姜黄素及其纳米制剂对脑卒中的神经保护作用机制研究进展.pdf
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1、综 述姜黄素及其纳米制剂对脑卒中的神经保护作用机制研究进展*杨楚瑜,魏建明,龚子桢,陆盛昌,刘亲望 综述,曹湘玉 审校(湖南医药学院医学院,湖南 怀化 4 1 8 0 0 0)摘 要 脑卒中是一类突然起病、主要表现为局灶性神经功能缺失的急性脑血管疾病,其治疗的关键是有效促进神经功能恢复。姜黄素是一种具有抗炎、抗氧化等药理作用的多酚类化合物,能通过抑制炎症、抗氧化应激、抑制细胞焦亡及抗脑水肿等机制对脑卒中发挥神经保护作用。姜黄素纳米制剂在药物传递及靶向治疗中显著增强了姜黄素的生物活性及治疗效果。该文就姜黄素及其纳米制剂对脑卒中的神经保护作用机制研究进行了综述。关键词 姜黄素;纳米剂型;脑卒中;神
2、经保护D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 9.0 2 1中图法分类号:R 7 4 3.3 2文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 9-3 3 3 4-0 5文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e n e u r o p r o t e c t i v e m e c h a n i s m o f c u r c u m i n a n d i t s n a n o p a r t i c l e s o n s t r o k e*Y A
3、NG C h u y u,WE I J i a n m i n g,G ONG Z i z h e n,L U S h e n g c h a n g,L I U Q i n g w a n g,C A O X i a n g y u(M e d i c a l S c h o o l,H u n a n U n i v e r s i t y o f M e d i c i n e,H u a i h u a,H u n a n 4 1 8 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t S t r o k e i s a k i n d o f a c u t e c e
4、r e b r o v a s c u l a r d i s e a s e w i t h s u d d e n o n s e t a n d m a i n l y m a n i f e s t e d a s f o c a l l o s s o f n e r v e f u n c t i o n.T h e k e y t o t h e t r e a t m e n t o f s t r o k e i s t o e f f e c t i v e l y p r o m o t e t h e r e c o v e r y o f n e r v e f u
5、n c t i o n.C u r c u m i n i s a k i n d o f p o l y p h e n o l c o m p o u n d w i t h a n t i-i n f l a mm a t o r y,a n t i o x i d a n t a n d o t h e r p h a r m a-c o l o g i c a l e f f e c t s,w h i c h c a n p l a y a n e u r o p r o t e c t i v e r o l e i n s t r o k e b y i n h i b i t
6、 i n g i n f l a mm a t i o n,a n t i-o x i d a t i v e s t r e s s,i n h i b i t i n g c e l l p y r o p t o s i s a n d a n t i-c e r e b r a l e d e m a a n d s o o n.C u r c u m i n n a n o p r e p a r a t i o n s s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e t h e b i o l o g i c a l a c t i v i t y
7、a n d t h e r a p e u t i c e f f e c t o f c u r c u m i n i n d r u g d e l i v e r y a n d t a r g e t e d t h e r a p y.T h e a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c h o n t h e n e u r o p r o t e c t i v e m e c h a n i s m o f c u r c u m i n a n d i t s n a n o p a r t i c l e s i n
8、s t r o k e.K e y w o r d s C u r c u m i n;N a n o-f o r m u l a t i o n;S t r o k e;N e u r o p r o t e c t i o n 脑卒中是由于脑血管发生堵塞造成脑局部缺血或脑血管破裂等原因引起脑组织功能障碍的一类疾病,具有发病率高、病死率高、致残率高与复发率高及年轻化趋势等特点,对患者生命健康造成严重危害,目前是我国成人死亡和致残的首位病因1-3。姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取出来的一种天然多酚,也是一种多效分子,能跟多数分子和细胞靶标结合发挥多种生物学作用4。研究发现,姜黄素及其纳米制剂能
9、通过抑制细胞焦亡、抗氧化应激、抗炎效应和调节铁死亡等多种机制在脑卒中治疗过程中发挥神经保护作用5-9。因此,本文以姜黄素及其纳米制剂在脑卒中的神经保护作用机制为切入点,对其在脑卒中的应用研究进展进行了综述,旨在为脑卒中的治疗提供新靶点和新方向。1 姜黄素 姜黄素于1 9 7 0年首次从姜黄中提取,属于一类疏水性多酚化合物,在常温下为黄色结晶粉末,水溶性较差,易溶于乙醇、氯仿等多种有机溶剂。姜黄素的理化性质不稳定,容易受p H值、光线及温度等因素影响。研究表明,姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降脂及神经保护作用1 0-1 4,但在胃肠道中吸收较差,且生物利用度低1 5,从而导致其临床应用明显受限
10、。近年来,基于纳米技术的递药系统成功开发,其可制备姜黄素脂质体、纳米凝胶、纳米颗粒等剂型,而且结合不同的给药方式,可进一步增加姜黄素稳定性,并提高姜黄素水溶性及生物利用度1 6。研究表明,姜黄素可减轻心、肝脏、肾、肺、睾丸、脊髓及视网膜等多种器官发生的缺血再灌注损伤1 1-1 3,在体内发4333现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 9*基金项目:湖南省教育厅科学研究项目(2 1 C 1 3 7 6);湖南省中医药科研计划项目(2 0 2 1 2
11、1 9);湖南省 大学生创新创 业训练计划项目(S 2 0 2 1 1 2 2 1 4 0 1 8;S 2 0 2 2 1 2 2 1 4 0 0 1 4)。通信作者,E-m a i l:C a o x i a n g y u 1 61 6 3.c o m。挥一定的保护作用。而且,姜黄素具有亲脂性,易透过血脑屏障1 1,有益于脑血管疾病的预防和治疗。2 脑卒中 脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类。缺血性脑卒中是因局部脑组织区域血液循环发生障碍,引起脑组织供血供氧不足,导致脑神经功能障碍。缺血性脑卒中占比高达7 0%8 0%,其治疗方法主要包括重组组织纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗及血管内治
12、疗。然而,由于最佳治疗时间窗的限制及高额的经济负担,获益人群较少1 7-1 8,大部分患者会出现脑组织损伤和神经功能障碍。出血性脑卒中是指非创伤性自发性颅内出血,其包括由颅内动脉瘤、脑血管畸形等颅内血管非外伤性破裂导致的脑出血(I CH)和蛛网膜下腔出血(S AH),其治疗方法主要有一般治疗、药物治疗及手术治疗,大多数患者遗留不同程度神经功能障碍。目前,越来越多的研究表明,脑卒中发生机制主要包括炎性反应、氧化应激反应、细胞 焦 亡、血 脑 屏 障 破 坏 和 反 应 性 神 经 胶 质 改 变等5-6,1 9。3 姜黄素及其纳米制剂对脑卒中的神经保护作用机制3.1 抗炎症 炎性反应是缺血性脑卒
13、中发生发展的关键机制之一。研究表明,小胶质细胞广泛存在于脑组织中,且参与缺血性脑卒中的炎性反应2 0。郑敏等2 1对B V 2小胶质细胞进行氧糖剥夺(OG D)处理,模拟脑缺血体外模型,结果发现,姜黄素可促进m i R-1 8 2表达,抑制T o l l样受体-4(T L R 4)表达,降低肿瘤坏死因子(T N F-)、白细胞介素(I L)-6、I L-1水平,而m i R-1 8 2抑制剂可抵消这一效应,提示姜黄素通过m i R-1 8 2-T L R 4通路抑制OG D后小胶质细胞炎性反应。此外,姜黄素可能通过调控N o t c h-1分子机制通路对大脑中动脉闭塞(MC AO)大鼠小胶质细
14、胞的增殖和激活产生抑制效应,从而减轻炎性反应2 2。研究表明,在MC AO大 鼠 模 型 中,姜 黄 素 可 通 过 阻 断NO D样 受 体 蛋 白3(N L R P 3)/半 胱 氨 酸 蛋 白 酶(C a s p a s e)-1信号轴,抑制炎性因子I L-1 8、I L-1合成与释放,减小脑梗死体积,并改善大鼠神经功能2 3。L I等2 4通过检测大鼠血浆及脑、心、肾等器官时发现,含姜黄素的三嵌段共聚物纳米微粒水平均高于游离姜黄素,且在大鼠MC AO模型中进一步证实,其能够通过下调核转录因子 B(N F-B)-p 6 5相关表达而显著降 低I L-6、T N F-、I L-1水 平,从
15、 而 发 挥 抗 炎作用。I CH后神经功能损伤的重要机制之一是炎性反应。据报道,在大鼠I CH模型中,姜黄素能降低I CH后大鼠血清中I L-6、I L-1、T N F-等促炎因子水平,减轻神经功能损伤,发挥抗神经炎症作用2 5。YANG等2 6在小鼠I CH模型和细胞实验中研究发现,姜黄素可下调p 3 8丝裂原活化蛋白激酶/蛋白激酶C信号通路,同时抑制N F-B表达,降低I L-1、T N F-水平,并且抑制小胶质细胞介导神经炎性反应和神经毒性作用,产生抗炎效应,进而减轻神经功能损伤,改善I CH后脑组织损伤。研究表明,姜黄素通过降低小鼠I CH后脑组织内J a n u s酪氨酸蛋白激酶1
16、、信号转导和转录激活因子1蛋白表达,并抑制小胶质细胞M 1型极化和炎性因子T N F-、I L-1合成与释放,从而减轻神经炎症损伤2 7。炎性反应也是S AH早期脑血管痉挛和脑组织损伤的关键因素之一。研究发现,大鼠S AH模型造模后3、7 d时,大鼠血浆T N F-、诱导性一氧化氮合成酶(i NO S)水平明显增高,而姜黄素能通过抑制T N F-、i NO S的释放,缓解S AH后脑血管痉挛及神经炎症损伤2 8。C A I等2 9在大鼠S AH模型中发现,姜黄素通过抑制N F-B信号通路,降低T N F-和单核细胞趋化蛋白-1水平,减轻炎性反应,改善神经功能缺损。研究 表 明,姜 黄 素 能
17、抑 制S AH小 鼠I L-1、I L-6、T N F-释放,同时增加抗炎因子I L-1 0表达,并促进大脑皮层小胶质细胞M 1型向M 2型极化,其机制可能是 依 赖 于T L R 4/M y D 8 8/N F-B通 路,从 而 减 轻S AH后炎性反应,改善神经功能缺损3 0。研究发现,姜黄素纳米粒(C u r-N P s)通过下调S AH大鼠脑组织N F-B表达,降低脑脊液I L-1、T N F-等炎症因子水平,增加神经细胞活性,明显减轻S AH后脑组织炎症损伤3 1。研究发现,S AH大鼠脑组织I L-6、I L-1、T N F-mR NA和蛋白水平均显著升高,而C u r-N P s
18、能抑制其表达,减轻S AH后神经炎性反应,提示C u r-N P s在S AH后发挥神经保护作用3 2。3.2 抗氧化应激 氧化应激是自由基产生与清除失衡导致的一种氧化过渡状态。姜黄素可作为抗氧化剂,通过激活谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-P x)、超氧化物歧化酶(S O D)等抗氧化酶,抑制活性氧(R O S)和丙二醛(MD A),维持大脑内抗氧化酶系统平衡,促进自由基的清除,发挥神经保护作用3 3。氧化应激是参与缺血性脑卒中病理生理过程中至关 重 要 的 环 节。研 究 发 现,在S H-S Y 5 Y细 胞OG D/R模型中,姜黄素通过上调m i R-1 2 8 7-5 p表达,降低过氧
19、化物酶体合成,减少R O S生成,进而减轻氧自由基损伤,发挥抗氧化作用3 4。在小鼠MC AO模型和HT 2 2神经元细胞OG D/R模型中,姜黄素通过上调NA D-依赖性去乙酰化酶S i r t u i n-1蛋白表达,增5333现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第1 9期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 9加G S H-P x和S O D水平,降低R O S和MD A水平,减轻氧化应激损伤,发挥神经保护效应3 5。此外,在小鼠MC AO模型中证实,C u r-N P s可穿过血脑屏障
20、进入缺血半暗带区,减少脑梗死面积,改善缺血性脑卒中后神经损伤,且进一步体外实验发现,C u r-N P s可能通过减少线粒体损伤而保护脑微血管内皮细胞免受氧化应激损伤3 6。氧化应激也是I CH发生发展的重要病理因素之一3 7。研究发现,在氯高铁血红素诱导小胶质细胞损伤构建的I CH体外模型中,姜黄素能诱导核因子红系2相关因子2活化,促进抗氧化剂血红素加氧酶-1表达,降低细胞内R O S、MD A水平,减少谷胱甘肽损耗,通过抗氧化应激损伤以促进I CH后神经功能恢复3 8。研究 发 现,在 尾 状 核 注 射 胶 原 酶 制 备 大 鼠I CH模型中,姜黄素能加强G S H-P x和S O D
21、活性,使氧化产物R O S和MD A的释放减少,提示姜黄素在I CH中有抗氧化应激作用3 9。MA R QU E S等4 0在I CH大鼠模型中给予姜黄素纳米乳剂时发现,其能降低MD A水平,促进氧自由基清除,发挥抗氧化效果,缩小血肿体积,改善I CH后神经功能损伤。氧化应激是加重S AH后神经功能缺损的关键因素之一。研究发现,在S AH大鼠模型中,氧化应激产物硝基酪氨酸含量增加,其可引起脑微循环障碍、脑血管受损、血管壁通透性增加,并加速脑水肿形成,导致神经功能障碍4 1。研究发现,在氧合血红蛋白诱导建立体外的S AH模型中,姜黄素能降低MD A、R O S水平,增强S O D、G S H-P
22、 x活性,抑制氧化应激反应,促进神经细胞存活,改善S AH后神经功能缺损4 2。研究表明,通过给予C u r-N P s,S AH大鼠脑组织内S O D、G S H-P x活性增加,R O S被有效清除,提示C u r-N P s具有抗氧化应激效应和保护S AH后神经功能作用3 2。3.3 抑制细胞焦亡 细胞焦亡是一种与炎症密切相关的程序性细胞死亡方式,由炎症小体、C a s p a s e及G a s d e r m i n蛋白家族成员介导发生,以细胞膜穿孔、细胞膜破裂、内容物外流为主要特点。细胞焦亡途径主要 包 括 依 赖 于C a s p a s e-1的 经 典 途 径 和 依 赖 于
23、C a s p a s e-1 1(在人类中为C a s p a s e-4/5)的非经典途径。经典途径中,C a s p a s e-1的前体以凋亡相关斑点样蛋白为桥梁与细胞溶质模式识别受体结合,使C a s p a s e-1被活化后切割G a s d e r m i n D(G S DMD),激活细胞焦亡,最终释放I L-1、I L-1 8炎症细胞因子4 3-4 4。近年来的研究显示,细胞焦亡在缺血性脑卒中的发生发展过程中起着重要的作用。R AN等4 5在小鼠-MC AO模型中检 测小鼠脑梗 死区组织时 发现,N L R P 3、剪切的C a s p a s e-1、G S DMD、I
24、L-1前体和I L-1蛋白表达均受到上调,姜黄素可下调其表达,抑制缺血性脑卒中后小胶质细胞焦亡,而且姜黄素通过N F-B/N L R P 3信号通路发挥作用,从而减少I L-1、I L-1 8的释放,减轻细胞焦亡,进一步改善了脑损伤。在胚胎大鼠大脑皮层神经元细胞OG D模型和大鼠MC AO模型中发现,姜黄素通过抑制p 3 8丝裂原活化蛋白激酶信号通路而下调N L R P 1、C a s p a s e-1及G S DMD等蛋白表达,从而导致I L-1的释放减少,进而抑制了神经细胞焦亡,对脑缺血再灌注损伤后脑组织发挥神经保护作用5。3.4 抗脑水肿 I CH血肿周围发生脑水肿多在2 47 2 h
25、达 高 峰3 9。I CH后 体 内 基 质 金 属 蛋 白 酶(MMP s)被激活,使蛋白水解活性增加,引起血管壁损伤,破坏血脑屏障(B B B),导致B B B通透性增加,加速血管源性脑水肿形成,进而导致相应的神经功能丧失4 6。WANG等4 7研究发现,I CH小鼠在造模3 d后脑组 织 水 含 量 明 显 升 高,水 通 道 蛋 白(AQ P)1、AQ P 4、AQ P 9表达增加,而姜黄素通过抑制N F-B信号通路可降低AQ P 4、AQ P 9表达,维持B B B物质交换平衡,减轻脑水肿,改善I CH后神经功能损伤。脑水 肿 是S AH后 早 期 脑 损 伤 的 重 要 机 制 之
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