放疗联合免疫治疗在肿瘤治疗中的应用进展 (1).pdf
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1、肿肿瘤瘤医医学学放疗联合免疫治疗在肿瘤治疗中的应用进展李其明李振强董忠谊刘倩(南方医科大学南方医院放疗科广州):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:刘倩:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:免疫疗法从根本上改变了肿瘤的临床治疗模式免疫疗法特别是免疫检查点抑制剂极大地改善了癌症治疗的效果 放疗具有免疫调节作用可增加肿瘤相关抗原、促炎物质分泌细胞因子和趋化因子以促进抗肿瘤免疫 免疫疗法可通过一系列的免疫活动消除肿瘤细胞而免疫系统的应答状态在一定程度上决定了免疫疗法的效果 放疗和免疫疗法联合可作用于机体免疫系统在某些情况下放疗的协同作用能增强抗肿瘤杀伤反应从而改善临床疗效 因此阐明
2、放疗与免疫系统之间的相互作用对于优化放疗与免疫治疗的协同效应具有重要意义关键词:肿瘤放疗免疫治疗 :.:.:放疗是一种治疗恶性肿瘤的重要方法其主要基于医学工作者的经验性临床观察易忽略机体免疫系统在调节治疗效果中的作用 放疗的效果主要归因于诱导 损伤触发的肿瘤细胞周期阻滞和细胞死亡 传统放疗的目的是对正常组织损伤最小的同时实现对肿瘤组织的最大剂量辐射 机体免疫参与了放疗效果的调控 放疗和免疫治疗同时作用于免疫系统如肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤免疫微环境等 放疗通过增加肿瘤相关抗原、促炎性细胞因子和趋化因子促进抗肿瘤免疫 另外多次放疗还促进了免疫抑制性细胞因子的产生 骨髓、血液和引流淋巴结的辐射会导致严
3、重的白细胞减少和淋巴细胞损伤最终导致患者生存率降低 机体免疫系统的应答情况在很大程度上决定了免疫疗法的效果 免疫系统应答主要包括树突状细胞()对肿瘤相关抗原的处理、肿瘤抗原特异性 细胞受体的表达、效应 细胞的启动和激活反应、细胞的运输及肿瘤组织的浸润最终识别和医学综述 年 月第 卷第 期 清除肿瘤细胞 但并不是所有患者都表现出放疗与免疫治疗的增强效果 机体的免疫系统状态与放疗和免疫治疗患者的预后相关 放疗与免疫治疗在增强机体免疫功能、提升治疗癌症效果方面具有应用前景 现就放疗联合免疫治疗在肿瘤治疗中的应用进展予以综述 放疗与免疫治疗概述机体的免疫状态是免疫治疗的基础局部和全身的免疫状态在很大程
4、度上决定了免疫治疗的效果 基于 细胞空间分布的肿瘤微环境免疫表型可分为炎症肿瘤、免疫排斥肿瘤和免疫缺失肿瘤 治疗性程序性细胞死亡受体()阻断诱导的肿瘤消退需要机体内 细胞的作用且其只对存在于炎症肿瘤中/程序性细胞死亡配体()的抑制具有良好的响应 而免疫排斥肿瘤和免疫缺失肿瘤对相关/的抑制产生了免疫逃逸 目前免疫排斥和免疫缺失肿瘤驱动的免疫抑制机制尚不完全清楚 研究表明放疗后淋巴细胞绝对计数是多发性肿瘤患者预后的预测因子且放疗后患者低淋巴细胞绝对计数与较差的总生存期和无进展生存期相关 此外放疗后较低的淋巴细胞绝对计数还与较低的体外反应率相关且中性粒细胞与淋巴细胞比率被认为是可用于预测癌症患者生存
5、结果的生物标志物.放疗与免疫疗法的关联电离辐射会对肿瘤细胞及肿瘤微环境产生影响 淋巴细胞(细胞、细胞和自然杀伤细胞)是对辐射最敏感的细胞其次是单核细胞、巨噬细胞、抗原呈递细胞和 此外电离辐射还会影响血管内皮增加参与细胞黏附的分子的产生从而促进抗肿瘤 细胞在相应部位聚集 抗肿瘤免疫的诱导由正、负信号分步调控 目前已经批准的免疫疗法和正在开发的免疫疗法是针对免疫调控过程中的一个或多个步骤放疗似乎潜在地加强了每一个步骤包括 对肿瘤抗原的摄取和激活以及激活的效应 细胞向肿瘤的迁移 因此放疗增强和补充了许多不同免疫治疗药物的作用其协同使用是许多探索性研究的目标许多临床前研究将免疫疗法与放疗联合进行试验目
6、前正在临床环境中进行研究其中已经使用的免疫操作治疗包括免疫检查点抑制剂()、过继性 细胞、细胞因子、和多肽疫苗以及单克隆抗体.放疗可诱导局部和全身抗肿瘤免疫放疗通过肿瘤残存部位和肿瘤远端效应诱导抗肿瘤免疫从而达到控制肿瘤的目的 电离辐射可促进双链 的释放引发线粒体 暴露于细胞质 双链 和线粒体 均能有效介导环鸟苷酸腺苷酸合成酶干扰素基因刺激因子通路的启动以及下游型干扰素的转录 型干扰素是激活 的重要信号物质其通过激活 启动 细胞活化进而控制肿瘤 放疗产生的双链 在肿瘤源性外泌体中的积累也能募集 并诱导型干扰素的产生从而进一步引发 细胞的募集为 细胞活化提供激活信号此外肿瘤细胞为逃避 细胞的攻击
7、许多肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体低表达或不表达放疗可上调肿瘤主要组织相容性复合体并提升肿瘤相关抗原的生成高迁移率族蛋白不仅对诱导肿瘤抗原特异性 至关重要而且在固有免疫 样受体和核因子 信号通路活化中起重要作用 的分泌能够上调肿瘤的免疫原性并驱动免疫细胞浸润胞外 的增加能够被嘌呤受体感知促进白细胞介素 和白细胞介素 的分泌从而促进肿瘤微环境中的免疫应答 钙网蛋白位于细胞表面作为一个“吃我”信号促进由巨噬细胞介导的吞噬发生从而诱导促炎性细胞因子(白细胞介素 和肿瘤坏死因子)分泌放疗可促进肿瘤浸润的免疫刺激细胞的增加并刺激肿瘤基质细胞促炎介质及趋化因子(如 趋化因子配体、趋化因子配体、趋化因子
8、配体 和 趋化因子配体)的释放从而导致、巨噬细胞和 细胞的募集招募的抗原呈递细胞能够摄取肿瘤碎片并将其运输到淋巴结进而呈递抗原并启动 细胞同时增加 细胞受体库和 细胞的多样性单克隆 总之改变肿瘤细胞表型可触发损伤相关分子模式的免疫刺激标志物释放并使促炎免疫细胞数量增多可见放疗能够增强肿瘤细胞对 细胞介导的抗肿瘤作用的易感性并促进识别和消除肿瘤细胞 在某些情况下放疗可引起免疫介导的全身性肿瘤消退 放疗引发的 损伤相关促炎性细胞因子的产生有助于肿瘤医学综述 年 月第 卷第 期 异质性和可塑性的发生增加免疫原性转化并刺激抗肿瘤 细胞免疫反应激活的效应 细胞介导了肿瘤的异位效应放疗产生的异位效应是罕见
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