不断延伸,越来越多的治疗方案与靶向药物联用,以提高抗肿瘤疗效.西妥昔单抗是作用于人体E G F R的分子靶向治疗药物,可通过抑制E G F R细胞内酪氨酸激活酶活性发挥作用,在晚期N S C L C患者的治疗中具有一定疗效.达克替尼为治疗N S C L C的新型靶向药物,属于第二代不可逆E G F R小分子酪氨酸激酶抑制剂,低剂量达克替尼可明显抑制肺腺癌细胞增殖,诱导癌细胞凋亡.本研究结果显示,观察组治疗后的临床控制率明显高于对照组,但两组客观缓解率对比,差异无统计学意义,说明达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期N S C L C可增强近期抗肿瘤疗效.两组治疗后的肿瘤标志物水平均降低,且观察组低于对照组;两组治疗后的F V C、F E V/F V C均升高,且观察组高于对照组,提 示 达 克 替 尼 联 合 西 妥 昔 单 抗 治 疗 晚 期N S C L C可明显降低肿瘤标志物水平,改善肺功能.达克替尼作为第二代E G F R小分子抑制剂,抑制E G F R作用更为广泛,可有效抑制整个E r B b家族,抑制肿瘤细胞增殖、分化及新生血管形成功能更佳,抗肿瘤作用更佳.段昕波等研究指出,达克替尼可抑制A r k /MA P K通路降低E G F R表达,促进诱导后N S C L C细胞株A 凋亡.达克替尼最常见的不良反应为腹泻、甲沟炎、皮肤毒性反应、口腔炎,两组治疗期间药物不良反应总发生率比较,差异无统计学意义,且多为级别不良反应,对症治疗后有所改善,与既往报道相似.本研究随访结果显示,观察组年总存活曲线优于对照组,说明达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期N S C L C可提高生存率.达克替尼生物利用度在 左右,食物对其药代动力学无明显影响,其代谢产物药物活性与达克替尼相似,药物利用率高、药效维持时间长,有助于增强抗肿瘤效果.M o kT S等 学者研究指出,达克替尼用于晚期N S C L C和E G F R激活突变N S C L C患者的一线治疗,中位随访 个 月,达克替尼 组生存优于 吉非替尼组.N a k a g a w aK等 分析了五种E G F R酪氨酸激酶抑制剂在N S C L C一线治疗中的效果,结果显示,达克替尼可改善无进展生存期,此与本研究结果一致.综上所述,达克替尼联合西妥昔单抗治疗晚期N S C L C可增强抗肿瘤疗效,降低肿瘤标志物水平,医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 改善肺功能及近期生存情况.参考文献A L Z O F ON N,J I ME NO A C a p m a t i n i bf o rn o n s m a l lc e l ll u n gc a n c e rJD r u g sT o d a y(B a r c),():D OHO P O L S K IM,I Y E N GA RP O l i g o m e t a s t a t i cn o n s m a l lc e l l l u n gc a n c e r:an a r r a t i v e r e v i e wo f s t e r e o t a c t i c a b l a t i v e r a d i o t h e r a p yJA n nP a l l i a tM e d,():S A C C O A G,C HE N R,WO R D E N FP,e ta l P e m b r o l i z u m a bp l u s c e t u x i m a b i np a t i e n t sw i t hr e c u r r e n t o rm e t a s t a t i ch e a da n dn e c ks q u a m o u s c e l l c a r c i n o m a:a no p e n l a b e l,m u l t i a r m,n o n r a n d o m i s e d,m u l t i c e n t r e,p h a s et r i a lJL a n c e tO n c o l,():N I L S S ONFOL,GA LP,HOU I S S EI,e ta l T h ec o s t e f f e c t i v e n e s so fd a c o m i t i n i b i nf i r s t l i n et r e a t m e n to fa d v a n c e d/m e t a s t a t i ce p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o rm u t a t i o n p o s i t i v en o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r(E G F RmN S C L C)i nS w e d e nJJM e dE c o n,():中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社中华医学会肺癌临床诊疗指南(版)J中华肿瘤杂志,():E I S E NHAU E REA,THE R A S S EP,B O GA E R T SJ,e ta lN e wr e s p o n s ee v a l u a t i o nc r i t e r i ai ns o l i dt u m o u r s:r e v i s e dR E C I S Tg u i d e l i n e(v e r s i o n)JE u rJC a n c e r,():高东宸药物不良反应监察指南M北京:中国医药科技出版社,:段昕波,曹晓慈,杜东杰达克替尼通过抑制E G F R表达促白介素 诱导非小细胞癌细胞株A 凋亡的效果J毒理学杂志,():P A T YJ,S AN D I N R,R E I S MAN A,e ta l T h ep a t i e n t sp e r s p e c t i v eo nt r e a t m e n tw i t hd a c o m i t i n i b:p a t i e n t r e p o r t e do u t c o m e s f r o mt h ep h a s et r i a lA R C HE R JF u t u r eO n c o 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